COLTOWAN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
COLTOWAN 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine ezetimib 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 55 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate plate, rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 6 mm, gravate pe o faţă cu
„CB3”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Coltowan administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca
tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-
familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Coltowan este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat
neadecvat sau nu este tolerat.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Tratamentul cu Coltowan este indicat pentru reducerea riscului de apariție a evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom
coronarian acut (SCA) atunci când este adăugat la tratamentul cu statine sau inițiat concomitent cu o
statină.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Coltowan administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu
HHoF. Pacienţilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu afereză
LDL).
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Coltowan este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.
Până în prezent nu a fost demonstrat un efect benefic al ezetimib privind morbiditatea şi mortalitatea
cardiovasculară.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă adecvată, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Coltowan.
Doza recomandată este de 1 comprimat Coltowan 10 mg zilnic.
Atunci când terapia cu Coltowan este adăugată la tratamentul cu o statină, aceasta se administrează fie
în doza iniţială uzuală recomandată, fie se continuă administrarea statinei la doza cea mai mare
stabilită anterior. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile cu privire la doze ale statinei
respective.
Utilizarea la pacienți cu boală coronariană și antecedente de evenimente ale sindromului coronarian
acut
Pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare în creștere la pacienții cu boală coronariană și
antecedente de sindrom coronarian acut, Coltowan poate fi administrat în asociere cu o statină cu
efecte benefice dovedite asupra aparatului cardiovascular.
Asocierea cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Coltowan trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui
chelator de acizi biliari.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea medicului.
Copii şi adolescenţi cu vârste ≥6 ani: Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării
ezetimib la copii cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.
4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.
Atunci când Coltowan este administrat simultan cu o statină, trebuie consultate recomandările privind
schemele terapeutice la copii, în cazul statinei.
Copii cu vârsta 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Calea de administrare este cea orală.
Coltowan poate fi administrat în orice moment al zilei, împreună sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
Atunci când Coltowan este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu Coltowan administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptare.
Este contraindicată administrarea Coltowan în asociere cu o statină la pacienţii cu boală
hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Coltowan este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a
administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale
transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Când Coltowan este
administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările
statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).
În cadrul studiului privind reducerea îmbunătățită a rezultatelor (IMProved Reduction of Outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), 18.144 pacienți cu boală coronariană și
antecedente de sindrom coronarian acut au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra asocierea
ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi
(n=9077).
Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența creșterilor consecutive ale
transaminazelor ≥3 X LSVN a fost de 2,5% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru
simvastatină (vezi pct. 4.8).
În cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică,
selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi
(n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa creşterilor
consecutive ale transaminazelor (>3x LSVN) a fost de 0,7% în grupul la care s-a administrat ezetimib
în asociere cu simvastatină şi de 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi,
rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau
atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc
crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă
aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) >10x LSVN, tratamentul cu
ezetimib, orice statină sau oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizează pacientul în
asociere cu ezetimib trebuie întrerupt imediat. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu ezetimib trebuie
informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anu
nţe imediat apariţia oricărei dureri,
sensibilităţi sau slăbiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8).
În cadrul studiului IMPROVE-IT, 18.144 pacienți cu boală coronariană și antecedente de sindrom
coronarian acut au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatină în
doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077). Pe parcursul unei
perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea
ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune sau
durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 X LSVN sau observarea a
două valori consecutive ale CK ≥5 și <10 X LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru
asocierea ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliza a fost definită ca
slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 X LSVN cu
4
dovezi ale leziunilor renale, două valori consecutive ale CK ≥5 și 12 săptămâni (vezi pct. 4,2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea ezetimib la pacienţii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 şi
4.8).
În cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la băieţi adolescenţi (stadiu Tanner II şi peste) şi fete
care erau la cel puţin un an de la menarhă au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului
administrat simultan cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă.
În general, în cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii
sau maturării sexuale la adolescenţi, băieţi şi fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la
fete. Totuşi, nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul unui tratament cu durata >33 săptămâni
asupra creşterii şi maturării sexuale (vezi pct. 4,2 şi 4.8).
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea
ezetimibului administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg.
La copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului
administrat simultan cu simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu
ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează Coltowan în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii bili
are, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.5 şi 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu Coltowan concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Coltowan şi ciclosporină trebuie monitorizate
concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Coltowan este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă
trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5).
Lactoză
5
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau
malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de
izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 sau de N-acetiltransferază.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina
administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Antiacide
Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun
efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramină
Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate
mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de admnistrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină
poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi
La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Coltowan, medicii trebuie să fie
conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrează Coltowan în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o creştere uşoară a
concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot determina creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ducând la apariţia colelitiazei. În studiile
la animale, ezetimib a determinat uneori creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar
nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea
terapeutică a ezetimib.
Statine
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost
administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau
rosuvastatină.
Ciclosporină
Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi
cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib
a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de
control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un
studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent
cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai
6
mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea
zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg
ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori
care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze
unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat
care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină.
Iniţierea tratamentului concomitent cu Coltowan şi ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La
pacienţii trataţi concomitent cu Coltowan şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice
de ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante
Într-un studiu efectuat la 12 bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o
dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de
protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib
concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. În cazul în care Coltowan
este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie
monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).
Copii și adoloescenți
Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Coltowan cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi
pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective.
Sarcina
Coltowan trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea de ezetimib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind
utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Coltowan nu trebuie administrat în timpul alăptării. Studiile efectuate la şobolani au arătat că ezetimib
este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilităţii la
om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare
faptul că au fost raportate ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel (date provenite din studii clinice și din experiența de după
punerea pe piață)
În studiile clinice cu durata până la 112 săptămâni, doza de 10 mg ezetimib a fost administrată zilnic
fie în monoterapie la 2396 pacienţi, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la
185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din
cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
7
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu ezetimib (N=2396) şi cu o incidenţă
mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii trataţi cu ezetimib în asociere cu o statină
(N=11308) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (N=9361).
Reacţiile adverse de după punerea pe piaţă au provenit din raportări privind ezetimib administrat fie în
monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
Ezetimib administrat în monoterapie
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări metabolice şi de
nutriţie apetit alimentar redus mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare bufeuri
hipertensiune arterială mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale tuse mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale
diaree
flatulenţă frecvente
dispepsie
boală de reflux gastro-esofagian
greaţă mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv artralgie
spasme musculare
dureri cervicale mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
fatigabilitate frecvente
durere toracică
durere mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT
valori serice crescute ale ASAT
valori serice crescute ale concentraţiei CPK
valori serice crescute ale concentraţiei
gamaglutamiltransferazei
valori anormale ale testelor funcţiei hepatice mai puţin
frecvente
Ezetimib administrat în asociere cu o statină
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee frecvente
parestezie mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale xerostomie
gastrită mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit
erupţii cutanate tranzitorii
urticarie mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv mialgie frecvente
dorsalgie
slăbiciune musculară
dureri la mivelul extremităţilor mai puţin
frecvente
8
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie
edeme periferice mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT
valori serice crescute ale ASAT frecvente
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără asocierea cu statină)
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări hematologice şi
limfatice trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie, anafilaxie şi angioedem cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli
parestezie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale pancreatită
constipaţie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită
colelitiază
colecistită cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat eritem polimorf cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv mialgie
miopatie/rabdomioliză (vezi pct. 4.4) cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie cu frecvenţă
necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat
Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, în dublu-orb, controlat cu placebo, ce a inclus pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în
asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în
asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru
primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării
grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru
creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSVN, consecutiv) ale valorilor serice ale
transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4) pentru fenofibrat administrat în
monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, valorile fiind ajustate în
funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de
0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv,
ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani) cu
hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n=138), la 1,1% (1 pacient) din pacienţii
trataţi cu ezetimib au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥3xLSVN,
consecutiv), comparativ cu 0% din pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat
creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a CPK (≥10xLSVN). Nu a fost raportat niciun caz de
miopatie.
Într-un studiu diferit, care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), la 3% (4 pacienţi) din pacienţii trataţi cu
9
ezetimib/simvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT
(≥3xLSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienţi) din pacienţii din grupul la care s-a administrat
simvastatină în monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienţi) şi, respectiv, 0% pentru creşterea
concentraţiei plasmatice a CPK (≥10xLSN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie.
Aceste studii nu au îndeplinit criteriile necesare pentru compararea reacţiilor adverse rare.
Pacienți cu boală coronariană și antecedente de evenimente ale sindromului coronarian acut
În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18.144 pacienți cărora li s-a administrat
asocierea ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067, din care la 6% s-a crescut doza la
10 mg/80 mg) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077, din care la 27% s-a crescut doza la
80 mg), profilele de siguranță au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de
6 ani. Ratele de întrerupere din cauza reacților adverse au fost de 10,6 % la pacienții cărora li s-a
administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 10,1% la pacienții cărora li s-a administrat simvastatină.
Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină,
unde miopatia a fost definită ca slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale
creatinkinazei (CK) ≥10 X LSVN sau observarea a două valori consecutive ale CK ≥5 și
3xLSVN) au apărut la 0,7% din pacienţii trataţi cu ezetimib combinat cu
simvastatină, comparativ cu 0,6% din pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În cadrul
acestui studiu nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei reacţiilor adverse pre-
specificate, incluzând cancer (9,4% pentru ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,5% pentru placebo),
hepatită, colecistectomie sau complicaţii ale litiazei biliare sau pancreatită.
Valori ale testelor de laborator
În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa
creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau ASAT
≥3xLSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul
cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib
administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au
fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile
iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSVN au fost raportate la 4 din
1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%)
pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib
10
în asociere cu statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în
monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de
ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în
monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de
până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până
la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după
administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg
la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri
simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, alte medicamente ce
modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX09
Mecanism de acțiune
Ezetimib aparţine unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a
colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale
orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante
(de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine
vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1),
care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat;
statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o
reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni
la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%,
comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a
11
avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total (C total) şi a LDL-colesterolului
(LDL-C) şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului (HDL-C).
Administrarea de ezetimib în asociere cu o statină este eficientă în reducerea riscului de apariție a
reacțiilor adverse cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de evenimente ale
sindromului coronarian acut.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a
redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-colesterol, apolipoproteină B
(Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-colesterol la
pacienţii cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea
ţintă a Programului Educaţional pentru Colesterol (CEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de
LDL-colesterol (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost
randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, în asociere la
tratamentul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţieia plasmatice a LDL-
colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi
în grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat
placebo, procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru
ezetimib, faţă de placebo). În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la
scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea
concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau
placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10%
sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.
În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus
1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scăderea
semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a
LDL-colesterolului (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a
TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În
plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A,
D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante, nu a
influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi să li se administreze doze de 10 mg
ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în
monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul
tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul
arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie. Încă nu a
fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele șase segmente carotidiene, nu a
prezentat diferențe semnificative (p=0,29) între cele două grupuri de tratament, așa cum reiese din
12
folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienții tratați cu ezetimib 10 mg în
asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-
media a crescut cu 0,0111 mm și respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu (valoarea
inițiala medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Administrarea dozei de ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus
concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B și TG, în proporţie mai mare decât administrarea
în monoterapie a dozei de simvastatină 80 mg. Creșterea procentuală a concentraţiei plasmatice a
HDL-C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru doza
de ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza de simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu
profilul de siguranță cunoscut.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete) cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială
heterozigotă, cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C între 3,74 şi 9,92 mmol/l, au fost
randomizaţi să li se administreze fie doza de ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 săptămâni.
În săptămâna 12, admnistrarea de ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22%
comparativ cu -1%), şi colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu placebo.
Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice
ale TG şi HDL-C (-6% comparativ cu +8% şi, respectiv, +2% comparativ cu +1%).
În cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 băieţi (stadiu Tanner II şi mai mare)
şi 106 fete care erau la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta
medie 14,2 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, având valori iniţiale ale concentraţiei
plasmatice a LDL-C cuprinse între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie
doza de ezetimib 10 mg în asociere cu doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie
doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni, în
următoarele 27 săptămâni ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în
monoterapie, iar în următoarele 20 săptămâni administrare deschisă de ezetimib în asociere cu diferite
doze de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg).
În săptămâna 6, administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C (49%
comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), şi colesterolului non-HDL-C (47% comparativ
cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatină (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru
cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C
(-17% comparativ cu -12% şi, respectiv, +7% comparativ cu +6%). Rezultatele înregistrate în
săptămâna 33 au fost similare celor din săptămâna 6, iar la un procent semnificativ mai mare de
pacienţi din grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg (62%) s-a
obţinut scopul ideal NCEP AAP (110 mg/dl]) pentru concentraţia plasmatică a LDL-C,
comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza de simvastatină 40 mg (25%). În săptămâna
53, finalul extensiei deschise, s-au menţinut efectele asupra parametrilor lipidici.
Siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu
simvastatină în doze mai mari de 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Siguranţa şi
eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta IMA], fie angină instabilă[AI]). În
13
momentul prezentării cu SCA, pacienții prezentau valori ale LDL-C≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) dacă
nu li s-a administrat tratament hipolipemiant, sau ≤100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) dacă li s-a administrat
tratament hipolipemiant. Toți pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1 pentru a li se
administra asocierea ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în
doze de 40 mg pe zi (n=9077) și au fost urmăriți pe parcursul unei perioade mediane de 6 ani.
Vârsta medie a pacienților a fost de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar
27% au prezentat diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C în momentul producerii evenimentului care
a făcut pacientul eligibil pentru includerea în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) la cei cărora li s-a
administrat tratament hipolipemiant (n=6390) și de 101 mg/dl (2,6 mmol/l) la cei cărora nu li s-a
administrat anterior tratament hipolipemiant (n=11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul
SCA, la 34% dintre pacienți s-a administrat tratament cu statine. La un an, valoarea medie a LDL-C la
pacienții care au continuat tratamentul a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) în grupul la care s-a
administrat asocierea ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1.8 mmol/l) în grupul la care s-a
administrat simvastatină în monoterapie. Valorile lipidelor au fost, în general, obținute la pacienții care
au rămas pe tratamentul de studiu.
Principalul criteriu final de evaluare a fost o combinație care a inclus: deces de cauză cardiovasculară,
evenimente coronariene majore (ECM; definite ca infarct miocardic non-letal, angină instabilă
documentată care a necesitat spitalizare, sau orice procedură de revascularizare coronariană efectuată
la cel puți 30 zile după primirea aleatorie a tratamentului) și accident vascular cerebral non-letal.
Studiul a demonstrat că, atunci când a fost asociat tratamentului cu simvastatină, tratamentul cu
ezetimib a adus un beneficiu crescut în reducerea principalului criteriu final de evaluare combinat de
deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore și accident vascular cerebral non-letal
comparativ cu simvastatina administrată în monoterapie (reducere a riscului relativ cu 6,4%, p=0,016).
Principalul criteriu final de evaluare a apărut la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] la 7
ani 32,72%) din grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 2742 din 9077
pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] la 7 ani 34,67%) din grupul la care s-a administrat simvastatină în
monoterapie (vezi Figura 1 și Tabelul 1). Este de așteptat ca acest beneficiu crescut să fie similar cu
administrarea concomitentă a altor statine care s-a demonstrat că sunt eficiente în reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (vezi
Tabelul 1).
A existat un beneficiu global pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o
ușoară creștere nesemnificativă a accidentului vascular cerebal hemorgic în grupul la care s-a
administrat asocierea ezetimib/simvastatină comparativ cu grupul la care s-a administrat simvastatină
în monoterapie (vezi Tabelul 1). Nu a fost evaluat riscul de apariție a accidentului vascular cerebal
hemorgic în cazul administrării de ezetimib în asociere cu statine cu potență mai mare, în studii cu
rezultate pe termen lung.
Efectul tratamentului cu asocierea ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu
rezultatele globale din multe sub-grupuri, în funcție de sex, vârstă, rasă, antecedente de diabet zaharat,
valorile inițiale ale lipidelor, tratament anterior cu statine, accident vascular cerebral în antecedente și
hipertensiune arterială.
Figura 1: Efectul asocierii ezetimib/simvastatină asupra princi
palului criteriu final de evaluare
combinat de deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore și accident vascular
cerebral non-letal
14
Tabelul 1
Evenimente cardiovasculare majore în funție de grupul de tratament la toți pacienții repartizați
aleatoriu în cadrul studiului IMPROVE-IT
Rezultat
Ezetimib/Simvastatină
10/40 mga
(N=9067) Simvastatină
40 mgb
(N=9077) Rata riscului
(95% CI) Valoarea p
n K-M %c n K-M %c
Principalul criteriu final combinat de evaluare a eficacității
(deces de cauză
cardiovasculară,
evenimente
coronariene majore
și accident vascular
cerebral non-letal) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887,
0,988) 0,016
Criteriile secundare finale de evaluare a eficacității combinate
Deces de cauză
coronariană, IM
non-letal,
revascularizare
cronariană de
urgență după 30 de
zile 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,
0,983) 0,016
ECM, accident
vascular cerebral
non-letal, deces (de
toate cauzele) 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903,
0,996) 0,035
Deces de cauză 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,035
Subiecți supuși riscului
Ezetimib/sivastatină
Sivastatină
Rata riscului 0,936 (IÎ 95%, 0,887-0,988); p=0,016
Ezetimib/simvastatină
Simvastatină
Timpul de la repartizarea aleatorie (ani)
15
cardiovasculară, IM
non-letal, angină
instabilă care
necesită spitalizare,
orice
revascularizare,
accident vascular
cerebral non-letal 0,996)
Componente ale principalului criteriu final de evaluare și criterii finale de evaluare a eficacității
selectate (apariția pentru prima dată a evenimentului specificat în orice moment)
Deces de cauză
cardiovasculară 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887,
1,127) 0,997
Eveniment
coronarien ma
jor:
IM non-letal
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798,
0,950) 0,002
Angină instabilă
care necesită
spitalizare 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846,
1,326) 0,618
Revascularizare
cronariană după
30 de zile 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886,
1,012) 0,107
Accident vascular
cerebral non-letal 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678,
0,949) 0,010
Toate IM (letal și
non-letal) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800,
0,950) 0,002
Toate accidentele
vasculare cerebrale
(letal și non-letal) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734,
1,001) 0,052
Accident
vascular
cerebral non-
hemoragic
d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670,
0,939) 0,007
Accident
vascular
cerebral
hemoragic 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930,
2,040) 0,110
Deces de orice
cauză 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914,
1,070) 0,782
a la 6% doza de ezetimib/simvastatină a fost crescută la 10/80 mg.
b la 27% doza de simvastatină a fost crescută la 80 mg.
c Kaplan-Meier estimat la 7 ani.
d include accident vascular ischemic sau accident vascular de tip nedeterminat.
Prevenirea evenimentelor vasculare majoreîn boala renală cronică (BRC)
Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional randomizat, în
dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, din care o treime
urmau tratament prin hemodializă la începutul studiului. Un total de 4650 pacienţi au fost randomizaţi
pentru a utiliza o combinaţie în doze fixe de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg, iar 4620 pentru a
li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Media de vârstă a
pacienţilor a fost de 62 de ani, 63% erau bărbaţi, 72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, iar rata de
filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) la pacienţii care nu efectuau hemodializă a fost de
26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în funcţie de valorile lipidemiei.
16
Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost de 108 mg/dl. După un an, inclusiv
la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu, concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu
26% în grupul tratat cu doza de simvastatină 20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se
administra placebo şi cu 38% în grupul tratat cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost analiza conform intenţiei de a trata
„evenimentele vasculare majore” (EVM, definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi care
au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în asociere cu
simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundară a inclus aceeaşi combinaţie, evaluată
pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în grupul de tratament cu
ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a administrat placebo (n=4620),
precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei combinaţii.
Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de ezetimib în asociere cu
simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente
în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu ezetimib în asociere cu
simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contribuţiei separate a componentei
ezetimib în ceea ce priveşte eficacitatea şi reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare
majore la pacienţii cu BRC.
În tabelul 2 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de
ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice
revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de ezetimib în asociere cu
simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă.
Tabelul 2. Evenimente vasculare majore în funcţie de grupul de tratament la toţi pacienţii
randomizaţi în cadrul studiului SHARP
a
Rezultat
Ezetimib 10 mg
în asociere cu
simvastatină
20 mg
(N=4650) Placebo
(N=4620) Risc relativ (IÎ 95%)
Valoarea p
Evenimente vasculare majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Infarct miocardic neletal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Deces de cauză cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Orice acccident vascular
cerebral 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Acccident vascular
cerebral non-hemoragic 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Acccident vascular
cerebral hemoragic 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Orice procedură de
revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Evenimente aterosclerotice
majore (EAM)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
a Analiza conform intenţiei de a trata la toţi pacienţi incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru a
utiliza fie ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1 an
b EAM; definite ca o combinaţie de: infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană, accident
vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare
17
Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea ezetimib în
asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a
LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului,
comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste două grupuri au fost
atenuate.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu randomizat, în dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu diagnostic
clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL-
afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu
simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15%
comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la
40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Într-un studiu în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg (n=30) sau
placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu: statine, răşini). Ezetimib a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice ale celor doi steroli principali de origine vegetală, sitosterol şi
campesterol, cu 21% şi, respectiv, 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii concentraţiilor
plasmatice ale sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.
Stenoză aortică
Studiul “Simvastatină și Ezetimib în Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multi
centric, dublu orb, placebo controlat, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la1873 pacienți cu stenoză
aortică asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în
intervalul 2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienții care au fost considerați a nu necesita tratament
cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost
randomizați 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg
pe zi.
Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în
deces de cauză cardiovasculară, intervenție chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA),
insuficiență cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluției SA, infarct miocardic non-letal, by-pass
aorto-coronarian (BAC), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală
instabilă și accident vascularcerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare cheie au fost
compuse din subcategorii ale criteriului final principal.
Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul
de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienți (35,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ
în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval
de încredere de 95%: 0,83-1,12;
p=0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ
1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente
cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (n=187), (risc relativ 0,78; interval de încredere de 95%:
0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienți la care s-a efectuat by-pass aorto-
coronarian.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină (105
comparativ cu 70, p=0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este certă, deoarece în cadrul
studiului mai mare SHARP, numărul total de pacienţi cu orice incident de cancer (438 în grupul la
care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul la care s-a
administrat placebo) nu a fost diferit. În plus, în cadrul studiului IMPROVE-IT, numărul total al
pacienților cu neoplasme noi (853 în grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/sivastatină
18
comparativ cu 863 în grupul la care s-a administrat simvastatină) nu a fost semnificativ diferit şi, ca
urmare, rezultatele studiului SEAS nu au putut fi confirmate de studiul SHARP sau IMPROVE-IT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un
glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic.
Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1-2 ore pentru
ezetimib-glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului
nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei
injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu
a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub
formă de comprimate 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La om, ezetimib se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7%, iar ezetimib-
glucuronoconjugat în proporţie cuprinsă între 88-92%.
Metabolizare
Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a
observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din
medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ
10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi
ezetimib-glucuronoconjugat sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-
hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat
este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare
După administrarea orală de ezetimib-
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat
aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Din doza de medicament marcat radioactiv
administrată, aproximativ 78% s-a regăsit în materiile fecale şi 11% s-a regăsit în urină, de-a lungul
unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate
detectabile în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi şi
adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în
ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie.
Vârstnici
La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari
decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi
profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este
necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Insuficienţă hepatică
După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de
aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ
cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile, în cadrul căruia s-au administrat doze repetate
(10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru
cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu
19
subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din
cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m
2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a
crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este
considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.
Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea totală de
ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului
şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este
necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru
efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile
colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un
studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost
observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date
pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop
terapeutic a ezetimibului.
În studiile în care s-a administrat concomitent ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai
ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai
intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt
este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În
studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după
expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de
aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru
metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost
negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat
că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau
postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au
administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost
teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii
scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale). Administrarea
asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (tip 102)
20
Stearat de magneziu
Povidonă (K29/32)
Laurilsulfat de sodiu
Croscarmeloză sodică.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Coltowan 10 mg comprimate sunt ambalate în blistere albe, opace, din PVC-PE-PVDC-PE-PVC/Al.
Blisterele sunt ambalate în cutii, împreună cu prospectul.
Mărimi de ambalaj:
30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6725/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
COLTOWAN 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine ezetimib 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 55 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate plate, rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 6 mm, gravate pe o faţă cu
„CB3”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Coltowan administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca
tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-
familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Coltowan este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat
neadecvat sau nu este tolerat.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Tratamentul cu Coltowan este indicat pentru reducerea riscului de apariție a evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom
coronarian acut (SCA) atunci când este adăugat la tratamentul cu statine sau inițiat concomitent cu o
statină.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Coltowan administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu
HHoF. Pacienţilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu afereză
LDL).
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Coltowan este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.
Până în prezent nu a fost demonstrat un efect benefic al ezetimib privind morbiditatea şi mortalitatea
cardiovasculară.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă adecvată, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Coltowan.
Doza recomandată este de 1 comprimat Coltowan 10 mg zilnic.
Atunci când terapia cu Coltowan este adăugată la tratamentul cu o statină, aceasta se administrează fie
în doza iniţială uzuală recomandată, fie se continuă administrarea statinei la doza cea mai mare
stabilită anterior. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile cu privire la doze ale statinei
respective.
Utilizarea la pacienți cu boală coronariană și antecedente de evenimente ale sindromului coronarian
acut
Pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare în creștere la pacienții cu boală coronariană și
antecedente de sindrom coronarian acut, Coltowan poate fi administrat în asociere cu o statină cu
efecte benefice dovedite asupra aparatului cardiovascular.
Asocierea cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Coltowan trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui
chelator de acizi biliari.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea medicului.
Copii şi adolescenţi cu vârste ≥6 ani: Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării
ezetimib la copii cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.
4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.
Atunci când Coltowan este administrat simultan cu o statină, trebuie consultate recomandările privind
schemele terapeutice la copii, în cazul statinei.
Copii cu vârsta 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Calea de administrare este cea orală.
Coltowan poate fi administrat în orice moment al zilei, împreună sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
Atunci când Coltowan este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu Coltowan administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptare.
Este contraindicată administrarea Coltowan în asociere cu o statină la pacienţii cu boală
hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Coltowan este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a
administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale
transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Când Coltowan este
administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările
statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).
În cadrul studiului privind reducerea îmbunătățită a rezultatelor (IMProved Reduction of Outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), 18.144 pacienți cu boală coronariană și
antecedente de sindrom coronarian acut au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra asocierea
ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi
(n=9077).
Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența creșterilor consecutive ale
transaminazelor ≥3 X LSVN a fost de 2,5% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru
simvastatină (vezi pct. 4.8).
În cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică,
selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi
(n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa creşterilor
consecutive ale transaminazelor (>3x LSVN) a fost de 0,7% în grupul la care s-a administrat ezetimib
în asociere cu simvastatină şi de 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi,
rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau
atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc
crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă
aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) >10x LSVN, tratamentul cu
ezetimib, orice statină sau oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizează pacientul în
asociere cu ezetimib trebuie întrerupt imediat. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu ezetimib trebuie
informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anu
nţe imediat apariţia oricărei dureri,
sensibilităţi sau slăbiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8).
În cadrul studiului IMPROVE-IT, 18.144 pacienți cu boală coronariană și antecedente de sindrom
coronarian acut au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatină în
doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077). Pe parcursul unei
perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea
ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune sau
durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 X LSVN sau observarea a
două valori consecutive ale CK ≥5 și <10 X LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru
asocierea ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliza a fost definită ca
slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 X LSVN cu
4
dovezi ale leziunilor renale, două valori consecutive ale CK ≥5 și 12 săptămâni (vezi pct. 4,2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea ezetimib la pacienţii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 şi
4.8).
În cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la băieţi adolescenţi (stadiu Tanner II şi peste) şi fete
care erau la cel puţin un an de la menarhă au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului
administrat simultan cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă.
În general, în cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii
sau maturării sexuale la adolescenţi, băieţi şi fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la
fete. Totuşi, nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul unui tratament cu durata >33 săptămâni
asupra creşterii şi maturării sexuale (vezi pct. 4,2 şi 4.8).
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea
ezetimibului administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg.
La copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului
administrat simultan cu simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu
ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează Coltowan în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii bili
are, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.5 şi 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu Coltowan concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Coltowan şi ciclosporină trebuie monitorizate
concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Coltowan este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă
trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5).
Lactoză
5
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau
malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de
izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 sau de N-acetiltransferază.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina
administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Antiacide
Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun
efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramină
Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate
mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de admnistrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină
poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi
La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Coltowan, medicii trebuie să fie
conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrează Coltowan în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o creştere uşoară a
concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot determina creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ducând la apariţia colelitiazei. În studiile
la animale, ezetimib a determinat uneori creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar
nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea
terapeutică a ezetimib.
Statine
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost
administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau
rosuvastatină.
Ciclosporină
Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi
cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib
a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de
control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un
studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent
cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai
6
mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea
zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg
ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori
care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze
unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat
care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină.
Iniţierea tratamentului concomitent cu Coltowan şi ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La
pacienţii trataţi concomitent cu Coltowan şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice
de ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante
Într-un studiu efectuat la 12 bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o
dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de
protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib
concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. În cazul în care Coltowan
este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie
monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).
Copii și adoloescenți
Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Coltowan cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi
pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective.
Sarcina
Coltowan trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea de ezetimib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind
utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Coltowan nu trebuie administrat în timpul alăptării. Studiile efectuate la şobolani au arătat că ezetimib
este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilităţii la
om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare
faptul că au fost raportate ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel (date provenite din studii clinice și din experiența de după
punerea pe piață)
În studiile clinice cu durata până la 112 săptămâni, doza de 10 mg ezetimib a fost administrată zilnic
fie în monoterapie la 2396 pacienţi, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la
185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din
cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
7
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu ezetimib (N=2396) şi cu o incidenţă
mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii trataţi cu ezetimib în asociere cu o statină
(N=11308) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (N=9361).
Reacţiile adverse de după punerea pe piaţă au provenit din raportări privind ezetimib administrat fie în
monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
Ezetimib administrat în monoterapie
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări metabolice şi de
nutriţie apetit alimentar redus mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare bufeuri
hipertensiune arterială mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale tuse mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale
diaree
flatulenţă frecvente
dispepsie
boală de reflux gastro-esofagian
greaţă mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv artralgie
spasme musculare
dureri cervicale mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
fatigabilitate frecvente
durere toracică
durere mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT
valori serice crescute ale ASAT
valori serice crescute ale concentraţiei CPK
valori serice crescute ale concentraţiei
gamaglutamiltransferazei
valori anormale ale testelor funcţiei hepatice mai puţin
frecvente
Ezetimib administrat în asociere cu o statină
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee frecvente
parestezie mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale xerostomie
gastrită mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit
erupţii cutanate tranzitorii
urticarie mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv mialgie frecvente
dorsalgie
slăbiciune musculară
dureri la mivelul extremităţilor mai puţin
frecvente
8
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie
edeme periferice mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT
valori serice crescute ale ASAT frecvente
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără asocierea cu statină)
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări hematologice şi
limfatice trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie, anafilaxie şi angioedem cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli
parestezie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale pancreatită
constipaţie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită
colelitiază
colecistită cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat eritem polimorf cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv mialgie
miopatie/rabdomioliză (vezi pct. 4.4) cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie cu frecvenţă
necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat
Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, în dublu-orb, controlat cu placebo, ce a inclus pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în
asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în
asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru
primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării
grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru
creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSVN, consecutiv) ale valorilor serice ale
transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4) pentru fenofibrat administrat în
monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, valorile fiind ajustate în
funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de
0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv,
ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani) cu
hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n=138), la 1,1% (1 pacient) din pacienţii
trataţi cu ezetimib au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥3xLSVN,
consecutiv), comparativ cu 0% din pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat
creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a CPK (≥10xLSVN). Nu a fost raportat niciun caz de
miopatie.
Într-un studiu diferit, care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), la 3% (4 pacienţi) din pacienţii trataţi cu
9
ezetimib/simvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT
(≥3xLSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienţi) din pacienţii din grupul la care s-a administrat
simvastatină în monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienţi) şi, respectiv, 0% pentru creşterea
concentraţiei plasmatice a CPK (≥10xLSN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie.
Aceste studii nu au îndeplinit criteriile necesare pentru compararea reacţiilor adverse rare.
Pacienți cu boală coronariană și antecedente de evenimente ale sindromului coronarian acut
În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18.144 pacienți cărora li s-a administrat
asocierea ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067, din care la 6% s-a crescut doza la
10 mg/80 mg) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077, din care la 27% s-a crescut doza la
80 mg), profilele de siguranță au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de
6 ani. Ratele de întrerupere din cauza reacților adverse au fost de 10,6 % la pacienții cărora li s-a
administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 10,1% la pacienții cărora li s-a administrat simvastatină.
Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină,
unde miopatia a fost definită ca slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale
creatinkinazei (CK) ≥10 X LSVN sau observarea a două valori consecutive ale CK ≥5 și
3xLSVN) au apărut la 0,7% din pacienţii trataţi cu ezetimib combinat cu
simvastatină, comparativ cu 0,6% din pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În cadrul
acestui studiu nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei reacţiilor adverse pre-
specificate, incluzând cancer (9,4% pentru ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,5% pentru placebo),
hepatită, colecistectomie sau complicaţii ale litiazei biliare sau pancreatită.
Valori ale testelor de laborator
În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa
creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau ASAT
≥3xLSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul
cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib
administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au
fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile
iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSVN au fost raportate la 4 din
1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%)
pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib
10
în asociere cu statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în
monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de
ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în
monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de
până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până
la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după
administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg
la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri
simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, alte medicamente ce
modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX09
Mecanism de acțiune
Ezetimib aparţine unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a
colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale
orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante
(de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine
vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1),
care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat;
statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o
reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni
la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%,
comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a
11
avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total (C total) şi a LDL-colesterolului
(LDL-C) şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului (HDL-C).
Administrarea de ezetimib în asociere cu o statină este eficientă în reducerea riscului de apariție a
reacțiilor adverse cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de evenimente ale
sindromului coronarian acut.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a
redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-colesterol, apolipoproteină B
(Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-colesterol la
pacienţii cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea
ţintă a Programului Educaţional pentru Colesterol (CEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de
LDL-colesterol (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost
randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, în asociere la
tratamentul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţieia plasmatice a LDL-
colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi
în grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat
placebo, procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru
ezetimib, faţă de placebo). În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la
scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea
concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau
placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10%
sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.
În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus
1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scăderea
semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a
LDL-colesterolului (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a
TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În
plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A,
D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante, nu a
influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi să li se administreze doze de 10 mg
ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în
monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul
tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul
arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie. Încă nu a
fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele șase segmente carotidiene, nu a
prezentat diferențe semnificative (p=0,29) între cele două grupuri de tratament, așa cum reiese din
12
folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienții tratați cu ezetimib 10 mg în
asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-
media a crescut cu 0,0111 mm și respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu (valoarea
inițiala medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Administrarea dozei de ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus
concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B și TG, în proporţie mai mare decât administrarea
în monoterapie a dozei de simvastatină 80 mg. Creșterea procentuală a concentraţiei plasmatice a
HDL-C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru doza
de ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza de simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu
profilul de siguranță cunoscut.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete) cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială
heterozigotă, cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C între 3,74 şi 9,92 mmol/l, au fost
randomizaţi să li se administreze fie doza de ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 săptămâni.
În săptămâna 12, admnistrarea de ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22%
comparativ cu -1%), şi colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu placebo.
Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice
ale TG şi HDL-C (-6% comparativ cu +8% şi, respectiv, +2% comparativ cu +1%).
În cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 băieţi (stadiu Tanner II şi mai mare)
şi 106 fete care erau la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta
medie 14,2 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, având valori iniţiale ale concentraţiei
plasmatice a LDL-C cuprinse între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie
doza de ezetimib 10 mg în asociere cu doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie
doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni, în
următoarele 27 săptămâni ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în
monoterapie, iar în următoarele 20 săptămâni administrare deschisă de ezetimib în asociere cu diferite
doze de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg).
În săptămâna 6, administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C (49%
comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), şi colesterolului non-HDL-C (47% comparativ
cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatină (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru
cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C
(-17% comparativ cu -12% şi, respectiv, +7% comparativ cu +6%). Rezultatele înregistrate în
săptămâna 33 au fost similare celor din săptămâna 6, iar la un procent semnificativ mai mare de
pacienţi din grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg (62%) s-a
obţinut scopul ideal NCEP AAP (110 mg/dl]) pentru concentraţia plasmatică a LDL-C,
comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza de simvastatină 40 mg (25%). În săptămâna
53, finalul extensiei deschise, s-au menţinut efectele asupra parametrilor lipidici.
Siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu
simvastatină în doze mai mari de 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Siguranţa şi
eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta IMA], fie angină instabilă[AI]). În
13
momentul prezentării cu SCA, pacienții prezentau valori ale LDL-C≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) dacă
nu li s-a administrat tratament hipolipemiant, sau ≤100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) dacă li s-a administrat
tratament hipolipemiant. Toți pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1 pentru a li se
administra asocierea ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în
doze de 40 mg pe zi (n=9077) și au fost urmăriți pe parcursul unei perioade mediane de 6 ani.
Vârsta medie a pacienților a fost de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar
27% au prezentat diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C în momentul producerii evenimentului care
a făcut pacientul eligibil pentru includerea în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) la cei cărora li s-a
administrat tratament hipolipemiant (n=6390) și de 101 mg/dl (2,6 mmol/l) la cei cărora nu li s-a
administrat anterior tratament hipolipemiant (n=11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul
SCA, la 34% dintre pacienți s-a administrat tratament cu statine. La un an, valoarea medie a LDL-C la
pacienții care au continuat tratamentul a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) în grupul la care s-a
administrat asocierea ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1.8 mmol/l) în grupul la care s-a
administrat simvastatină în monoterapie. Valorile lipidelor au fost, în general, obținute la pacienții care
au rămas pe tratamentul de studiu.
Principalul criteriu final de evaluare a fost o combinație care a inclus: deces de cauză cardiovasculară,
evenimente coronariene majore (ECM; definite ca infarct miocardic non-letal, angină instabilă
documentată care a necesitat spitalizare, sau orice procedură de revascularizare coronariană efectuată
la cel puți 30 zile după primirea aleatorie a tratamentului) și accident vascular cerebral non-letal.
Studiul a demonstrat că, atunci când a fost asociat tratamentului cu simvastatină, tratamentul cu
ezetimib a adus un beneficiu crescut în reducerea principalului criteriu final de evaluare combinat de
deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore și accident vascular cerebral non-letal
comparativ cu simvastatina administrată în monoterapie (reducere a riscului relativ cu 6,4%, p=0,016).
Principalul criteriu final de evaluare a apărut la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] la 7
ani 32,72%) din grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 2742 din 9077
pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] la 7 ani 34,67%) din grupul la care s-a administrat simvastatină în
monoterapie (vezi Figura 1 și Tabelul 1). Este de așteptat ca acest beneficiu crescut să fie similar cu
administrarea concomitentă a altor statine care s-a demonstrat că sunt eficiente în reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (vezi
Tabelul 1).
A existat un beneficiu global pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o
ușoară creștere nesemnificativă a accidentului vascular cerebal hemorgic în grupul la care s-a
administrat asocierea ezetimib/simvastatină comparativ cu grupul la care s-a administrat simvastatină
în monoterapie (vezi Tabelul 1). Nu a fost evaluat riscul de apariție a accidentului vascular cerebal
hemorgic în cazul administrării de ezetimib în asociere cu statine cu potență mai mare, în studii cu
rezultate pe termen lung.
Efectul tratamentului cu asocierea ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu
rezultatele globale din multe sub-grupuri, în funcție de sex, vârstă, rasă, antecedente de diabet zaharat,
valorile inițiale ale lipidelor, tratament anterior cu statine, accident vascular cerebral în antecedente și
hipertensiune arterială.
Figura 1: Efectul asocierii ezetimib/simvastatină asupra princi
palului criteriu final de evaluare
combinat de deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore și accident vascular
cerebral non-letal
14
Tabelul 1
Evenimente cardiovasculare majore în funție de grupul de tratament la toți pacienții repartizați
aleatoriu în cadrul studiului IMPROVE-IT
Rezultat
Ezetimib/Simvastatină
10/40 mga
(N=9067) Simvastatină
40 mgb
(N=9077) Rata riscului
(95% CI) Valoarea p
n K-M %c n K-M %c
Principalul criteriu final combinat de evaluare a eficacității
(deces de cauză
cardiovasculară,
evenimente
coronariene majore
și accident vascular
cerebral non-letal) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887,
0,988) 0,016
Criteriile secundare finale de evaluare a eficacității combinate
Deces de cauză
coronariană, IM
non-letal,
revascularizare
cronariană de
urgență după 30 de
zile 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,
0,983) 0,016
ECM, accident
vascular cerebral
non-letal, deces (de
toate cauzele) 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903,
0,996) 0,035
Deces de cauză 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,035
Subiecți supuși riscului
Ezetimib/sivastatină
Sivastatină
Rata riscului 0,936 (IÎ 95%, 0,887-0,988); p=0,016
Ezetimib/simvastatină
Simvastatină
Timpul de la repartizarea aleatorie (ani)
15
cardiovasculară, IM
non-letal, angină
instabilă care
necesită spitalizare,
orice
revascularizare,
accident vascular
cerebral non-letal 0,996)
Componente ale principalului criteriu final de evaluare și criterii finale de evaluare a eficacității
selectate (apariția pentru prima dată a evenimentului specificat în orice moment)
Deces de cauză
cardiovasculară 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887,
1,127) 0,997
Eveniment
coronarien ma
jor:
IM non-letal
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798,
0,950) 0,002
Angină instabilă
care necesită
spitalizare 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846,
1,326) 0,618
Revascularizare
cronariană după
30 de zile 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886,
1,012) 0,107
Accident vascular
cerebral non-letal 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678,
0,949) 0,010
Toate IM (letal și
non-letal) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800,
0,950) 0,002
Toate accidentele
vasculare cerebrale
(letal și non-letal) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734,
1,001) 0,052
Accident
vascular
cerebral non-
hemoragic
d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670,
0,939) 0,007
Accident
vascular
cerebral
hemoragic 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930,
2,040) 0,110
Deces de orice
cauză 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914,
1,070) 0,782
a la 6% doza de ezetimib/simvastatină a fost crescută la 10/80 mg.
b la 27% doza de simvastatină a fost crescută la 80 mg.
c Kaplan-Meier estimat la 7 ani.
d include accident vascular ischemic sau accident vascular de tip nedeterminat.
Prevenirea evenimentelor vasculare majoreîn boala renală cronică (BRC)
Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional randomizat, în
dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, din care o treime
urmau tratament prin hemodializă la începutul studiului. Un total de 4650 pacienţi au fost randomizaţi
pentru a utiliza o combinaţie în doze fixe de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg, iar 4620 pentru a
li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Media de vârstă a
pacienţilor a fost de 62 de ani, 63% erau bărbaţi, 72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, iar rata de
filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) la pacienţii care nu efectuau hemodializă a fost de
26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în funcţie de valorile lipidemiei.
16
Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost de 108 mg/dl. După un an, inclusiv
la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu, concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu
26% în grupul tratat cu doza de simvastatină 20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se
administra placebo şi cu 38% în grupul tratat cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost analiza conform intenţiei de a trata
„evenimentele vasculare majore” (EVM, definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi care
au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în asociere cu
simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundară a inclus aceeaşi combinaţie, evaluată
pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în grupul de tratament cu
ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a administrat placebo (n=4620),
precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei combinaţii.
Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de ezetimib în asociere cu
simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente
în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu ezetimib în asociere cu
simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contribuţiei separate a componentei
ezetimib în ceea ce priveşte eficacitatea şi reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare
majore la pacienţii cu BRC.
În tabelul 2 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de
ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice
revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de ezetimib în asociere cu
simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă.
Tabelul 2. Evenimente vasculare majore în funcţie de grupul de tratament la toţi pacienţii
randomizaţi în cadrul studiului SHARP
a
Rezultat
Ezetimib 10 mg
în asociere cu
simvastatină
20 mg
(N=4650) Placebo
(N=4620) Risc relativ (IÎ 95%)
Valoarea p
Evenimente vasculare majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Infarct miocardic neletal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Deces de cauză cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Orice acccident vascular
cerebral 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Acccident vascular
cerebral non-hemoragic 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Acccident vascular
cerebral hemoragic 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Orice procedură de
revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Evenimente aterosclerotice
majore (EAM)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
a Analiza conform intenţiei de a trata la toţi pacienţi incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru a
utiliza fie ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1 an
b EAM; definite ca o combinaţie de: infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană, accident
vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare
17
Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea ezetimib în
asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a
LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului,
comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste două grupuri au fost
atenuate.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu randomizat, în dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu diagnostic
clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL-
afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu
simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15%
comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la
40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Într-un studiu în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg (n=30) sau
placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu: statine, răşini). Ezetimib a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice ale celor doi steroli principali de origine vegetală, sitosterol şi
campesterol, cu 21% şi, respectiv, 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii concentraţiilor
plasmatice ale sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.
Stenoză aortică
Studiul “Simvastatină și Ezetimib în Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multi
centric, dublu orb, placebo controlat, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la1873 pacienți cu stenoză
aortică asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în
intervalul 2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienții care au fost considerați a nu necesita tratament
cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost
randomizați 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg
pe zi.
Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în
deces de cauză cardiovasculară, intervenție chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA),
insuficiență cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluției SA, infarct miocardic non-letal, by-pass
aorto-coronarian (BAC), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală
instabilă și accident vascularcerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare cheie au fost
compuse din subcategorii ale criteriului final principal.
Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul
de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienți (35,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ
în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval
de încredere de 95%: 0,83-1,12;
p=0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ
1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente
cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (n=187), (risc relativ 0,78; interval de încredere de 95%:
0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienți la care s-a efectuat by-pass aorto-
coronarian.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină (105
comparativ cu 70, p=0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este certă, deoarece în cadrul
studiului mai mare SHARP, numărul total de pacienţi cu orice incident de cancer (438 în grupul la
care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul la care s-a
administrat placebo) nu a fost diferit. În plus, în cadrul studiului IMPROVE-IT, numărul total al
pacienților cu neoplasme noi (853 în grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/sivastatină
18
comparativ cu 863 în grupul la care s-a administrat simvastatină) nu a fost semnificativ diferit şi, ca
urmare, rezultatele studiului SEAS nu au putut fi confirmate de studiul SHARP sau IMPROVE-IT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un
glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic.
Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1-2 ore pentru
ezetimib-glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului
nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei
injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu
a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub
formă de comprimate 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La om, ezetimib se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7%, iar ezetimib-
glucuronoconjugat în proporţie cuprinsă între 88-92%.
Metabolizare
Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a
observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din
medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ
10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi
ezetimib-glucuronoconjugat sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-
hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat
este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare
După administrarea orală de ezetimib-
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat
aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Din doza de medicament marcat radioactiv
administrată, aproximativ 78% s-a regăsit în materiile fecale şi 11% s-a regăsit în urină, de-a lungul
unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate
detectabile în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi şi
adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în
ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie.
Vârstnici
La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari
decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi
profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este
necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Insuficienţă hepatică
După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de
aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ
cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile, în cadrul căruia s-au administrat doze repetate
(10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru
cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu
19
subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din
cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m
2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a
crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este
considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.
Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea totală de
ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului
şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este
necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru
efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile
colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un
studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost
observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date
pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop
terapeutic a ezetimibului.
În studiile în care s-a administrat concomitent ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai
ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai
intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt
este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În
studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după
expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de
aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru
metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost
negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat
că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau
postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au
administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost
teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii
scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale). Administrarea
asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (tip 102)
20
Stearat de magneziu
Povidonă (K29/32)
Laurilsulfat de sodiu
Croscarmeloză sodică.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Coltowan 10 mg comprimate sunt ambalate în blistere albe, opace, din PVC-PE-PVDC-PE-PVC/Al.
Blisterele sunt ambalate în cutii, împreună cu prospectul.
Mărimi de ambalaj:
30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6725/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
