MONTELUKAST POLIPHARMA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Polipharma 5 mg comprimate m asticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg sub formă de montelukast sodic 5,2 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de aproxi mativ 9,5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Polipharma este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoa ră până
la moderat ă, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care
administrarea "la nevoie" a β- agoniştilor cu acţiune scurtă nu asigură un control clinic adecvat al
astmului bronşic.
M ontelukast Polipharma poate reprezenta, de asemenea, o opţiune terapeutică alternativă la doze
mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic
persistent de intensitate uşoară , care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice
grave necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru care s-a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast Polipharma este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui
c omponentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort, la pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.
2
Doza zi lnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de 1 comprimat masticabil de 5
mg, administrat seara la culcare. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia,
montelukast trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei
în cadrul acestei grupe de vârstă.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al M ontelukast Polipharma asupra parametrilor de control ai astmului bronşic
apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu M ontelukast
Polipharma atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast Polipharma ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi
inhalatori în astmul bronşic persistent uş or:
Montelukast Polipharma nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm
bronşic persistent de intensitate moderat ă. Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică
alternativ ă la doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent de
intensitate uşo ară , trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele
recente crize astmatice grave, necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru
care s- a demonstrat incapaci tatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct.
4.1). Astmul bronşic persistent de intensitate uşo ară este definit prin simptome astmatice mai
frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne ma i
frecvente decât de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară
normală între episoade. Dacă la urmărire (de obicei într -o lună) nu se obţine un control
satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tr atament antiinflamator
suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie
evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Relaţia dintre tratamentul cu Montelukast Polipharma şi alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care M ontelukast Polipharma este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
inhalatori, tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4) .
Montelukast Polipharma 10 mg comprimate filmate s unt disponibile pentru adulţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
Montelukast Polipharma 4 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la montelukast sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un β -agonist inhalator cu acţiune scurtă. Dacă au nevoie de
mai multe inhalaţii de β -agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei, paci enţii trebuie să ceară sfatul
medicului cât mai repede posibil.
Montelukast Polipharma nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizi lor administraţi pe cale orală pot fi
reduse la administrarea în asociere a montelukastului.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteris ticile clinice ale vasculitei din
sindromul Churg -Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroi zi administra ţi sistemic.
Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea
tratamentului oral cu corticostero id. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se
asocieze cu apariţia sindromului Churg- Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii
trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care
prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de int eracţiune
Montelukast Polipharma poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod
curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
medicamentoase, doza clinică recomandată de monte lukast nu a determinat efecte clinice
importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon,
contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţi ei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut
cu aproximativ 40 % la subiecţii la care s- a administrat tratament concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP 2C8 şi CYP2C9, se
recomandă precauţie, în special la copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4,
CYP 2C8 şi CYP 2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8 . Cu toate
acestea, date dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8 ) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8 . De aceea, nu se
anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate de către această enzimă (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substr at al CYP2C8 şi în măsură mai mică al
CYP 2C9 şi CYP3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s -au
utilizat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozil a
crescut expunerea sistemică a m ontelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de
montelukast nu este necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori
4
puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să cunoască potenţialul de creştere a incidenței
reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro , nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative
clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) . Administrarea
concomitentă demontelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al C YP3A4 nu a dus la
creșterea sem nificativă a expunerii sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetal e.
Date le limitate , disponibile din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între
administrareamontelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar la nivel universal în experienţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dac ă montelukast este excretat în laptele matern.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat la femei le care alăptează doar dacă se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
- reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10);
- reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- reacţii adverse foarte r are (<1/10000);
- reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile);
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• comprimate masticabile 4 mg la 851 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
•
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani.
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
5
Următoarele reacţii adverse legate de administ area medicamentului au fost raportate frecvent (≥
1/100 şi < 1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât
la pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Pacienţi adulţi şi adolesc
enţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata de
12 săptămâni;n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani
(un studiu clinic cu durata
de 8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee
cefalee
Tulburări gastro -intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de
pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, pâ nă la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru
pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţi e
de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări Infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Creşterea tendinţei de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
Infiltrateozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie , hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
Tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
Halucinaţii, dezorientare, comportament
şi ideaţie suicidară ( tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
6
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Epistaxis Mai puţin frecvente
SindromulChurg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
Xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare Valori crescute ale transaminazelor serice
(ALT, AST)
Frecvente
Hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectare hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanateşi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
Angioedem Mai puţin frecvente
Eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febr㇠Frecvente
Astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată
bazată pe datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi<1/10), Mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100), Rare (≥1/10,000 şi<1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
†Acestereacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s- a administrat
montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s- a administrat
placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s -a administrat montelukast, au
fost rapor tate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s- a administrat placebo în
studiileclinice.
§Categorie de frecvenţă : Rare
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi s ă raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentuluişi a DispozitivelorMedicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 de săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat
7
timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi la copii şi
adolescenţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sa u hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene , codul ATC: R03DC03.
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici, eliberaţi de
diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă
de receptorii cisteinil- leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină
efecte asupra căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţi e, creştere a secreţiei de mucus,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mi ci precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs
de montelukast. Tratamentul cu montel ukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un
studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din
căile respiratorii (evaluate în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4
% comparativ cu 2,7 %), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare
faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării
totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1 % comparativ cu - 4,6 %).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne ra portate de pacient, a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv
cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a
VEMS pentru beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă : 5,43 % comparativ cu 1,04 %; utilizarea de β-agonist: - 8,70 %
comparativ cu 2,64 %).Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie
8
(200 micro grame de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator) montelukast a demonstrat un
răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global m ai bun (modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială a VEMS pentru montelukast comparativ cu beclometazonă : 7,49 % comparativ
cu 13,3 %; utilizarea de β-agonist: - 28,28 % comparativ cu -43,89 %). Cu toate acestea, un
procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu 50 % din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o
îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce
aproximativ 42 % din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie
comparativ cu placebo (8,71 % modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS comparativ cu 4,16
%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de β -agonişti „la nevoie” (-11,7 % modifi care faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2 %).
Într -un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
prezentând astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu
cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte obiectivul principal final, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm (RFDs = rescue-freedays). După o p erioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic ( -2,8 cu un IÎ 95 % de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Dif erenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95 % de -0,06, 0,02. Creşterea medie
% faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6 % în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7 % în
grupul tratat cu fluticazonă.Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială,
utilizând metoda LS, a fost semnificativă: - 2,2 % cu un IÎ 95 % de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat β -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a
fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95 % de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm (o criză de astm fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţ ă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast
şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95 %) fiind semnificativ: egal
cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat s istemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8 % în grupul tratat cu montelukast şi 10,5 % în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS),
a fost semnificativă: 7,3 % cu un IÎ 95 % de 2,9; 11,7.
9
Într -un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a VEMS de 22,33 % pentru
montelukast comparativ cu 32,40 % pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5 % a
VEMS înregistrat înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s -a menţinut
pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată
într -un studiu clinic pe terme n scurt efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi (scădere maximă a
VEMS de 18,27 % comparativ cu 26,11 %; timpul până la recuperare în limita de 5 % a VEMS
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
de monstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o
dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic , trataţi cu corticosteroizi pe cale
inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu monte lukast, comparativ cu placebo, a
determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a
VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ cu -1,74 % şi -27,78 % scădere a utilizării de
β -agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09 %).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat
de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la
adult în co ndiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg
a fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73 % şi este
scăzută la 63 % de o masă standard.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99 %. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate
l a şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică.
În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare . În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi .
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului.
În plus, CYP3A4 şi 2C9 pot contribui în mică măsură, deşi s -a dovedit că itroconazol, un
inhibitor al CYP3A4 nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukast la voluntari
sănătoşi cărora li s -a administrat mont elukast 10 mg zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând
microzomi hepatici umani s -a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice
terapeutice.Contribuţia metabo liţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos.
După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86 % din radioactivitate s- a regăsit în
10
materii le fecale într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a
fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi
şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a
expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de
150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la expunere
sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un studiu clinic asupra
fertilităţii efectuat la fe mele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii
acestora la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, co mparativ cu
animalele de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze
clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează
bariera placentară şi este excretat în laptele ani malelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast ului sodic pe cale orală, în
doză unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci
şi, respectiv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza
zilnică umană recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
Montelukast nu s -a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici carcinogen , la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Celuloză microcristalină
Hidr oxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
11
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe *
Sucraloză
Stearat de magneziu
*Conține dextroză, maltodextrină şi gumă arabică, acid lactic, acetat de etil, etil -2 -metilbutirat,
dietilmalonat, benzaldehidă, izoeugenilmeti leter
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu cu 7 comprimate masticabile
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 3 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 5 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 8 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 14 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 10 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
6.6 Precauţii speciale pentru elimin area reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S .R.L.
str. 9 M ai , 77, 550201, Sibiu, ROMÂNIA
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6683/201 4/01-10
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Polipharma 5 mg comprimate m asticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg sub formă de montelukast sodic 5,2 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de aproxi mativ 9,5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Polipharma este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoa ră până
la moderat ă, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care
administrarea "la nevoie" a β- agoniştilor cu acţiune scurtă nu asigură un control clinic adecvat al
astmului bronşic.
M ontelukast Polipharma poate reprezenta, de asemenea, o opţiune terapeutică alternativă la doze
mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic
persistent de intensitate uşoară , care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice
grave necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru care s-a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast Polipharma este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui
c omponentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort, la pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.
2
Doza zi lnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de 1 comprimat masticabil de 5
mg, administrat seara la culcare. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia,
montelukast trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei
în cadrul acestei grupe de vârstă.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al M ontelukast Polipharma asupra parametrilor de control ai astmului bronşic
apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu M ontelukast
Polipharma atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast Polipharma ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi
inhalatori în astmul bronşic persistent uş or:
Montelukast Polipharma nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm
bronşic persistent de intensitate moderat ă. Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică
alternativ ă la doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent de
intensitate uşo ară , trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele
recente crize astmatice grave, necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru
care s- a demonstrat incapaci tatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct.
4.1). Astmul bronşic persistent de intensitate uşo ară este definit prin simptome astmatice mai
frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne ma i
frecvente decât de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară
normală între episoade. Dacă la urmărire (de obicei într -o lună) nu se obţine un control
satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tr atament antiinflamator
suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie
evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Relaţia dintre tratamentul cu Montelukast Polipharma şi alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care M ontelukast Polipharma este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
inhalatori, tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4) .
Montelukast Polipharma 10 mg comprimate filmate s unt disponibile pentru adulţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
Montelukast Polipharma 4 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la montelukast sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un β -agonist inhalator cu acţiune scurtă. Dacă au nevoie de
mai multe inhalaţii de β -agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei, paci enţii trebuie să ceară sfatul
medicului cât mai repede posibil.
Montelukast Polipharma nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizi lor administraţi pe cale orală pot fi
reduse la administrarea în asociere a montelukastului.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteris ticile clinice ale vasculitei din
sindromul Churg -Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroi zi administra ţi sistemic.
Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea
tratamentului oral cu corticostero id. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se
asocieze cu apariţia sindromului Churg- Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii
trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care
prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de int eracţiune
Montelukast Polipharma poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod
curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
medicamentoase, doza clinică recomandată de monte lukast nu a determinat efecte clinice
importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon,
contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţi ei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut
cu aproximativ 40 % la subiecţii la care s- a administrat tratament concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP 2C8 şi CYP2C9, se
recomandă precauţie, în special la copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4,
CYP 2C8 şi CYP 2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8 . Cu toate
acestea, date dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8 ) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8 . De aceea, nu se
anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate de către această enzimă (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substr at al CYP2C8 şi în măsură mai mică al
CYP 2C9 şi CYP3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s -au
utilizat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozil a
crescut expunerea sistemică a m ontelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de
montelukast nu este necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori
4
puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să cunoască potenţialul de creştere a incidenței
reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro , nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative
clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) . Administrarea
concomitentă demontelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al C YP3A4 nu a dus la
creșterea sem nificativă a expunerii sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetal e.
Date le limitate , disponibile din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între
administrareamontelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar la nivel universal în experienţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dac ă montelukast este excretat în laptele matern.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat la femei le care alăptează doar dacă se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
- reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10);
- reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- reacţii adverse foarte r are (<1/10000);
- reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile);
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• comprimate masticabile 4 mg la 851 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
•
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani.
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
5
Următoarele reacţii adverse legate de administ area medicamentului au fost raportate frecvent (≥
1/100 şi < 1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât
la pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Pacienţi adulţi şi adolesc
enţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata de
12 săptămâni;n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani
(un studiu clinic cu durata
de 8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee
cefalee
Tulburări gastro -intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de
pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, pâ nă la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru
pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţi e
de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări Infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Creşterea tendinţei de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
Infiltrateozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie , hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
Tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
Halucinaţii, dezorientare, comportament
şi ideaţie suicidară ( tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
6
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Epistaxis Mai puţin frecvente
SindromulChurg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
Xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare Valori crescute ale transaminazelor serice
(ALT, AST)
Frecvente
Hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectare hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanateşi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
Angioedem Mai puţin frecvente
Eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febr㇠Frecvente
Astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată
bazată pe datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi<1/10), Mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100), Rare (≥1/10,000 şi<1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
†Acestereacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s- a administrat
montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s- a administrat
placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s -a administrat montelukast, au
fost rapor tate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s- a administrat placebo în
studiileclinice.
§Categorie de frecvenţă : Rare
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi s ă raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentuluişi a DispozitivelorMedicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 de săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat
7
timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi la copii şi
adolescenţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sa u hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene , codul ATC: R03DC03.
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici, eliberaţi de
diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă
de receptorii cisteinil- leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină
efecte asupra căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţi e, creştere a secreţiei de mucus,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mi ci precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs
de montelukast. Tratamentul cu montel ukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un
studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din
căile respiratorii (evaluate în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4
% comparativ cu 2,7 %), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare
faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării
totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1 % comparativ cu - 4,6 %).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne ra portate de pacient, a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv
cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a
VEMS pentru beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă : 5,43 % comparativ cu 1,04 %; utilizarea de β-agonist: - 8,70 %
comparativ cu 2,64 %).Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie
8
(200 micro grame de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator) montelukast a demonstrat un
răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global m ai bun (modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială a VEMS pentru montelukast comparativ cu beclometazonă : 7,49 % comparativ
cu 13,3 %; utilizarea de β-agonist: - 28,28 % comparativ cu -43,89 %). Cu toate acestea, un
procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu 50 % din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o
îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce
aproximativ 42 % din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie
comparativ cu placebo (8,71 % modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS comparativ cu 4,16
%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de β -agonişti „la nevoie” (-11,7 % modifi care faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2 %).
Într -un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
prezentând astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu
cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte obiectivul principal final, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm (RFDs = rescue-freedays). După o p erioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic ( -2,8 cu un IÎ 95 % de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Dif erenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95 % de -0,06, 0,02. Creşterea medie
% faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6 % în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7 % în
grupul tratat cu fluticazonă.Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială,
utilizând metoda LS, a fost semnificativă: - 2,2 % cu un IÎ 95 % de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat β -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a
fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95 % de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm (o criză de astm fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţ ă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast
şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95 %) fiind semnificativ: egal
cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat s istemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8 % în grupul tratat cu montelukast şi 10,5 % în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS),
a fost semnificativă: 7,3 % cu un IÎ 95 % de 2,9; 11,7.
9
Într -un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a VEMS de 22,33 % pentru
montelukast comparativ cu 32,40 % pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5 % a
VEMS înregistrat înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s -a menţinut
pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată
într -un studiu clinic pe terme n scurt efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi (scădere maximă a
VEMS de 18,27 % comparativ cu 26,11 %; timpul până la recuperare în limita de 5 % a VEMS
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
de monstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o
dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic , trataţi cu corticosteroizi pe cale
inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu monte lukast, comparativ cu placebo, a
determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a
VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ cu -1,74 % şi -27,78 % scădere a utilizării de
β -agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09 %).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat
de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la
adult în co ndiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg
a fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73 % şi este
scăzută la 63 % de o masă standard.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99 %. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate
l a şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică.
În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare . În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi .
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului.
În plus, CYP3A4 şi 2C9 pot contribui în mică măsură, deşi s -a dovedit că itroconazol, un
inhibitor al CYP3A4 nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukast la voluntari
sănătoşi cărora li s -a administrat mont elukast 10 mg zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând
microzomi hepatici umani s -a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice
terapeutice.Contribuţia metabo liţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos.
După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86 % din radioactivitate s- a regăsit în
10
materii le fecale într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a
fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi
şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a
expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de
150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la expunere
sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un studiu clinic asupra
fertilităţii efectuat la fe mele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii
acestora la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, co mparativ cu
animalele de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze
clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează
bariera placentară şi este excretat în laptele ani malelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast ului sodic pe cale orală, în
doză unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci
şi, respectiv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza
zilnică umană recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
Montelukast nu s -a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici carcinogen , la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Celuloză microcristalină
Hidr oxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
11
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe *
Sucraloză
Stearat de magneziu
*Conține dextroză, maltodextrină şi gumă arabică, acid lactic, acetat de etil, etil -2 -metilbutirat,
dietilmalonat, benzaldehidă, izoeugenilmeti leter
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu cu 7 comprimate masticabile
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 3 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 5 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 8 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 14 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 10 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
6.6 Precauţii speciale pentru elimin area reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S .R.L.
str. 9 M ai , 77, 550201, Sibiu, ROMÂNIA
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6683/201 4/01-10
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
