MONTELUKAST POLIPHARMA 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Polipharma 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg sub formă de montelukast sodic 4,16 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 11,9 x 7,2 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Polipharma 4 mg comprimate masticabile este indicat în tratamentul astmului
bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, cu astm bronşic persistent
de i ntensitate uşo ară până la moderat ă, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a β- agoniştilor cu acţiune scurtă nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
, M ontelukast P olipharma poate reprezenta, de asemenea, o opţiune terapeutică alternativă la doze
mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, cu astm bronşic
persistent de intensitate uşo ară , care nu au prezentat în antecedentele rec ente crize astmatice
grave necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru care s-a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast Polipharma este indicat, de asemenea, în pr ofilaxia astmului bronşic a cărui
componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort, la copii cu vârsta de 2 ani şi
peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.
2
Doza zi lnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de 1 comprimat masticabil de 4
mg, administrat seara la culcare. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia,
montelukast trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este ne cesară ajustarea dozei
în cadrul acestei grupe de vârstă. Montelukast Polipharma 4 mg comprimat masticabil nu este
recomandată la copii cu vârsta mai mică de 2 ani.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Montelukast Polipharma asupra parametrilor de control ai astmului bronşic
apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu M ontelukast
Polipharma atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montel ukast Polipharma ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi
inhalatori în astmul bronşic persistent uşor:
Montelukast Polipharma nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm
bronşic persistent de intensitate m oderată. Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică
alternativ ă la doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent de
intensitate uşo ară , trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele
r ecente crize astmatice grave necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au
demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent de intensitate uşo ară este definit p rin simptome astmatice mai frecvente decât o
dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de
două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între
episoade. Dacă la urmărire ( de obicei într-o lună) nu se obţine un control satisfăcător al astmului
bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând
cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod pe riodic în ceea
ce priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast Polipharma ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort, pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani:
La pacienţi cu vâr sta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori.
Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu m ontelukast. În cazul în care
nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau
diferit.
Relaţia dintre tratamentul cu Montelukast Polipharma şi alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care M ontelukast Polipharma este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
inhalatori, tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
3
Montelukast Polipharma 10 mg comprimate filmate sunt dispon ibile pentru adulţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
Montelukast Polipharma 5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru copii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la montelukast sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. Î n cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un β -agonist inhalator cu acţiune scurtă. Dacă au nevoie de
mai multe inhalaţii de β -agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul
medicului cât mai repede posibil.
M ontelukast Polipharma nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi
reduse la administrarea în a sociere a montelukastului.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din
sindromul Churg -Strauss, o afecţ iune tratată frecvent cu corticosteroi zi administra ţi sistemic.
Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea
tratamentului oral cu corticosteroid. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să s e
asocieze cu apariţia sindromului Churg- Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii
trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii c ardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care
prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Montelukast Polipharma poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod
curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice
importante asupra farmacocin eticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon,
contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut
cu aproximativ 40 % la subiecţii la care s- a administrat tratament concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP 2C8 şi CYP2C9, se
recomandă precauţie, în special la copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4,
CYP 2C8 şi CYP 2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate
acestea, date dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utili zând montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se
4
anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ met abolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate de către această enzimă (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al
CYP 2C9 şi CYP 3A4. Într-un st udiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s- au
utilizat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozil a
crescut expunerea sistemică a montelukast ului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de
monteluk ast nu este necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori
puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să cunoască potenţialul de creştere a incidenței
reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro , nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative
clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) . Administrarea
concomitentă de montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al C YP3A4, nu a dus la
creșterea sem nificativă a expuneri i sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date le limitate , disponibile din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între
administrareamontelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar la nivel universal în experienţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat în timpul sa rcinii doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat la femei le care alăptează doar dacă se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
- reacţii adverse foarte fr ecvente (≥1/10);
- reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- reacţii adverse foarte rare (<1/10000);
- reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care n u poate fi estimată din datele disponibile);
5
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum
urmează:
comprimate masticabile 4 mg la 851 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
comprimate mast icabile 5 mg la aproximativ 1750 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi
peste;
Montelukast a fost evaluat într -un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥
1/100 şi < 1/ 10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât
la pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata 1 2 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi
vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu
durata 56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
d urata 12 săptămâni;
n=461)
( un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni ;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee
cefalee
Tulburări
gastro- intestinale
durere abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de
pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru
copii şi şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă înt re 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru
cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 de pacienţi pentru 12 luni sau mai mult.
Profilul de siguranţă nu s -a modificat n ici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Experienţa de după punerea pe piaţă :
6
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate utilizând clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi terminologia specifică, în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă sunt
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţa*
Infecţii şi infestări Infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxie
Mai puţin
frecvente
Infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice
Tulburări de somn incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, iritabilitate,
anxietate, nelinişte, agitaţie incluzând
comportament agresiv şi ostilitate, depresie
Mai puţin
frecvente
Tremor Rare
Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie,
crize convulsive
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respirat orii,
toracice şi mediastinale
Epistaxis Mai puţin
frecvente
Sindromul Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Foarte rare
Tulburări gastrointestinale
Diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
Xerostomie, dispepsie Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALT, AST),
Frecvente
Hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice
colestatice, hepatocelulare şi de tip mixt).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, prurit Mai puţin
frecvente
Angioedem Rare
Eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febr㇠Frecvente
Astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
Mai puţin
frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa
raportată în baza de date din studiile cl inice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi
<1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), R are (≥1/10000 şi <1/1000), F oarte rare
(<1/10000).
7
† Această reacţie adversă, raportată ca Foarte Frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat
mont elukast, a fost de asemenea raportată ca Foarte F recventă şi la pacienţii care au utilizat
placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca Frecventă la pacienţii cărora li s- a administrat montelukast,
a fost de asemenea raportată ca Frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile
clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic , montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 de săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat
timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse
im portante din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximat iv 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi la copii şi
adolescenţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii ad verse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast es te dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC:R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamatori puternici, eliberaţi de
diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă
de receptorii cisteinil- leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină
efecte asupra căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
8
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs
de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un
studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din
căile respiratorii (evaluate în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4
% comparativ cu 2,7 %), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare
faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării
totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1 % comparativ cu - 4,6 %).
Îmbunătăţirea scorurilor simpt omelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient, a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv
cu efectul clinic al corticosteroizilor inhal atori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a
VEMS pentru beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43 % comparativ cu 1,04 %
9
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic ( -2,8 cu un IÎ 95 % de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică .
De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95 % de -0,06, 0,02. Creşterea medie
% faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6 % în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7 % în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială,
utilizând metoda LS, a fost semnificativă: - 2,2 % cu un IÎ 95 % de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat β -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS ), a
fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95 % de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm (o criză de astm fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast
şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95 %) fiind semnificativ: egal
cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8 % în grupul tratat cu montelukast şi 10,5 % în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pă trate (LS),
a fost semnificativă: 7,3 % cu un IÎ 95 % de 2,9
10
Siguranţa şi eficacitatea au fo st demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg
a fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodis ponibilitatea medie după administrare orală este 73 % şi este
scăzută la 63 % de o masă standard.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99 %. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilib ru este de 8-11 litri. Studiile efectuate
la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică.
În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi .
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului.
În plus, CYP3A4 şi 2C9 pot contribui în mică măsură, deşi s -a dovedit că itroconazol, un
inhibitor al CYP3A4 nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukast la volunt ari
sănătoşi cărora li s -a administrat montelukast 10 mg zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând
microzomi hepatici umani s -a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţii le plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos.
După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86 % din radioactivitate s- a regăsit în
materiile fecale într -un interval de 5 zile şi < 0,2 %, în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea
orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului
şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s -au realizat studii clinice la pacienţi cu
insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metabo liţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se
consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind
farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child -Pugh> 9).
La administra rea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a
fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea s ecreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi
şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a
expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de
150 mg/ kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la expunere
sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un studiu clinic asupra
11
fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii
acestora la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu
animalele de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze
clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează
ba riera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză
unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi,
respect iv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza
zilnică umană recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spect rul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
Montelukast nu s -a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo , nici carcinogen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţi lor
Manitol
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe *
Sucraloză
Stearat de magneziu
*Conține dextroză, maltodextrină şi gumă arabică, acid lactic, acetat de etil, etil -2 -metilbutirat,
dietilmalonat, benzaldehidă, izoeugenilmetileter
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cut ie cu 1 blister OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu cu 7 comprimate masticabile
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
12
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 3 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 5 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 8 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 14 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 10 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S .R.L.
Str. 9 Mai , 77, 550201, Sibiu, ROMÂNIA
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6682/ 2014/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Polipharma 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg sub formă de montelukast sodic 4,16 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 11,9 x 7,2 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Polipharma 4 mg comprimate masticabile este indicat în tratamentul astmului
bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, cu astm bronşic persistent
de i ntensitate uşo ară până la moderat ă, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a β- agoniştilor cu acţiune scurtă nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
, M ontelukast P olipharma poate reprezenta, de asemenea, o opţiune terapeutică alternativă la doze
mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, cu astm bronşic
persistent de intensitate uşo ară , care nu au prezentat în antecedentele rec ente crize astmatice
grave necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru care s-a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast Polipharma este indicat, de asemenea, în pr ofilaxia astmului bronşic a cărui
componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort, la copii cu vârsta de 2 ani şi
peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.
2
Doza zi lnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de 1 comprimat masticabil de 4
mg, administrat seara la culcare. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia,
montelukast trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este ne cesară ajustarea dozei
în cadrul acestei grupe de vârstă. Montelukast Polipharma 4 mg comprimat masticabil nu este
recomandată la copii cu vârsta mai mică de 2 ani.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Montelukast Polipharma asupra parametrilor de control ai astmului bronşic
apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu M ontelukast
Polipharma atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montel ukast Polipharma ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi
inhalatori în astmul bronşic persistent uşor:
Montelukast Polipharma nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm
bronşic persistent de intensitate m oderată. Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică
alternativ ă la doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent de
intensitate uşo ară , trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele
r ecente crize astmatice grave necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au
demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent de intensitate uşo ară este definit p rin simptome astmatice mai frecvente decât o
dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de
două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între
episoade. Dacă la urmărire ( de obicei într-o lună) nu se obţine un control satisfăcător al astmului
bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând
cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod pe riodic în ceea
ce priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast Polipharma ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort, pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani:
La pacienţi cu vâr sta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori.
Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu m ontelukast. În cazul în care
nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau
diferit.
Relaţia dintre tratamentul cu Montelukast Polipharma şi alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care M ontelukast Polipharma este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
inhalatori, tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
3
Montelukast Polipharma 10 mg comprimate filmate sunt dispon ibile pentru adulţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
Montelukast Polipharma 5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru copii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la montelukast sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. Î n cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un β -agonist inhalator cu acţiune scurtă. Dacă au nevoie de
mai multe inhalaţii de β -agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul
medicului cât mai repede posibil.
M ontelukast Polipharma nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi
reduse la administrarea în a sociere a montelukastului.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din
sindromul Churg -Strauss, o afecţ iune tratată frecvent cu corticosteroi zi administra ţi sistemic.
Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea
tratamentului oral cu corticosteroid. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să s e
asocieze cu apariţia sindromului Churg- Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii
trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii c ardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care
prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Montelukast Polipharma poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod
curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice
importante asupra farmacocin eticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon,
contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut
cu aproximativ 40 % la subiecţii la care s- a administrat tratament concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP 2C8 şi CYP2C9, se
recomandă precauţie, în special la copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4,
CYP 2C8 şi CYP 2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate
acestea, date dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utili zând montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se
4
anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ met abolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate de către această enzimă (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al
CYP 2C9 şi CYP 3A4. Într-un st udiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s- au
utilizat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozil a
crescut expunerea sistemică a montelukast ului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de
monteluk ast nu este necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori
puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să cunoască potenţialul de creştere a incidenței
reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro , nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative
clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) . Administrarea
concomitentă de montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al C YP3A4, nu a dus la
creșterea sem nificativă a expuneri i sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date le limitate , disponibile din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între
administrareamontelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar la nivel universal în experienţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat în timpul sa rcinii doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat la femei le care alăptează doar dacă se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
- reacţii adverse foarte fr ecvente (≥1/10);
- reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- reacţii adverse foarte rare (<1/10000);
- reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care n u poate fi estimată din datele disponibile);
5
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum
urmează:
comprimate masticabile 4 mg la 851 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
comprimate mast icabile 5 mg la aproximativ 1750 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi
peste;
Montelukast a fost evaluat într -un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥
1/100 şi < 1/ 10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât
la pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata 1 2 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi
vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu
durata 56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
d urata 12 săptămâni;
n=461)
( un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni ;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee
cefalee
Tulburări
gastro- intestinale
durere abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de
pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru
copii şi şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă înt re 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru
cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 de pacienţi pentru 12 luni sau mai mult.
Profilul de siguranţă nu s -a modificat n ici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Experienţa de după punerea pe piaţă :
6
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate utilizând clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi terminologia specifică, în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă sunt
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţa*
Infecţii şi infestări Infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxie
Mai puţin
frecvente
Infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice
Tulburări de somn incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, iritabilitate,
anxietate, nelinişte, agitaţie incluzând
comportament agresiv şi ostilitate, depresie
Mai puţin
frecvente
Tremor Rare
Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie,
crize convulsive
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respirat orii,
toracice şi mediastinale
Epistaxis Mai puţin
frecvente
Sindromul Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Foarte rare
Tulburări gastrointestinale
Diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
Xerostomie, dispepsie Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALT, AST),
Frecvente
Hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice
colestatice, hepatocelulare şi de tip mixt).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, prurit Mai puţin
frecvente
Angioedem Rare
Eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febr㇠Frecvente
Astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
Mai puţin
frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa
raportată în baza de date din studiile cl inice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi
<1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), R are (≥1/10000 şi <1/1000), F oarte rare
(<1/10000).
7
† Această reacţie adversă, raportată ca Foarte Frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat
mont elukast, a fost de asemenea raportată ca Foarte F recventă şi la pacienţii care au utilizat
placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca Frecventă la pacienţii cărora li s- a administrat montelukast,
a fost de asemenea raportată ca Frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile
clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic , montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 de săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat
timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse
im portante din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximat iv 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi la copii şi
adolescenţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii ad verse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast es te dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC:R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamatori puternici, eliberaţi de
diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă
de receptorii cisteinil- leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină
efecte asupra căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
8
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs
de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un
studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din
căile respiratorii (evaluate în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4
% comparativ cu 2,7 %), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare
faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării
totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1 % comparativ cu - 4,6 %).
Îmbunătăţirea scorurilor simpt omelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient, a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv
cu efectul clinic al corticosteroizilor inhal atori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a
VEMS pentru beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43 % comparativ cu 1,04 %
9
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic ( -2,8 cu un IÎ 95 % de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică .
De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95 % de -0,06, 0,02. Creşterea medie
% faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6 % în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7 % în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială,
utilizând metoda LS, a fost semnificativă: - 2,2 % cu un IÎ 95 % de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat β -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS ), a
fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95 % de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm (o criză de astm fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast
şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95 %) fiind semnificativ: egal
cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8 % în grupul tratat cu montelukast şi 10,5 % în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pă trate (LS),
a fost semnificativă: 7,3 % cu un IÎ 95 % de 2,9
10
Siguranţa şi eficacitatea au fo st demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg
a fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodis ponibilitatea medie după administrare orală este 73 % şi este
scăzută la 63 % de o masă standard.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99 %. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilib ru este de 8-11 litri. Studiile efectuate
la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică.
În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi .
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului.
În plus, CYP3A4 şi 2C9 pot contribui în mică măsură, deşi s -a dovedit că itroconazol, un
inhibitor al CYP3A4 nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukast la volunt ari
sănătoşi cărora li s -a administrat montelukast 10 mg zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând
microzomi hepatici umani s -a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţii le plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos.
După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86 % din radioactivitate s- a regăsit în
materiile fecale într -un interval de 5 zile şi < 0,2 %, în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea
orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului
şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s -au realizat studii clinice la pacienţi cu
insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metabo liţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se
consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind
farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child -Pugh> 9).
La administra rea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a
fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea s ecreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi
şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a
expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de
150 mg/ kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la expunere
sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un studiu clinic asupra
11
fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii
acestora la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu
animalele de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze
clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează
ba riera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză
unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi,
respect iv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza
zilnică umană recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spect rul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
Montelukast nu s -a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo , nici carcinogen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţi lor
Manitol
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe *
Sucraloză
Stearat de magneziu
*Conține dextroză, maltodextrină şi gumă arabică, acid lactic, acetat de etil, etil -2 -metilbutirat,
dietilmalonat, benzaldehidă, izoeugenilmetileter
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cut ie cu 1 blister OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu cu 7 comprimate masticabile
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
12
Cutie cu 2 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 3 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 4 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 5 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
Cutie cu 8 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 14 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 7 comprimate masticabile
Cutie cu 10 blistere OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate masticabile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S .R.L.
Str. 9 Mai , 77, 550201, Sibiu, ROMÂNIA
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6682/ 2014/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
