CARAMLO 16 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caramlo 8 mg/5 mg comprimate
Caramlo 16 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Caramlo 8 mg/5 mg: fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg (sub
formă de besilat de amlodipină).
Caramlo 16 mg/10 mg: fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg
(sub formă de besilat de amlodipină).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Caramlo 8 mg/5 mg: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 60,9 mg.
Caramlo 16 mg /10 mg: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 121,9 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Caramlo 8 mg/5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
diametrul de aproximativ 6 mm, marcate cu “8” pe o faţă şi cu “5” pe cealaltă faţă.
Caramlo 16 mg/10 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
diametrul de aproximativ 8 mm, cu linii mediane pe ambele feţe, marcate cu “16 16” pe o faţă şi cu
“10 10” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Caramlo este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială esenţială a
căror tensiune arterială este controlată adecvat cu amlodipină şi candesartan administrate concomitent
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacienţii trebuie să utilizeze concentraţia corespunzătoare cu tratamentul administrat anterior.
Pentru dozele uzuale sunt disponibile diferite concentraţii ale acestui medicament.
O doză zilnică de candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg poate fi administrată sub forma unui
comprimat de Caramlo 8 mg/5 mg.
O doză zilnică de candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg poate fi administrată sub forma a
două comprimate de Caramlo 8 mg/5 mg sau a unui singur comprimat de Caramlo 16 mg/10 mg.
2
Doza maximă zilnică de candesartan cilexetil este de 32 mg, iar doza maximă zilnică de amlodipină
este de 10 mg.
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Se recomandă prudenţă atunci când este necesară cresterea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Caramlo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la pacienţii cu sindrom de
colestază (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (cu un
clearance al creatininei > 15 ml/min, vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor
serice ale potasiului şi creatininei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Caramlo la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipotensiune arterială severă.
- Şoc, inclusiv şocul cardiogen.
- Obstrucţia căii de ejecţie a ventricolului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad înalt).
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau sindrom de colestază.
- Administrarea concomitentă a Caramlo cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu de lungă durată, placebo-
controlat, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV) a arătat o
incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare
şi mortalitatea.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite încă recomandări cu privire la doze. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze terapeutice şi se
3
recomandă precauţie, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este
dializabilă.
Candesartan
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Atunci când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Există o experienţă
limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină 265 μmol/l (>3 mg/dl).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT
1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de candesartan cilexetil trebuie crescută
treptat cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi
unic funcţional.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea de candesartan la pacienţii la care s-a efectuat recent
un transplant renal.
Hipotensiune arterială
4
În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiunea
arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă
la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă astfel încât poate impune utilizarea de lichide
intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de
valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de
candesartan nu este recomandată la această categorie de pacienţi.
Hiperkalemie
Utilizarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin
potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea
potasemiei (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată
corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate să apară hiperkalemia. Se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu candesartan nu este
recomandată şi trebuie să fie luată în considerată numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii
şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală),
tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul administrării de
ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii
cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau
la accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de
reducere a tensiunii arteriale, fie că sunt prescrise ca antihipertensive ori pentru alte indicaţii
terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi,
dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Atenţionări cu privire la excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate duce la creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină rezultând un risc crescut de
hipotensiune arterială. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizare clinică atentă a pacienţilor şi poate fi necesară
ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
Nu sunt disponibile informaţii referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (şi anume, rifampicină, hypericum perforatum)
poate duce la scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Se recomandă precauţie în cazul
administrării concomitente a amlodipinei cu inductori ai CYP3A4.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la anumiţi pacienţi, ducând la creşterea efectelor de scădere a
tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza
riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor
de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în abordarea
terapeutică a hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul hipotensor al amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu efecte antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Tacrolimus
Există un risc crescut de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea
concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un
pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea
dozei de tacrolimus atunci când este necesar.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la
creşterea cu 77% a expunerii la simvastină comparativ cu simvastatina în monoterapie. Trebuie
limitată doza zilnică de simvastatină la 20 mg la pacienţii în tratament cu amlodipină.
Interacţiuni legate de candesartan
Blocada duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
6
cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate să apară în cazul
utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această
utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice de litiu.
AINS
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de
exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective), poate
apărea diminuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut
de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată
în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după
aceea.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu si alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată
monitorizarea strictă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Substanţele active care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ
hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel),
glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative
farmacocinetic cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Caramlo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină, deoarece nu sunt disponibile date
şi nu a fost stabilit profilul de siguranţă nici pentru amlodipină, nici pentru candesartan. Utilizarea la
începutul sarcinii este recomandată numai în cazurile în care nu există o alternativă terapeutică mai
sigură şi când boala în sine prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Caramlo este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, din cauza conţinutului de
candesartan.
Amlodipină
Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale a
fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere în cazul utilizării de doze mari (vezi pct. 5.3).
Candesartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu
excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de
7
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII
trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea amlodipinei şi candesartanului în timpul
alăptării. Prin urmare administrarea Caramlo nu este recomandată în timpul alăptării, fiind de preferat
tratamente alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, în special în timpul alăptării nou
nascuţilor sau prematurilor.
Fertilitatea
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse
asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
Candesartan
În studiile efectuate la animale, candesartan cilexetil nu a avut niciun efect advers asupra fertilităţii la
şobolani (vezi pct 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Caramlo are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă
pacienţii care utilizează Caramlo prezintă ameţeli, cefalee, oboseală sau greaţă, capacitatea de a
reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (amlodipină sau
candesartan), pot fi potenţiale reacţii adverse la Caramlo.
Reacţii adverse legate de amlodipină
Rezumatul profilului de siguranţă
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe durata tratamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edeme maleolare, edem şi oboseală.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină, cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
((≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie
8
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Mai puţin
frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie,
parestezii
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburare extrapiramidală
Tulburări oculare Mai puţin
fr
ecvente Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin
frecvente Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin
frecvente Vărsături, dispepsie, tulburări ale tranzitului
intestinal (inclusiv diaree şi constipaţie),
xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin
frecvente Alopecie, purpură, modificări ale culorii
tegumentelor, hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibillitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Edeme maleolare
Mai puţin
frecvente Artralgii, mialgii, crampe musculare, dureri la
nivelul spatelui
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente Tulburări de micţiune, nicturie, polakiurie
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente Dureri toracice, astenie, dureri, stare generală de
rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere în greutate, scădere în greutate
*corelate în principal cu colestază.
Reacţii adverse legate de candesartan
9
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării
placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile
adverse în cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a
evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul
administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost
ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii susceptibili (vezi
pct. 4.4)
Rezultate de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de candesartan asupra
rezultatelor testelor de laborator de rutină. Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară
monitorizarea analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice de potasiu şi creatinină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
10
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă cu privire la supradozajul Caramlo. Principalele manifestări posibile ale unui
supradozaj sunt hipotensiunea arterială marcată şi ameţelile. Supradozajul cu amlodipină poate
determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune
arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care a evoluat spre şoc cu final letal. În raportările
de cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea
pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Tratament
Dacă ingestia este recentă, trebuie luată în considerare inducerea vărsăturilor si lavajul gastric.
Administrarea de carbune activat la voluntari sănătoşi imediat sau în primele două ore după ingestia de
amlodipină 10 mg a fost demonstrată că reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Hipotensiunea
arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului de Caramlo necesită susţinere cardiovasculară
activă incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi
monitorizarea atentă a volumului fluidelor circulatorii şi a diurezei. Administrarea unui
vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia ca
utilizarea acestuia să nu fie contraindicată. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi
benefică, pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.
Atât candesartanul cât şi amlodipina nu sunt hemodializabile.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care actionează asupra sistemului renină-angiotensină,
antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi de canale de calciu, codul ATC: C09DB07
Caramlo este o combinaţie în doză fixă de două medicamente antihipertensive cu mecanisme
complementare pentru controlul hipertensiunii la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială:
amlodipina aparţine clasei de medicamente agoniste ale canalelor de calciu şi candesartanul aparţine
clasei de medicamente antagoniste ale angiotensinei II. Combinaţia în doză fixă a acestor substanţe are
un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială într-o masură mai mare decât oricare dintre
componente administrată singură.
Amlodipina
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridine (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhibând influxul transmembranar al
ionilor de calciu la nivelul miocardului şi musculaturii vasculare netede.
Mecanismul acţiunii antihipertensive este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii
vasculare netede.
Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut, însă
amlodipina reduce manifestările de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică sistemică (postsarcina)
împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, această reducere a
travaliului cardiac determină scăderea consumului de energie şi a necesarului de oxigen la nivelul
miocardului.
Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare principale şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în cele ischemice. La pacienţii cu
11
spasm arterial coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină variantă), această vasodilataţie
creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zilnică în doză unică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale atât în clinostatism cât şi în ortostatism, timp de 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a administrării
de amlodipină.
Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale lipidelor şi, ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi
gută.
Candesartan
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT
1).
Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT
1, legându-se puternic şi
disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În
studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a
fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi
nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT
1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile
plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiunea arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice
periferice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de rebound după
întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de
patru săptămâni şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize,
efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în
considerare variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu.
Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi eficientă a tensiunii
arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului
dintre administrarea dozelor. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au
fost comparate în două studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost
13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la
administrarea a 100 mg losartan potasiu o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8
mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
12
Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută
de renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de
candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune
arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost
semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3
mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Administrarea de candesartan creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un
studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi
microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a
albuminei (raportul albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date
referitoare la efectul administrării de candesartan cilexetilului asupra progresului nefropatiei diabetice.
Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi,
asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat
efectuat la 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau
peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani
(Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici). Pacienţilor li s-au administrat candesartan
cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan
cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele
cardio-vasculare majore(mortalitatea cardio-vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi
infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000
pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ
0,75-1,06, p=0,19).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante,
de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între
64% şi 80%: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au arătat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Candesartan
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă
candesartan. Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după
administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor
care conţin candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici
variaţii. Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) se atinge în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile
plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au
observat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub
curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod
semnificativ de consumul de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată ingestia de alimente.
Biotransformare şi eliminare
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi, şi se excretă în urină în proporţie de 10% sub formă
nemodificată şi de 60% sub formă de metaboliţi.
Candesartan
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin
metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se
acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa hepatică
Amlodipină
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un timp de
înjumătăţire plasmatică crescut şi o creştere a ASC cu aproximativ 40-60 %.
14
Candesartan
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Utilizarea la vârstnici
Amlodipină
Timpul necesar pentru realizarea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la
pacienţii tineri şi vârstnici.
Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de injumătăţire
plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele preconizate pentru
grupul de vârstă studiat.
Candesartan
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50%, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan cilexetil la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).
Utilizarea în insuficienţa renală
Amlodipină
Modificările în concentraţiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei
renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Candesartan
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată Cmax şi ASC pentru candesartan au
crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de
înjumătăţire plasmatică nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. T½ prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârziere a datei naşterii, prelungire a travaliului şi scădere a supravieţuirii puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile şi
femele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă
recomandată la oameni, de 10 mg, exprimată în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, cu o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei
plasmatice a hormonului foliculostimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi
a numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentraţii
calculate să asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg şi zi nu s-au evidenţiat dovezi de
carcinogenitate. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă
recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a
fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studii de mutagenitate nu au relevat reacţii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.
*Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg.
Candesartan
15
S-a observat fetotoxicitate pentru sarcina în stadiile avansate (vezi pct 4.6)
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, ca urmare a administrării
dozelor semnificative clinic.
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut efect asupra
rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Administrarea de
candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii
plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte
secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul produce
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost
determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor
juxtaglomerulare ca urmare a administrării dozelor terapeutice de candesartan la om este irelevantă.
Datele din testele de mutageneza in vitro sau in vivo, au indicat absenţa activităţii mutagene sau
clastogene pentru candesartan în condiţiile utilizării clinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Amidon de porumb
Trietil citrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimea ambalajului: 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
16
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6634/2014/01-07
6635/2014/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
–Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caramlo 8 mg/5 mg comprimate
Caramlo 16 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Caramlo 8 mg/5 mg: fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg (sub
formă de besilat de amlodipină).
Caramlo 16 mg/10 mg: fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg
(sub formă de besilat de amlodipină).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Caramlo 8 mg/5 mg: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 60,9 mg.
Caramlo 16 mg /10 mg: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 121,9 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Caramlo 8 mg/5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
diametrul de aproximativ 6 mm, marcate cu “8” pe o faţă şi cu “5” pe cealaltă faţă.
Caramlo 16 mg/10 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
diametrul de aproximativ 8 mm, cu linii mediane pe ambele feţe, marcate cu “16 16” pe o faţă şi cu
“10 10” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Caramlo este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială esenţială a
căror tensiune arterială este controlată adecvat cu amlodipină şi candesartan administrate concomitent
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacienţii trebuie să utilizeze concentraţia corespunzătoare cu tratamentul administrat anterior.
Pentru dozele uzuale sunt disponibile diferite concentraţii ale acestui medicament.
O doză zilnică de candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg poate fi administrată sub forma unui
comprimat de Caramlo 8 mg/5 mg.
O doză zilnică de candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg poate fi administrată sub forma a
două comprimate de Caramlo 8 mg/5 mg sau a unui singur comprimat de Caramlo 16 mg/10 mg.
2
Doza maximă zilnică de candesartan cilexetil este de 32 mg, iar doza maximă zilnică de amlodipină
este de 10 mg.
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Se recomandă prudenţă atunci când este necesară cresterea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Caramlo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la pacienţii cu sindrom de
colestază (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (cu un
clearance al creatininei > 15 ml/min, vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor
serice ale potasiului şi creatininei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Caramlo la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipotensiune arterială severă.
- Şoc, inclusiv şocul cardiogen.
- Obstrucţia căii de ejecţie a ventricolului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad înalt).
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau sindrom de colestază.
- Administrarea concomitentă a Caramlo cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu de lungă durată, placebo-
controlat, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV) a arătat o
incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare
şi mortalitatea.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite încă recomandări cu privire la doze. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze terapeutice şi se
3
recomandă precauţie, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este
dializabilă.
Candesartan
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Atunci când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Există o experienţă
limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină 265 μmol/l (>3 mg/dl).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT
1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de candesartan cilexetil trebuie crescută
treptat cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi
unic funcţional.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea de candesartan la pacienţii la care s-a efectuat recent
un transplant renal.
Hipotensiune arterială
4
În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiunea
arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă
la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă astfel încât poate impune utilizarea de lichide
intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de
valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de
candesartan nu este recomandată la această categorie de pacienţi.
Hiperkalemie
Utilizarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin
potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea
potasemiei (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată
corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate să apară hiperkalemia. Se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu candesartan nu este
recomandată şi trebuie să fie luată în considerată numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii
şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală),
tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul administrării de
ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii
cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau
la accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de
reducere a tensiunii arteriale, fie că sunt prescrise ca antihipertensive ori pentru alte indicaţii
terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi,
dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Atenţionări cu privire la excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate duce la creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină rezultând un risc crescut de
hipotensiune arterială. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizare clinică atentă a pacienţilor şi poate fi necesară
ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
Nu sunt disponibile informaţii referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (şi anume, rifampicină, hypericum perforatum)
poate duce la scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Se recomandă precauţie în cazul
administrării concomitente a amlodipinei cu inductori ai CYP3A4.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la anumiţi pacienţi, ducând la creşterea efectelor de scădere a
tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza
riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor
de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în abordarea
terapeutică a hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul hipotensor al amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu efecte antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Tacrolimus
Există un risc crescut de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea
concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un
pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea
dozei de tacrolimus atunci când este necesar.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la
creşterea cu 77% a expunerii la simvastină comparativ cu simvastatina în monoterapie. Trebuie
limitată doza zilnică de simvastatină la 20 mg la pacienţii în tratament cu amlodipină.
Interacţiuni legate de candesartan
Blocada duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
6
cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate să apară în cazul
utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această
utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice de litiu.
AINS
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de
exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective), poate
apărea diminuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut
de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată
în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după
aceea.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu si alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată
monitorizarea strictă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Substanţele active care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ
hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel),
glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative
farmacocinetic cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Caramlo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină, deoarece nu sunt disponibile date
şi nu a fost stabilit profilul de siguranţă nici pentru amlodipină, nici pentru candesartan. Utilizarea la
începutul sarcinii este recomandată numai în cazurile în care nu există o alternativă terapeutică mai
sigură şi când boala în sine prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Caramlo este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, din cauza conţinutului de
candesartan.
Amlodipină
Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale a
fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere în cazul utilizării de doze mari (vezi pct. 5.3).
Candesartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu
excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de
7
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII
trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea amlodipinei şi candesartanului în timpul
alăptării. Prin urmare administrarea Caramlo nu este recomandată în timpul alăptării, fiind de preferat
tratamente alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, în special în timpul alăptării nou
nascuţilor sau prematurilor.
Fertilitatea
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse
asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
Candesartan
În studiile efectuate la animale, candesartan cilexetil nu a avut niciun efect advers asupra fertilităţii la
şobolani (vezi pct 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Caramlo are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă
pacienţii care utilizează Caramlo prezintă ameţeli, cefalee, oboseală sau greaţă, capacitatea de a
reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (amlodipină sau
candesartan), pot fi potenţiale reacţii adverse la Caramlo.
Reacţii adverse legate de amlodipină
Rezumatul profilului de siguranţă
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe durata tratamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edeme maleolare, edem şi oboseală.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină, cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
((≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie
8
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Mai puţin
frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie,
parestezii
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburare extrapiramidală
Tulburări oculare Mai puţin
fr
ecvente Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin
frecvente Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin
frecvente Vărsături, dispepsie, tulburări ale tranzitului
intestinal (inclusiv diaree şi constipaţie),
xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin
frecvente Alopecie, purpură, modificări ale culorii
tegumentelor, hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibillitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Edeme maleolare
Mai puţin
frecvente Artralgii, mialgii, crampe musculare, dureri la
nivelul spatelui
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente Tulburări de micţiune, nicturie, polakiurie
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente Dureri toracice, astenie, dureri, stare generală de
rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere în greutate, scădere în greutate
*corelate în principal cu colestază.
Reacţii adverse legate de candesartan
9
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării
placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile
adverse în cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a
evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul
administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost
ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii susceptibili (vezi
pct. 4.4)
Rezultate de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de candesartan asupra
rezultatelor testelor de laborator de rutină. Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară
monitorizarea analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice de potasiu şi creatinină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
10
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă cu privire la supradozajul Caramlo. Principalele manifestări posibile ale unui
supradozaj sunt hipotensiunea arterială marcată şi ameţelile. Supradozajul cu amlodipină poate
determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune
arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care a evoluat spre şoc cu final letal. În raportările
de cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea
pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Tratament
Dacă ingestia este recentă, trebuie luată în considerare inducerea vărsăturilor si lavajul gastric.
Administrarea de carbune activat la voluntari sănătoşi imediat sau în primele două ore după ingestia de
amlodipină 10 mg a fost demonstrată că reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Hipotensiunea
arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului de Caramlo necesită susţinere cardiovasculară
activă incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi
monitorizarea atentă a volumului fluidelor circulatorii şi a diurezei. Administrarea unui
vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia ca
utilizarea acestuia să nu fie contraindicată. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi
benefică, pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.
Atât candesartanul cât şi amlodipina nu sunt hemodializabile.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care actionează asupra sistemului renină-angiotensină,
antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi de canale de calciu, codul ATC: C09DB07
Caramlo este o combinaţie în doză fixă de două medicamente antihipertensive cu mecanisme
complementare pentru controlul hipertensiunii la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială:
amlodipina aparţine clasei de medicamente agoniste ale canalelor de calciu şi candesartanul aparţine
clasei de medicamente antagoniste ale angiotensinei II. Combinaţia în doză fixă a acestor substanţe are
un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială într-o masură mai mare decât oricare dintre
componente administrată singură.
Amlodipina
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridine (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhibând influxul transmembranar al
ionilor de calciu la nivelul miocardului şi musculaturii vasculare netede.
Mecanismul acţiunii antihipertensive este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii
vasculare netede.
Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut, însă
amlodipina reduce manifestările de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică sistemică (postsarcina)
împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, această reducere a
travaliului cardiac determină scăderea consumului de energie şi a necesarului de oxigen la nivelul
miocardului.
Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare principale şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în cele ischemice. La pacienţii cu
11
spasm arterial coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină variantă), această vasodilataţie
creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zilnică în doză unică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale atât în clinostatism cât şi în ortostatism, timp de 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a administrării
de amlodipină.
Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale lipidelor şi, ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi
gută.
Candesartan
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT
1).
Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT
1, legându-se puternic şi
disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În
studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a
fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi
nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT
1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile
plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiunea arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice
periferice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de rebound după
întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de
patru săptămâni şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize,
efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în
considerare variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu.
Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi eficientă a tensiunii
arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului
dintre administrarea dozelor. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au
fost comparate în două studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost
13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la
administrarea a 100 mg losartan potasiu o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8
mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
12
Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută
de renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de
candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune
arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost
semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3
mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Administrarea de candesartan creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un
studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi
microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a
albuminei (raportul albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date
referitoare la efectul administrării de candesartan cilexetilului asupra progresului nefropatiei diabetice.
Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi,
asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat
efectuat la 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau
peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani
(Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici). Pacienţilor li s-au administrat candesartan
cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan
cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele
cardio-vasculare majore(mortalitatea cardio-vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi
infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000
pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ
0,75-1,06, p=0,19).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante,
de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între
64% şi 80%: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au arătat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Candesartan
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă
candesartan. Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după
administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor
care conţin candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici
variaţii. Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) se atinge în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile
plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au
observat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub
curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod
semnificativ de consumul de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată ingestia de alimente.
Biotransformare şi eliminare
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi, şi se excretă în urină în proporţie de 10% sub formă
nemodificată şi de 60% sub formă de metaboliţi.
Candesartan
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin
metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se
acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa hepatică
Amlodipină
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un timp de
înjumătăţire plasmatică crescut şi o creştere a ASC cu aproximativ 40-60 %.
14
Candesartan
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Utilizarea la vârstnici
Amlodipină
Timpul necesar pentru realizarea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la
pacienţii tineri şi vârstnici.
Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de injumătăţire
plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele preconizate pentru
grupul de vârstă studiat.
Candesartan
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50%, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan cilexetil la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).
Utilizarea în insuficienţa renală
Amlodipină
Modificările în concentraţiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei
renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Candesartan
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată Cmax şi ASC pentru candesartan au
crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de
înjumătăţire plasmatică nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. T½ prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârziere a datei naşterii, prelungire a travaliului şi scădere a supravieţuirii puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile şi
femele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă
recomandată la oameni, de 10 mg, exprimată în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, cu o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei
plasmatice a hormonului foliculostimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi
a numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentraţii
calculate să asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg şi zi nu s-au evidenţiat dovezi de
carcinogenitate. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă
recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a
fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studii de mutagenitate nu au relevat reacţii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.
*Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg.
Candesartan
15
S-a observat fetotoxicitate pentru sarcina în stadiile avansate (vezi pct 4.6)
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, ca urmare a administrării
dozelor semnificative clinic.
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut efect asupra
rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Administrarea de
candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii
plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte
secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul produce
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost
determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor
juxtaglomerulare ca urmare a administrării dozelor terapeutice de candesartan la om este irelevantă.
Datele din testele de mutageneza in vitro sau in vivo, au indicat absenţa activităţii mutagene sau
clastogene pentru candesartan în condiţiile utilizării clinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Amidon de porumb
Trietil citrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimea ambalajului: 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
16
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6634/2014/01-07
6635/2014/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
–Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
