MONTELUKAST POLIPHARMA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast P olipharma 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine 10 mg montelukast sub formă de montelukast sodic 10,40 mg .
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 89,1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare bej, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Polipharma este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderat ă, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a β-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată , nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Montelukast Polipharma poate determina şi o ameliorare a simptomel or rinitelor alergice sezoniere, la acei
pacienţi astmatici la care Montelukast Polipharma este indicat în astmul bronşic .
Montelukast Polipharma este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstric ţia indusă de efort.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu rinită alergică sezonieră cu
astm bronşic concomitent, este de un comprimat de 10 mg, administrat seara la culcare.
Rec omandări generale. Efectul terapeutic al Montelukast Polipharma asupra parametrilor de control ai
astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Montelukast Polipharma poate fi administrat cu sau fără
alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tra tamentul cu Montelukast Polipharma atât în perioada în care
astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de exacerbare. Montelukast Polipharma nu trebuie utilizat
în asociere cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
2
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la cei cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de s ex masculin şi cei de sex feminin.
Relaţia dintre tratamentul cu Montelukast Polipharma şi alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast Polipharma poate fi asociat unui regim de tratament deja existent.
Glucocorticoizi administraţi pe cale inhalator ie: Tratamentul cu Montelukast Polipharma poate fi utilizat ca
terapie asociată la pacienţi care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi
administrarea „la nevoie” a β-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată. Tratamentul cu Montelukast
Polipharma nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu glucocorticoizi inhalatori (vezi pct. 4.4) .
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hiper sensibilitate la montelukast sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronşic, trebuie utilizat un β-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai multe
inhalaţii decât de obicei de β-agonişti cu a cţiune de scurtă durată, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului
cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau
orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse la
administrarea în asociere a montelukastului.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori pre zentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss, o
afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu
reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau într eruperea acestui tip de tratament. Cu toate
că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagonismul receptorilor de leuc otriene, medicii trebuie să fie atenţi
la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a si mptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi,
iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
În cazul pacienţilor cu astm indus de acidul acetilsalicilic, precauţia pentru evitarea utilizării acidului
acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamato are nesteroidiene trebuie menţinută chiar şi în timpul
tratamentul cu montelukast.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast Polipharma poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofil ină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron
35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
3
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40 % la subiecţii la ca re s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, 2C8 şi 2C9, se recomandă precauţie, în special la
copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9, cum sunt fen itoină, fenobarbital şi
rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, date
dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un substrat
repr ezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP2C8) au demonstrat că
montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ
metabolizarea medicamentelor care sunt metabolizate de către această enzimă (de exemplu paclitaxel,
rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9 şi
3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s- au utilizat montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a
montelukast de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după administrarea
concomitentă cu gemfi brozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să cunoască
potenţialul de creştere a incidenței reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) . Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 nu a dus la creșterea semnificativă a expunerii
sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăpt area
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date le disponibile din registrele de sarcină sunt limitate și nu indică o relaţie cauzală între administrarea
Monte lukast Polipharma şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate
rar, la nivel mondial, în experienţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că est e absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă
montelukast este excretat în laptele matern.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat la femei le care alăptează doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
- reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10);
- reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- reacţii adverse foarte rare (<1/10000);
4
-reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din dat ele disponibile);
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi adulţi cu astm bronşic ş i cu rinită alergică
sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste.
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecv ent (≥ 1/100 şi <
1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii trataţi cu
placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două st udii clinice cu durata de
12 săptămâni;n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani
(un studiu clinic cu durata de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu durata
de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee
cefalee
Tulburări gastro -intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi org ane şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termen de reacţie adversă
Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări Infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Creşterea tendinţei de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
Infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
Tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
Halucinaţii, dezorientare, comportament
şi ideaţie suicidară ( tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
5
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Epistaxis Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
Xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare Valori crescute ale transaminazelor serice
(ALT, AST)
Frecvente
Hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectare hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
Angioedem Mai puţin frecvente
Eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febr㇠Frecvente
Astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată
bazată pe datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare ( <1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s -a administrat
montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat
placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s- a administrat montelukast, au
fost rapor tate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-
a administrat placebo în studiile
clinice.
§Categorie de frecvenţă : Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de săptămâni
în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ
o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere
clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 4 2 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost
6
în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete,
cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hem odializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici, eliberaţ i de diverse celule
inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii
cisteinil- leucotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT tip 1 (CysLT
1) sunt prezenţi în căile respiratorii la om
(cum ar fi la nivelul celulelo r musculare netede şi al macrofagelor din căile respiratorii) şi la nivelul altor
celule proinflamatorii (cum ar fi eosinofile şi anumite tipuri de celule stem mieloide). CysLT -urile au fost
corelate cu fiziopatologia din astmul bronşic şi din rinitele ale rgice. Efectele mediate de leucotriene în astmul
bronşic includ bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus şi a permeabilităţii vasculare şi atragere de
eozinofile. În rinita alergică, CysLT -ele sunt eliberate din mucoasa nazală după expunerea la ale rgen, atât în
timpul reacţiilor de fază prodromală cât şi în timpul fazei tardive şi sunt asociate simptomelor rinitei alergice.
S -a demonstrat că stimularea intranazală cu CysLT duce la creşterea rezistenţei la flux la nivelul căilor
respiratorii nazale ş i simptome de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu
montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice.
Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor
din sângele periferic. Într -un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semn ificativ numărul
eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, com parativ cu placebo,
îmbunătăţiri semnificative ale VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4 % comparativ cu 2,7
%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min
comparativ cu 3,3 l/m in) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de β-agonişti (modificare faţă de
valoarea iniţială -26,1 % comparativ cu -4,6 %). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi
nocturne raportate de pacient, a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul
clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru
beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclometazonă: 5,43
% comparativ cu 1,04 %; utilizarea de β-agonist: -8,70 % comparativ cu 2,64 %). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui
nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor
12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare
procentuală faţă de valoarea iniţ ială a VEMS pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49 %
comparativ cu 13,3 %; utilizarea de β-agonist: -28,28 % comparativ cu -43,89 %). Cu toate acestea, un
procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu 50 % din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS
cu aproximativ 11 % sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42 % din pacienţii trataţi
cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
7
A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea montelukastului în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere la pacienţi adulţi în vârstă de 15 ani sau mai mult, cu rinită alergică sezonieră asociată
astmului bronşic. În ac est studiu, montelukast comprimate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativ statistic a scorului Simptomelor Zilnice de Rinită, în comparaţie cu placebo. Scorul
Simptomelor Zilnice de Rinită este o medie a scorului Simptomel or Nazale Diurne (medie a scorurilor pentru
congestie nazală, rinoree, strănut, prurit nazal) şi a scorului Simptomelor Nazale Nocturne (medie a
scorurilor pentru congestie nazală la trezire, dificultate la adormire şi a trezirilor nocturne). Evaluările
gl obale pentru rinita alergică efectuate de către pacienţi şi medici au fost îmbunătăţite semnificativ în
comparaţie cu placebo. Evaluarea eficacităţii asupra astmului nu a fost un obiectiv primar în acest studiu.
Într -un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu
placebo (8,71 % modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS comparativ cu 4,16 %; 27,9 l/min modificare
faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β -agonişti „la nevoie”
( -11,7 % modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2 %).
Într -un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei
induse de efort (EIB) (scădere maximă a VEMS de 22,33 % pentru montelukast comparativ cu 32,40 %
pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5 % a VEMS
înregistrat înainte de efort 44,22 min
compa rativ cu 60,64 min). Acest efect s- a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea
EIB a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen scurt efectuat la pacienţii copii şi
adolescenţi (scădere maximă a VEMS de 18,27 % c omparativ cu 26,11 %; timpul până la recuperare în
limita de 5 % a VEMS
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul
a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau
orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55 % modificare a VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ
cu - 1,74 % şi - 27,78 % scădere a utilizării de β- agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09 %).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrar e orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64 %. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul
alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73 % şi este scăzută la 63 % de o
masă standard.
Distribuţie. Monteluka st se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99 %. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare. Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus,
CYP3A4 şi 2C9 pot contribui î n mică măsură, deşi s-a dovedit că itroconazol, un inhibitor al CYP3A4 nu
modifică variabilele farmacocinetice ale montelukast la voluntari sănătoşi cărora li s- a administrat
8
montelukast 10 mg zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând microzomi hepatici umani s -a constatat că
izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este
minimă.
Eliminare . C learance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o doză
orală de montelukast marcat radioactiv, 86 % din radioactivitate s- a regăsit în materiile fecale într -un interval
de 5 zile şi < 0,2 %, în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta
indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi . Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţ ă hepatică
uşoară până la moderată. Nu s- au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (scor Child -Pugh > 9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concent raţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea
dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale valorilor
ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au
fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au
apărut la doze care a u determinat creşterea de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La
maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la
doze clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere
la expunere sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un studiu clinic asupra
fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corpo rale la puii acestora la
doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost
observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere
sistemică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, şobolani), doza
maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică umană recomandată la adult
(baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică).
Monteluk ast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo , nici carcinogen, la speciile de rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
St earat de magneziu
9
Film :
Opadry II Orange 85F23995 care conține:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol/PEG 3350
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Ceară Carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30
oC, în ambalajul original , pentru a fi ferit de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
C utie cu un blister OPA -Aluminiu -PVC/Al cu 7 comprimate filmate .
C utie cu 2 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate .
C utie cu 2 blistere OPA -Aluminiu -PVC/A l a câte 10 comprimate filmate.
C utie cu 4 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate .
C utie cu 3 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate .
C utie cu 4 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate .
C utie cu 5 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate .
C utie cu 8 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate .
C utie cu 14 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate.
C utie cu 10 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
P olipharma I ndustries S.R.L.
Str. 9 M ai s., 77, 550201, Sibiu, R omânia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6684/2014/01- 10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast P olipharma 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine 10 mg montelukast sub formă de montelukast sodic 10,40 mg .
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 89,1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare bej, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Polipharma este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderat ă, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a β-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată , nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Montelukast Polipharma poate determina şi o ameliorare a simptomel or rinitelor alergice sezoniere, la acei
pacienţi astmatici la care Montelukast Polipharma este indicat în astmul bronşic .
Montelukast Polipharma este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstric ţia indusă de efort.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu rinită alergică sezonieră cu
astm bronşic concomitent, este de un comprimat de 10 mg, administrat seara la culcare.
Rec omandări generale. Efectul terapeutic al Montelukast Polipharma asupra parametrilor de control ai
astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Montelukast Polipharma poate fi administrat cu sau fără
alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tra tamentul cu Montelukast Polipharma atât în perioada în care
astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de exacerbare. Montelukast Polipharma nu trebuie utilizat
în asociere cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
2
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la cei cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de s ex masculin şi cei de sex feminin.
Relaţia dintre tratamentul cu Montelukast Polipharma şi alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast Polipharma poate fi asociat unui regim de tratament deja existent.
Glucocorticoizi administraţi pe cale inhalator ie: Tratamentul cu Montelukast Polipharma poate fi utilizat ca
terapie asociată la pacienţi care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi
administrarea „la nevoie” a β-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată. Tratamentul cu Montelukast
Polipharma nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu glucocorticoizi inhalatori (vezi pct. 4.4) .
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hiper sensibilitate la montelukast sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronşic, trebuie utilizat un β-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai multe
inhalaţii decât de obicei de β-agonişti cu a cţiune de scurtă durată, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului
cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau
orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse la
administrarea în asociere a montelukastului.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori pre zentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss, o
afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu
reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau într eruperea acestui tip de tratament. Cu toate
că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagonismul receptorilor de leuc otriene, medicii trebuie să fie atenţi
la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a si mptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi,
iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
În cazul pacienţilor cu astm indus de acidul acetilsalicilic, precauţia pentru evitarea utilizării acidului
acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamato are nesteroidiene trebuie menţinută chiar şi în timpul
tratamentul cu montelukast.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast Polipharma poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofil ină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron
35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
3
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40 % la subiecţii la ca re s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, 2C8 şi 2C9, se recomandă precauţie, în special la
copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9, cum sunt fen itoină, fenobarbital şi
rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, date
dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un substrat
repr ezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP2C8) au demonstrat că
montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ
metabolizarea medicamentelor care sunt metabolizate de către această enzimă (de exemplu paclitaxel,
rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9 şi
3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s- au utilizat montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a
montelukast de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după administrarea
concomitentă cu gemfi brozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să cunoască
potenţialul de creştere a incidenței reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) . Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 nu a dus la creșterea semnificativă a expunerii
sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăpt area
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date le disponibile din registrele de sarcină sunt limitate și nu indică o relaţie cauzală între administrarea
Monte lukast Polipharma şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate
rar, la nivel mondial, în experienţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că est e absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă
montelukast este excretat în laptele matern.
Montelukast Polipharma poate fi utilizat la femei le care alăptează doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
- reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10);
- reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- reacţii adverse foarte rare (<1/10000);
4
-reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din dat ele disponibile);
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi adulţi cu astm bronşic ş i cu rinită alergică
sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste.
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecv ent (≥ 1/100 şi <
1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii trataţi cu
placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două st udii clinice cu durata de
12 săptămâni;n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani
(un studiu clinic cu durata de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu durata
de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee
cefalee
Tulburări gastro -intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi org ane şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termen de reacţie adversă
Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări Infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
Creşterea tendinţei de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
Infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
Tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
Halucinaţii, dezorientare, comportament
şi ideaţie suicidară ( tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
5
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Epistaxis Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
Xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare Valori crescute ale transaminazelor serice
(ALT, AST)
Frecvente
Hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectare hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
Angioedem Mai puţin frecvente
Eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febr㇠Frecvente
Astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată
bazată pe datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare ( <1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s -a administrat
montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat
placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s- a administrat montelukast, au
fost rapor tate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-
a administrat placebo în studiile
clinice.
§Categorie de frecvenţă : Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de săptămâni
în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ
o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere
clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 4 2 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost
6
în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete,
cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hem odializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici, eliberaţ i de diverse celule
inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii
cisteinil- leucotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT tip 1 (CysLT
1) sunt prezenţi în căile respiratorii la om
(cum ar fi la nivelul celulelo r musculare netede şi al macrofagelor din căile respiratorii) şi la nivelul altor
celule proinflamatorii (cum ar fi eosinofile şi anumite tipuri de celule stem mieloide). CysLT -urile au fost
corelate cu fiziopatologia din astmul bronşic şi din rinitele ale rgice. Efectele mediate de leucotriene în astmul
bronşic includ bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus şi a permeabilităţii vasculare şi atragere de
eozinofile. În rinita alergică, CysLT -ele sunt eliberate din mucoasa nazală după expunerea la ale rgen, atât în
timpul reacţiilor de fază prodromală cât şi în timpul fazei tardive şi sunt asociate simptomelor rinitei alergice.
S -a demonstrat că stimularea intranazală cu CysLT duce la creşterea rezistenţei la flux la nivelul căilor
respiratorii nazale ş i simptome de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu
montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice.
Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor
din sângele periferic. Într -un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semn ificativ numărul
eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, com parativ cu placebo,
îmbunătăţiri semnificative ale VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4 % comparativ cu 2,7
%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min
comparativ cu 3,3 l/m in) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de β-agonişti (modificare faţă de
valoarea iniţială -26,1 % comparativ cu -4,6 %). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi
nocturne raportate de pacient, a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul
clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru
beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclometazonă: 5,43
% comparativ cu 1,04 %; utilizarea de β-agonist: -8,70 % comparativ cu 2,64 %). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui
nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor
12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare
procentuală faţă de valoarea iniţ ială a VEMS pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49 %
comparativ cu 13,3 %; utilizarea de β-agonist: -28,28 % comparativ cu -43,89 %). Cu toate acestea, un
procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu 50 % din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS
cu aproximativ 11 % sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42 % din pacienţii trataţi
cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
7
A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea montelukastului în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere la pacienţi adulţi în vârstă de 15 ani sau mai mult, cu rinită alergică sezonieră asociată
astmului bronşic. În ac est studiu, montelukast comprimate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativ statistic a scorului Simptomelor Zilnice de Rinită, în comparaţie cu placebo. Scorul
Simptomelor Zilnice de Rinită este o medie a scorului Simptomel or Nazale Diurne (medie a scorurilor pentru
congestie nazală, rinoree, strănut, prurit nazal) şi a scorului Simptomelor Nazale Nocturne (medie a
scorurilor pentru congestie nazală la trezire, dificultate la adormire şi a trezirilor nocturne). Evaluările
gl obale pentru rinita alergică efectuate de către pacienţi şi medici au fost îmbunătăţite semnificativ în
comparaţie cu placebo. Evaluarea eficacităţii asupra astmului nu a fost un obiectiv primar în acest studiu.
Într -un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu
placebo (8,71 % modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS comparativ cu 4,16 %; 27,9 l/min modificare
faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β -agonişti „la nevoie”
( -11,7 % modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2 %).
Într -un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei
induse de efort (EIB) (scădere maximă a VEMS de 22,33 % pentru montelukast comparativ cu 32,40 %
pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5 % a VEMS
înregistrat înainte de efort 44,22 min
compa rativ cu 60,64 min). Acest efect s- a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea
EIB a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen scurt efectuat la pacienţii copii şi
adolescenţi (scădere maximă a VEMS de 18,27 % c omparativ cu 26,11 %; timpul până la recuperare în
limita de 5 % a VEMS
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul
a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau
orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55 % modificare a VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ
cu - 1,74 % şi - 27,78 % scădere a utilizării de β- agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09 %).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrar e orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64 %. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul
alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73 % şi este scăzută la 63 % de o
masă standard.
Distribuţie. Monteluka st se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99 %. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare. Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus,
CYP3A4 şi 2C9 pot contribui î n mică măsură, deşi s-a dovedit că itroconazol, un inhibitor al CYP3A4 nu
modifică variabilele farmacocinetice ale montelukast la voluntari sănătoşi cărora li s- a administrat
8
montelukast 10 mg zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând microzomi hepatici umani s -a constatat că
izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este
minimă.
Eliminare . C learance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o doză
orală de montelukast marcat radioactiv, 86 % din radioactivitate s- a regăsit în materiile fecale într -un interval
de 5 zile şi < 0,2 %, în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta
indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi . Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţ ă hepatică
uşoară până la moderată. Nu s- au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (scor Child -Pugh > 9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concent raţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea
dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale valorilor
ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au
fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au
apărut la doze care a u determinat creşterea de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La
maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la
doze clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere
la expunere sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un studiu clinic asupra
fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corpo rale la puii acestora la
doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost
observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere
sistemică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, şobolani), doza
maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică umană recomandată la adult
(baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică).
Monteluk ast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo , nici carcinogen, la speciile de rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
St earat de magneziu
9
Film :
Opadry II Orange 85F23995 care conține:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol/PEG 3350
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Ceară Carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30
oC, în ambalajul original , pentru a fi ferit de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
C utie cu un blister OPA -Aluminiu -PVC/Al cu 7 comprimate filmate .
C utie cu 2 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate .
C utie cu 2 blistere OPA -Aluminiu -PVC/A l a câte 10 comprimate filmate.
C utie cu 4 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate .
C utie cu 3 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate .
C utie cu 4 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate .
C utie cu 5 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate .
C utie cu 8 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate .
C utie cu 14 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 7 comprimate filmate.
C utie cu 10 blistere OPA -Aluminiu -PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
P olipharma I ndustries S.R.L.
Str. 9 M ai s., 77, 550201, Sibiu, R omânia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6684/2014/01- 10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
