MOFLAXA 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATI VĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine moxifloxacină 400 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare roz închis, biconvexe, î n formă de capsulă, cu dimensiuni: lungime
15,9 mm – 16,6 mm ş i grosime 5,8 mm – 7,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene
determinate de germeni sensibili la moxifloxacină la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau peste (vezi pct.
4.4, 4.8 şi 5.1). Moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când utilizarea altor medicamente
antibacteriene frecvent recomandate în tratamentul iniţial al acesto r infecţii este considerată inadecvată
sau când acestea nu au fost eficace în tratamentul infecţiei:
- Sinuzită bacteriană acută (corect diagnosticată)
- Exacerbarea bronşitei cronice (corect diagnosticată)
- Pneumonie dob ândită în comunitate, cu excepţia cazurilor severe
- Afecţiuni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate (de exemplu, infecţii ale tractului genital
superior feminin, incluzând salpingitele şi endometritele), fără abcese tubo -ovariane sau pelvine
asociate.
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate nu este recomandat ca monoterapie în afecţiunile inflamatorii
pelvine uşoare până la moderate, ci trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene
adecvate (de exemplu o cefalosporină), din cauza rezistenţ ei crescute a Neisseria gonorrhoeae la
moxifloxacină, cu excepţia cazului în care poate fi exclusă rezistenţa Neisseria gonorrhoeae la
moxifloxacină (vezi pct.4.4 şi 5.1) .
De asemenea, Mo flaxa 400 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a completa o schemă de
tratament la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu moxifloxacină
administrată intravenos pentru următoarele indicaţii:
- Pneumonie dobândită în comunita te;
- Infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului subcutanat.
2 2
Moflaxa 400 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în terapia iniţială a niciunei infecţii
cutanate şi a ţesutului subcutanat sau a pneumoniei dobândite în comunitate severe.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat de 400 mg o dată pe zi.
Pacien ţi cu insuficienţa renală/hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuf icienţă renală uşoară pană la severă sau la
pacienţii cronici ce efectuează dializă, adică hemodializă şi dializă peritoneală ambulatorie continuă
(vezi pct. 5.2 pentru informaţii suplimentare).
Nu există suficiente date la pacienţii cu insuficienţă hepat ică (vezi pct. 4.3).
Pacienţi vârstnici şi alte grupe speciale de pacien ţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici şi la cei subponderali.
Copii şi adolescenţi
Moxifloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Sigura nţa şi eficacitatea
moxifloxacinei la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie înghiţit întreg cu lichid suficient şi se poate administra independent de
orarul meselor.
Durata admini strării
Moflaxa 400 mg comprimate filmate trebuie utilizat conform următoarelor intervale de
administrare:
- Exacerbare a bronşitei cronice 5 - 10 zile
- Pneumonie dobândită în comunita te 10 zile
- Sinuzită acută bacteriană 7 zile
- Afecţiu ni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate 14 zile
Moxifloxacina 400 mg comprimate filmate a fost evaluată în studiile clinice pentru scheme de tratament
de maximum 14 zile.
Tratament secvenţial (administrare intravenoasă urmată de administrare orală)
În studiile clinice cu tratament secvenţial, majoritatea pacienţilor a trecut de la moxifloxacină i.v. la
administrare orală în 4 zile (pneumonie dobândită în comunita te) sau 6 zile (infecţii complicate cutanate
şi ale ţesutului subcutanat). Durata recomandată a tratamentului i.v. şi oral este de 7- 14 zile pentru
pneumonie dobândită în comunita te şi de 7- 21 zile pentru infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului
subcutanat.
Doza recomandată (400 mg o dată pe zi) şi durata tratamentului pentru indicaţi a respectivă nu trebuie
depăşite.
3 3
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- Sarcină şi alăptare (vezi secţiunea 4.6).
- Pacienţi cu vârstă sub 18 ani
- Pacienţ i cu antecedente de afec ţiune/tulburare a tendoanelor asociate tratamentului cu chinolone.
Atât în studiile preclinice cât şi la om au fost observate modificări ale electrocardiogramei ca urmare a
expunerii la moxifloxacină, sub forma prelungirii interval ului QT.
Prin urmare, din motive de siguranţă în utilizare, moxifloxacina este contraindicată pacienţilor cu:
- Prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită diagnosticată
- Tulburări electrolitice, în special hipokaliemie necorectată.
- Bradicard ie relevantă clinic.
- Insuficienţă cardiacă relevantă clinic, cu reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
- Antecedente de aritmii simptomatice.
Moxifloxacina nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT
(vezi de asemenea, pct. 4.5).
De asemenea, din cauza datelor clinice limitate, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (scor Child Pugh C) şi la pacienţii cu valori plasmatice ale transaminazelor
crescute >5 ori peste l imita superioară a valorilor normale.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Beneficiul tratamentului cu moxifloxacină, în special în cazul infecţiilor cu grad redus de severitate
trebuie evaluat luând în considerare informaţiile prezenta te la punctul cu privire la atenţionări şi
precauţii.
Prelungire a intervalului QTc şi condiţiile clinice cu potenţial QTc prelungit
S-a demonstrat că moxifloxacina prelungeşte intervalul QTc pe electrocardiograma unora dintre
pacienţi. La analiza EKG -ur ilor obţinute în programul de studii clinice, alungirea QTc la administrarea
de moxifloxacină a fost de 6 ms ± 26 ms, 1,4% faţă de valoarea iniţială. Deoarece intervalul QTc iniţial
tinde să fie mai prelungit la femei comparativ cu bărbaţii, femeile
pot fi mai sensibile la medicamentele care prelungesc intervalul QTc. De asemenea,
pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele medicamentelor asupra intervalului QT.
Medicaţia care poate reduce concentraţia de potasiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care
utilizează moxifloxacină (vezi pct 4.3 şi 4.5).
Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene curente (în special
femei şi pacienţi vârstnici), de exemplu: ischemia acută miocardică sau alungirea inter valului QT,
deoarece poate duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) şi stop cardiac
(vezi pct. 4.3). Mărimea prelungirii intervalului QT poate creşte cu concentraţia medicamentului. Prin
urmare, nu trebuie depăşită doza recomandată.
In cazul în care în timpul tratamentului de moxifloxacină apar semne de aritmie cardiacă, tratamentul
trebuie întrerupt şi trebuie efectuat un ECG.
Reacţii de hipersensibilitate/alergice
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi re acţii alergice după prima administrare de
fluorochinolone, inclusiv la moxifloxacină. Chiar de la prima administrare, reacţiile anafilactice pot
evolua până la şoc, care poate pune viaţa în pericol. Î n aceste cazuri tratamentul cu moxifloxacină
trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un tratament adecvat (de exemplu tratamentul şocului).
4 4
Tulburări hepatice severe
După administrare de moxifloxacină, au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă, ce poate duce la
insuficienţă hepatică (inclusiv cazuri letale) (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze
medicului înainte de continuarea tratamentului, dacă apar semne şi simptome de hepatită fulminantă,
cum sunt astenie cu evoluţie rapidă, asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă de sângerare sau
encefalopatie hepatică.
Trebuie efectuate teste/ investigaţii ale funcţiei hepatice în cazurile în care apar semne de disfuncţie
hepatică.
Reacţii cutanate buloase
In timpul administrării moxifloxacinei s -au raportat cazuri de reacţii cut anate buloase de tipul
sindromului Stevens -Johnson sau necrolizei epidermice toxice (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi
să se adreseze imediat medicului înainte de a continua tratamentul, dacă apar reacţii cutanate şi/sau
mucoase.
Pacienţi cu pred ispoziţie la crize convulsive
Chinolonele sunt cunoscute ca iniţiatori ai crizelor convulsive. Trebuie administrate cu precauţie la
pacienţii cu tulburări ale SNC sau în prezen ţa altor factori de risc ce pot predispune la crize convulsive
sau pot scădea pragul de sensibilitate al acestora. În caz de convulsii, tratamentul cu moxifloxacină
trebuie întrerupt şi se vor institui măsuri adecvate.
Neuropatie periferică
Cazurile de polineuropatie senzitivă sau senzitivo- motorie manifestate prin parestezii, hipoestezii,
disestezii sau astenie au fost raportate la pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv moxifloxacină. Pacienţii
în tratament cu moxifloxacină trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului înainte de continuarea
tratamentului în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durerea, senzaţia de arsură,
paresteziile, hipoestezia sau senzaţia de slăbiciune (vezi pct. 4.8).
Reacţii psihice
Chiar după prima administrare de chinolone, inclusiv moxifloxacină, pot apărea reacţii psihice. În cazuri
foart e rare, reacţiile de depresie sau psihotice au progresat la gânduri de suicid şi comportament
autoagresiv, cum este tentativa de suicid (vezi pct. 4.8). In cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii,
trebuie întrerupt tratamentul cu moxifloxacină şi i nstituite măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în
cazul în care moxifloxacina trebuie utilizată la pacienţii psihotici sau la pacienţii cu antecedente de
afec ţiuni psihice.
Diaree asociată utilizării de antibiotice (inclusiv colită)
Au fost raportate cazuri de diaree şi colită asociate cu antibitoticele, inclusiv colită pseudomembranoasă
şi diaree asociată cu Clostridium dificile, la utilizarea antibioticelor cu spectru larg, inclusiv în cazul
moxifloxacinei; manifestările pot varia de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să
se ia în considerare acest diagnostic la pacienţi care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea
moxifloxacinei. Dacă diareea sau colita asociate antibioticelor este suspectată sau confirmată, trebuie
î ntrerupt tratamentul curent cu medicamente antibacteriene, inclusiv moxifloxacină şi trebuie iniţiate
imediat măsuri terapeutice adecvate. În plus, trebuie luate măsuri adecvate de control al infecţiei, pentru
a reduce riscul de transmitere. Medicamentele anti -peristaltice sunt contraindicate la pacienţi care
dezvoltă diaree severă.
Pacienţi cu miastenia gravis
Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis, deoarece simptomele pot fi
agravate.
Inflamaţie a tendoanelor, ruptură de tendon
Inflamaţia şi ruptura de tendon (în special tendonul lui Ahile), uneori bilaterale, pot apărea încă din
primele 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu chinolone (inclusiv moxifloxacină) şi au fost
raportate chiar şi la câteva luni după întreruperea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură de
tendon este crescut în special la pacienţii vârstnici şi la cei trataţi concomitent cu corticosteroizi. La
5 5
primul semn de durere sau inflamaţie, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul cu moxifloxacină, să ţină
în repaos membrul(ele) afectat(e) şi să se adreseze medicului în scopul de a iniţia un tratament adecvat
(de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.3şi 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pacienţii vârstnici cu tulburări renale trebuie să utilizeze cu precauţie moxifloxacină, dacă nu pot
menţine un aport lichidian adecvat, deoarece deshidratarea poate creşte riscul de insuficienţă renală.
Tulburări vizuale
In cazul în care apar tulburări de vedere sau alte efec te asupra ochilor, trebuie solicitat imediat consult
oftalmologic (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Prevenire a reacţiilor de fotosensibilitate
Chinolonele au determinat reacţii de hipersensibilitate la unii pacienţi. Totuşi, unele studii au arătat că
moxifloxacin a prezintă un risc mai mic de a induce fotosensibilitatea. Cu toate acestea, pacienţii trebuie
sfătuiţi să evite expunerea la radiaţii ultraviolete sau lumină solară puternică şi/sau prelungită pe durata
tratamentului cu moxifloxacină.
Pacienţi cu deficit de glucozo-6 -fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu antecedente familiale sau cu deficit de glucozo -6 -fosfat dehidrogenază sunt predispuşi la
reacţii hemolitice atunci când urmează tratament cu chinolone. De aceea, moxifloxacina trebuie
utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Pacienţi cu boală inflamatorie pelvină
La pacien ţii cu afecţiuni inflamatorii pelviene complicate (de exemplu asociate cu abcese tubo- ovariane
sau pelviene) la care tratamentul intravenos este considerat necesar, nu este recomandat tratamentul cu
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate.
Afecţiunile inflamato rii pelvine pot fi cauzate de Neissseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone.
Prin urmare, în aceste cazuri moxifloxacina trebuie administrată concomitent cu alte antibiotice adecvate
( de exemplu o cefalosporină), cu excepţia cazului în care poate f i exclusă rezistenţa la moxifloxacină a
tulpinilor de Neisseria gonorrhoeae. În cazul în care nu se observă o ameliorare clinică după 3 zile de
tratament, terapia trebuie reevaluată.
Pacienţi cu infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Eficacit atea clinică a moxifloxacinei administrate intravenos în tratamentul arsurilor cu infecţii severe
asociate, fasc eitei ş i infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită nu a fost stabilită.
Interacţiune cu teste biologice
Tratamentul cu moxifloxacină poa te interacţiona cu testul de cultură pentru Mycobacterium spp. prin
suprimarea creşterii micobacteriene, determinând rezultate fals negative la pacienţii cărora li se
administrează moxifloxacină.
Pacienţi cu infecţii cauzate de stafilococ auriu rezistent la meticilină (SARM)
Moxifloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infec ţiilor cu SARM. În cazul unei infecţii
suspectate sau confirmate cu SARM, trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antibacterian adecvat
(vezi pct. 5.1).
Copii şi adoles cenţi
Din cauza reacţiilor adverse asupra cartilajelor observate la animalele tinere (vezi pct. 5.3),
administrarea moxifloxacinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Mo flaxa conţine lactoză monohidrat. Pacie nţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
6 6
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţ iuni cu alte medicamente
Nu poate fi exclus un efect adiţional al prelungirii intervalului QT prin asocierea moxifloxacinei cu alte
medicamente ce prelungesc intervalul QTc. Acest efect poate duce la creşterea riscului de aritmii
ventriculare, în special torsada vârfurilor.
Prin urmare, asocierea moxifloxacinei cu următoarele medicamente este contraindicată (vezi, de
asemenea, pct.4.3):
- antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, dizopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilida, ibutilidă)
- antipsihotice (de exemplu, fenotiazine, pimozidă, sertindol, haloperidol, sultoprid)
- medicamente antidepresive triciclice
- unele antimicrobiene (saquinavir, sparfloxacină, eritromicină i.v., pentamidină, antimalar ice - în
special halofantrină)
- anumite antihistaminice (terfenadină, astemizol, mizolastină)
- altele (cisapridă,vincamină i.v., bepridil, difemanil).
Moxifloxacina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii în tratament cu medicamente care pot reduce
c oncentraţia de potasiu (de exemplu diuretice tiazidice sau de ansă, clisme sau laxative (la doze mari),
corticosteroizi, amfotericină B)) sau medicamente asociate cu bradicardie semnificativă clinic.
Între administrarea medicamentelor ce conţin cationi bi valenţi sau trivalenţi (de exemplu, antiacide care
conţin magneziu sau aluminiu, didanozină comprimate, sucralfat şi medicamente care conţin fier sau
zinc) şi administrarea moxifloxacinei trebuie să existe un interval de aproximativ 6 ore.
Administrarea concomitentă de carbune activat ş i moxifloxacină în doză de 400 mg a dus la scăderea
pronunţată a absorbţiei medicamentului şi la reducerea biodisponibilităţii sistemice a acestuia cu mai
mult de 80%. Ca urmare, administrarea concomitentă a celor două medic amente nu este recomandată (cu
excepţia supradozajului, vezi şi pct. 4.9).
După administrarea de doze repetate la voluntari sănătoşi, moxifloxacina a determinat creşterea Cmax a
digoxinei cu aproximativ 30%, fără să influenţeze ASC sau valorile la starea de echilibru. Nu sunt
necesare precauţii la administrarea concomitentă cu digoxina.
În studiile realizate la voluntari cu diabet, administrarea concomitentă a moxifloxacinei pe cale orală ş i
glibenclamidă a condus la o scădere cu aproximativ 21% a concent raţiilor plasmatice maxime ale
glibenclamidei. Asocierea dintre glibenclamidă şi moxifloxacină poate teoretic determina o
hiperglicemie uşoară şi tranzitorie. Cu toate acestea, modificările farmacocinetice observate la
glibenclamidă nu au dus la modificări ale parametrilor farmacodinamici (glicemie, insulinemie). De
aceea, n -a fost observată nici o interacţiune clinic relevantă între moxifloxacină şi glibenclamidă.
Modificări ale INR
La pacienţi cărora li s- au administrat antibiotice, îndeosebi fluorochino lone, macrolide, tetracicline,
cotrimoxazol şi anumite cefalosporine, a fost raportat un mare număr de cazuri cu o creştere a activităţii
anticoagulantelor orale. Infec ţiile ş i afecţ iunile inflamatorii, vârsta şi starea generală a pacientului par să
fie fa ctorii de risc. În aceste circumstanţe este dificil de evaluat dacă infecţia sau terapia cu antibiotice
determină modificări ale INR (International Normalised Ratio). O măsură de precauţie este aceea de a
monitoriza mai frecvent INR. Dacă este necesar, doz a anticoagulantului oral trebuie ajustată adecvat.
În studiile clinice nu s -au observat interacţiuni după administrarea concomitentă a moxifloxacinei
împreună cu ranitidină, probenecid, anticoncepţionale orale, suplimente de calciu, morfină administrată
parenteral, teofilină, ciclosporină sau itraconazol.
Studiile efectuate in vitro cu enzime ale citocromului uman P 450 susţin aceste date. Având în vedere
aceste rezultate, este puţin probabilă o interacţiune metabolică prin intermediul enzimelor citocromului P
450.
7 7
Interacţiune cu alimentele
Moxifloxacina nu prezintă interacţiuni relevante clinic cu alimentele, inclusiv cu produsele lactate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
S iguranţa moxifloxacinei în timpul sarcinii la om nu a fost evaluată. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut.
Din cauza riscului observat experimental al efectului dăunător al fluorochinolonelor asupra cartilajului
de creştere la animalele imature şi leziunilor reversibile la nivelul articulaţiilor descrise la copiii trataţi
cu anumite fluorochinolone, moxifloxacina nu trebuie utilizată la femeile gravide (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu există date disponibile în per ioada de lactaţie sau la femei care alăptează. Datele preclinice indică
faptul că mici cantităţi de moxifloxacină sunt secretate în lapte.
În absenţa datelor la om şi din cauza riscului observat experimental al efectului dăunător al
fluorochinolonelor asupra cartilajului de creştere la animalele imature, alăptarea este contraindicată în
timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele moxifloxacinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, fluorochinolonele, inclusiv moxifloxacina, pot provoca o scădere a capacităţii
pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită reacţiilor la nivelul SNC (de exemplu
ameţeală, pierdere temporară a vederii instalată brusc, vezi pct. 4.8) sau pierderea acută şi de scurtă
durată a conştienţei (sincopă, ve zi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să evalueze modul în care
reacţionează la moxifloxacină înainte de a conduce vehicule sau de folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în toate studiile clinice efectuate cu moxifloxacină 400 mg (administrată oral
sau secvenţial) enumerate în funcţie de frecvenţa de apariţie sunt prezentate mai jos.
Cu excepţia greţei şi a diareei, toate reacţiile adverse au fo st observate cu o frecvenţă mai mică de 3%.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi sunt clasificate în funcţie de
frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100);
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);
- Foarte rare (< 1/10000).
- Cu frecven ţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Suprainfecţii
cauzate de bacterii
rezistente sau
fungi, de
8 8
Exemplu,
candidoză orală şi
vaginală
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie,
leucopenie,
neutropenie,
trombocitopenie,
trombocitemie,
eozinofilie,
prelungirea timpului
de protrombină / INR
crescut
Valori crescute
ale protrombinei
/ INR scăzut,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii alergice
(vezi pct. 4.4)
Anafilaxie
incluzând şoc, ce
poate pune viaţa în
pericol în cazuri
foarte rare (vezi pct.
4.4), edem
alergic/angioedem
(incluzând edemul
laringeal cu
potenţial de a pune
viaţa în pericol, vezi
pct 4.4)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hiperlipidemia Hiperglicemie,
hiperuricemie
Tulburări psihice Reacţii de anxietate,
hiperactivitate
psihomotorie, /
agitaţie
Labilitate
emoţională, depresie
(în cazuri foarte rare,
poate ajunge la
comportament de
autovătămare, cum
sunt ideile
suicidare/gânduri sau
tentative de suicid,
vezi pct.4.4),
halucinaţii
Depersonalizare,
reacţii psihotice,
(pot ajunge la
comportament
de autovătămare,
cum sunt
ideile suicidare/
gânduri sau
tentative de
suicid, vezi pct.
4.4)
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, ameţeli Parestezie şi
disestezie, tulburări
de gust (inclusiv
ageuzie, în cazuri
foarte rare), confuzie
şi dezorientare,
tulburări ale
somnului
(predominant
insomnie), tremor,
vertij, somnolenţă
Hipoestezie,
tulburări de miros
(inclusiv anosmie),
vise anormale,
tulburări de
coordonare (inclusiv
tulburări de mers în
special din cauza
ameţelilor sau
vertijului), crize
convulsi ve, inclusiv
Grand mal (vezi pct.
4.4.), tulburări de
atenţie, tulburări de
vorbire, amnezie,
neuropatie periferică
şi polineuropatie
Hiperestezie
9 9
Tulburări oculare Tulburări vizuale
incluzând diplopie
şi vedere înceţoşată
(ca urmare a unor
reacţii la nivelul
sistemului nervos
central, vezi pct.
4.4)
Pierderea
temporară a
vederii (ca
urmare a unor
reacţii la nivelul
sistemului nervos
central, vezi pct.
4.4 şi 4.7)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus, tulburări
ale auzului, inclusiv
surditate (de obicei
reversibile)
Tulburări cardiace Prelungire a
intervalului QT la
pacienţi cu
hipokaliemie (vezi
pct.4.3 şi 4.4)
Prelungire a
intervalului QT (vezi
pct. 4.4), palpitaţii,
tahicardie, fibrilaţie
atrială, angină
pectorală
Tahiaritmii
ventriculare, sincopă
(de exemplu,
pierderea acută şi de
scurtă durată a
conştienţei)
Aritmii
ventriculare
nespecificate,
torsada vârfurilor
(vezi pct. 4,4),
stop cardiac (vezi
pct. 4.4)
Tulburări vasculare Vasodilataţie Hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Dispnee (inclusiv
manifestările de
astm bronşic)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă, vărsături,
durere abdominală
şi gastrointestinală,
diaree
Scăderea apetitului şi
a aportului alimentar,
constipaţie,
dispepsie,
flatulenţă, gastrită,
creşterea
amilazemiei
Disfagie, stomatită,
colită asociată
utilizării de
antibiotice (inclusiv
colită
pseudomembranoas
ă, în foarte rare
cazuri asociată cu
complicaţii
potenţial letale, vezi
pct. 4.4)
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
transaminazelor
Insuficienţă
hepatică (inclusiv
creştere a LDH),
creşteri ale
bilirubinei sau ale
gamma- GT,
creştere a
fosfatazemiei
alcaline
Icter,
hepatită
(predominant
colestatică)
Hepatită
fulminantă
cu potenţial de
evoluţie spre
insuficienţă
hepatică
cu risc vital
(inclusiv cazuri
letale, vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Prurit, erupţie
cutanată tranzitorie,
urticarie, xerodermie
Reacţii
veziculare
cutanate de tipul
sindromului
Stevens-Johns on
sau necroliza
epidermică toxică
10
(cu risc letal, vezi
pct.
4.4).
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgii
Mialgii
Tendinită (vezi pct.
4.4), crampe
musculare, spasme
musculare,
slăbiciune musculară
Ruptură de
tendon (vezi pct.
4.4), artrită,
rigiditate
musculară,
exacerbarea
simptomelor de
miastenie gravis
(vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Deshidratare Insuficienţă renală
(inclusiv creştere a
ureei şi
creatininemiei),
insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4).
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Senzaţie de rău
(predominant astenie
sau fatigabilitate),
manifestări
dureroase (inclusiv
dureri de spate,
toracice, pelvine şi
extremităţi)
transpiraţie
Edem
De asemenea, în urma trat amentului cu alte fluorochinolone au fost consemnate cazuri foarte rare ale
următoarelor reacţii adverse, care ar putea să apară şi în timpul tratamentului cu moxifloxacină:
hipernatremie, hipercalcemie, anemie hemolitică, rabdomioliză, reacţii de fotosens ibilitate (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesi oniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Nu se recomandă măsuri specifice după supradozajul accidental. Se recomandă iniţierea tratamentului
simptomatic general. Monitorizarea EKG trebuie întreprinsă datorită posibilităţii de prelungire al
intervalul ui QT.
Administrarea concomitentă a cărbunelui activat cu 400 mg moxifloxacină oral va scădea
biodisponibilitatea sistemică a medicamentului cu mai mult de 80%. Administrarea cărbunelui activat la
scurt timp după iniţierea absorbţiei poate fi utilă pentru prevenirea creşterii excesive a expunerii sistemice
la moxifloxacină în cazurile de supradozaj oral.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, chinolone antibacteriene, codul ATC: J01MA14
Mecanism de acţiune
In vitro , moxifloxacina are activitate asupra unui spectru larg de microorganisme patogene Gram - pozitiv
şi Gram -negativ.
Acţiunea bactericidă a moxifloxacinei rezultă din inhibarea ambelor topoizomeraze tip II (ADN gira ză şi
topoizomerază IV) necesare pentru replicarea, transcripţia şi repararea ADN -ului bacterian. Se pare
că gruparea C8 -metoxi contribuie la creşterea activităţii şi la reducerea selecţionării de bacterii Gram -
pozitiv mutante rezistente, în comparaţie cu gruparea C8 -H. Prezenţa substituentului bicicloaminic
voluminos în poziţia C -7 previne efluxul activ asociat cu genele nor A sau pmrA întâlnite la anumite
bacterii Gram -pozitiv.
Investigaţiile farmacodinamice au demonstrat că moxifloxacina are efect bacte ricid dependent de
concentraţie. Concentraţiile bactericide minime (CBM) sunt de ordinul de mărime al concentraţiilor
minime inhibitorii (CMI).
Efectul asupra florei intestinale umane
Următoarele modificări ale florei intestinale au fost observate la volu ntari, în urma administrării orale de
moxifloxacină: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. şi Klebsiella spp. au fost reduse,
precum şi anaerobii Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., şi
Peptostreptococcus spp. S-a cons tatat o creştere la Bacteroides fragilis. Aceste modificări au revenit la
normal în două săptămâni.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei bacteriene care inactivează penicilinele, cefalosporinele,
aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele nu influenţează activitatea antibacteriană a
moxifloxacinei. Alte mecanisme de rezistenţă, cum sunt permeabilitatea membranară (întâlnită la
Pseudomonas aeruginosa ) şi mecanismele de eflux, pot de asemenea influenţa sensibilitatea la
moxifl oxacină.
Rezistenţa in vitro la moxifloxacină este dobândită în mai multe etape prin mutaţii la nivelul situsurilor
ţintă la ambele topoizomeraze de tip II, ADN giraza şi topoizomeraza IV. Moxifloxacina este un substrat
puţin favorabil pentru mecanismele active de eflux al germenilor Gram -pozitiv.
A fost observată rezistenţa încrucişată cu alte fluorochinolone. Cu toate acestea, dat fiind că moxifloxacina
inhibă atât topoizomeraza II cât şi IV cu activitate similară la unele bacterii Gram -pozitiv, aceste bacterii
pot fi rezistente la alte chinolone, dar sensibile la moxifloxacină.
Date cu privire la susceptibilitate obţinute in vitro
Valori critice EUCAST pentru valorile concentraţiei minime inhibitorii (CMI) şi difuziei
disc pentru moxifloxacină (01.01.2014):
Microorganism Sensibil Rezistent
Staphylococcus spp, ≤ 0,5 mg/l
≥ 24 mm
> 1 mg/l
< 21 mm
12
S, pneumoniae ≤ 0,5 mg/l
≥ 22 mm
> 0,5 mg/l
≤ 22 mm
Streptococcus Groups A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l
≥ 18 mm
> 1 mg/l
< 15 mm
H, influenzae ≤ 0,5 mg/l
≥ 25 mm
≥ 0,5 mg/l
≤ 25 mm
M, catarrhalis ≤ 0,5 mg/l
≥ 23 mm
> 0,5 mg/l
< 23 mm
Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l
≥ 20 mm
> 1 mg/l
< 17 mm
Valori critice fără legătură cu specia* ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l
* Valorile critice fără legătură cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor
farmacocinetice / farmacodinamice şi sunt independente de distribuţia CMI pentru o
specie anume. Sunt utilizate numai la specii cărora nu li s -au determinat valorile critice dependente
de specie şi nu se utilizează la specii ale căror criterii de interpretare urmează să fie determinate.
Susceptibilitatea microbiologică
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate să varieze geografic şi în timp pentru anumite specii, fiind de dorit
informaţiile locale privind rezistenţa, mai ales în tr atamentul infecţiilor severe. În funcţie de necesităţi,
trebuie solicitată opinia experţilor în cazurile în care prevalenţa rezistenţei este de natură să pună sub
semnul întrebării utilitatea antibioticului cel puţin în unele tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus* (sensibil la meticilin )
Streptococcus agalactiae (grup B )
Grupa Streptococcus milleri * (S. anginosus, S. constellatus and S. intermedius) Streptococcus
pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (grup A)
Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S.
thermophilus)
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumanii
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae*
Legionella pneumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*
Microorganisme anaerobe
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.*
„Alte" microorganisme
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*
13
Specii la care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină)+
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae *+
Proteus mirabilis*
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragillis*
Peptostreptococcus spp.*
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Pseudomonas aeruginosa
*Activitatea a fost satisfăcător demonstrată pe tulpinile sensibile din studiile clinice în vederea
aprobării indicaţiilor clinice.
#Tulpinile care produc BLSE (betalactamaze cu spectru extins) sunt în mod normal rezistente la
fluorochinolone.
+Rata de rezistenţă > 50% în una sau mai multe ţări.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi biodisponibilitate
In urma administrării orale moxifloxacina este absorbită rapid şi aproape c omplet. Biodisponibilitatea
absolută ajunge la aproximativ 91%.
Parametrii farmacocinetici evoluează liniar în intervalul 50 -800 mg administrate în doză unică şi până la
600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile. După o doză orală de 400 mg se atinge concentra ţia maximă de
3,1 mg/l în decurs de 0,5- 4 ore după administrare. Concentraţiile plasmatice maxime şi minime la
starea de echilibru (doză de 400 mg o dată pe zi) au fost de 3,2 mg/l, respectiv 0,6 mg/l. La starea de
echilibru expunerea în intervalul de doz e este cu aproximativ 30% mai mare decât după prima doză.
Distribuţie
Moxifloxacina se distribuie rapid în spaţiile extravasculare; după administrarea unei doze de 400 mg s -a
determinat o ASC de 35 mg h/l. Volumul aparent distribuţiei la starea de echili bru (Vss) este de
aproximativ 2 l/kg. Experimentele in vitro şi ex vivo au evidenţiat o legare de proteinele plasmatice de
aproximativ 40- 42 % independent de concentraţia medicamentului. Moxifloxacina se leagă în cea mai
mare parte de albumina serică.
Urm ătoarele concentraţii plasmatice maxime (medie geometrică) au fost observate ca urmare a
administrării unei doze orale unice de 400 mg moxifloxacină.
Ţesut Concentraţie Loc: Raport plasmatic
Plasmă 3,1 mg/l -
14
Salivă 3,6 mg/l 0,75 - 1,3
Lichid vezicular 1,61 mg/l 1,71
Mucoasă bronşică 5,4 mg/kg 1,7 - 2,1
Macrofage alveolare 56,7 mg/kg 18,6 - 70,0
Lichid alveolar 20,7 mg/l 5 - 7
Sinusă maxilar 7,5 mg/kg 2,0
Sinus etmoid 8,2 mg/kg 2,1
Polipi nazali 9,1 mg/kg 2,6
Lichid interstiţial 1,02 mg/l 0,8 - 1,42,3
Tract genital feminin* 10,24 mg/kg 1,724
*Administrare intravenoasă a unei singure doze de 400 mg 1 10 ore după administrare 2 Concentraţie pentru fracţiunea nelegată 3 Între 3 şi 36 de ore după administrarea dozei 4 La terminarea perfuzării
Metabolizare
Moxifloxacina prezintă o biotransformare de fază II şi se excretă pe cale renală şi biliară/prin materiile
fecale sub formă netransformată precum şi sub forma unui compus sulfoconjugat (M1) şi
glucuronoconjugat (M2). M1 şi M2 sunt singurii metaboliţi semnificativi la om şi amândoi sunt
microbiologic inactivi.
In studiile clinice de fază I şi în cele in vitro nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice metabolice cu
alte medicamente ce prezintă o biotransformare de fază I prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Nu există dovezi de metabolizare oxidativă.
Eliminare
Moxifloxacina este eliminată din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 12 ore. Media clearance- ului total aparent, după o doză de 400 mg variază între 179 şi
246 ml/min. Clearance -ul renal este de aproximativ 24 - 53 ml/min, ceea ce sugerează reabsorbţie tubulară
parţială a medicamentului.
După administrarea unei doze de 400 mg, în urină (aproximativ 19% substanţă netransformată,
aproximativ 2,5% M1 şi aproximativ 14% M2) şi materiile fecale (aproximativ 25% substanţă
netransformată, aproximativ 36% M1 şi zero pentru M2) se regăsesc în total, aproximativ 96% din
substan ţa administrată.
Administrarea concomit entă de moxifloxacină şi ranitidină sau probenecid nu a modificat clearance -ul
renal al medicamentului netransformat.
Vârstnici şi pacienţi cu greutate corporală mică
La voluntarii sănătoşi cu greutate corporală mică (cum este cazul femeilor) şi la volunt arii vârstnici au fost
observate concentraţii plasmatice mai mari.
Insuficienţă renală
Proprietăţile farmacocinetice ale moxifloxacinei nu diferă semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală
(inclusiv clearance al creatininei > 20 ml/min/1,73 m2). Oda tă cu scăderea funcţiei renale, concentraţiile de
metabolit M2 (glucuronoconjugat) cresc până la de 2,5 ori (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min/1,73
m
2).
Insuficienţă hepatică
15
Pe baza studiilor farmacocinetice efectuate până în prezent la pacienţi i cu insuficienţă hepatică (Child
Pugh A, B), nu se poate determina dacă există diferenţe faţă de voluntarii sănătoşi. Insuficienţa hepatică a
fost asociată cu expunere mai mare la M1 în plasmă, în timp ce expunerea la medicamentul netransformat
a fost com parabilă cu cea de la voluntarii sănătoşi. Nu există suficientă experienţă clinică privind utilizarea
moxifloxacinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţii la nivelul sistemului hematopoietic (o uşoară scădere a n umărului eritrocitelor şi trombocitelor) au
fost observate la şobolan şi maimuţă. Similar altor chinolone, s -a constatat hepatotoxicitate (valori crescute
ale enzimelor hepatice şi degenerare vacuolară) la şobolan, maimuţă şi câine. La maimuţă a apărut
toxicitate la nivelul sistemului nervos central (convulsii). Aceste efecte au fost observate numai după
tratament cu doze mari de moxifloxacină sau după terapie prelungită.
Moxifloxacina, similar altor chinolone, a fost genotoxică în testele in vitro utilizând bacterii sau celule de
la mamifere. Deoarece aceste efecte pot fi explicate prin interacţiunea cu giraza la bacterii şi în
concentraţii mai mari - printr -o interacţiune cu topoizomeraza II la celule de mamifere, se poate asuma o
concentraţie de prag pen tru genotoxicitate. Prin testele in vivo , nu s-a evidenţiat genotoxicitate chiar dacă
s -au utilizat doze foarte mari de moxifloxacină. În acest mod, se poate demonstra că există o suficientă
marjă de siguranţă în cazul dozei terapeutice la om. Moxifloxacina este necarcinogenică, fapt demonstrat
printr -un studiu la şobolan.
Multe chinolone sunt fotoreactive şi pot induce reacţii fototoxice, fotomutagenice şi fotocarcinogenice.
Prin contrast, moxifloxacina nu are proprietăţi fototoxice şi fotogenotoxice când a fost testată prin
intermediul unui program comprehensiv de studii in vitro şi in vivo. În aceleaşi condiţii, alte chinolone
induc reacţii de tipul celor mai sus menţionate.
În concentraţii mari, moxifloxacina este un inhibitor al componentei rapide a c urentului rectificator al
potasiului la nivelul cordului şi din acest motiv poate provoca prelungiri ale intervalului QT. Studiile
toxicologice la câine, utilizând doze orale de ≥ 90 mg/kg conducând la concentraţii plasmatice
≥ 16 mg/l, au provocat prelungiri ale intervalului QT, dar nu şi aritmii. Numai după administrarea
intravenoasă a unei doze mai mari de 50 de ori decât doza utilizată la om (> 300 mg/kg), conducând la
concentraţii plasmatice ≥ 200 mg/l (mai mult de 40 de ori peste nivelul terapeutic), s-au constatat aritmii
ventriculare reversibile, non -letale.
C hinolonele sunt cunoscute că pot provoca leziuni la nivelul cartilajelor articulaţiilor majore diartrodiale la
animalele imature. Cea mai scăzută doză orală de moxifloxacină ce a p rovocat toxicitate articulară la
animale tinere (câini) a fost de patru ori mai mare decât doza maximă recomandată terapeutic de 400 mg
(pentru 50 kg greutate corporală) luând în calcul o bază mg/kg, concentraţiile plasmatice fiind de două -trei
ori mai mar i decât acelea ale dozei maxime terapeutice.
Testele de toxicitate la şobolan şi maimuţă (doze repetate până la şase luni) nu au evidenţiat nici un
risc oculotoxic. La câine, dozele orale mari (≥ 60 mg/kg) au condus la concentraţii plasmatice
≥ 20 mg/l şi au provocat modificări ale electroretinogramei şi în cazuri izolate, atrofia retinei.
Studiile reproductive la animale (şobolan, iepure şi maimuţă) indică faptul că are loc un transfer placentar
al moxifloxacinei. Studiile la şobolan (per os şi intravenos) şi maimuţă (per os) nu au evidenţiat
teratogenicitate sau afectare a fertilităţii după administrarea moxifloxacinei. O incidenţă uşor crescută a
malformaţiilor vertebrelor şi coastelor a fost observată la fetuşii de iepure dar numai la o doză (20 mg/kg
i.v.) care a fost asociată cu toxicitate maternă severă. A fost constatată o creştere a incidenţei avorturilor la
maimuţă şi iepure la concentraţiile plasmatice terapeutice recomandate la om. La şobolan, s- au observat
scăderi în greutate ale fetuşilor, o c reştere a pierderilor prenatale, o durată uşor crescută a sarcinii şi o
creştere a activităţii spontane a unor pui de ambele sexe constatată la doze de 63 ori mai mari decât doza
16
maximă recomandată per mg/kg având concentraţiile plasmatice în marja dozelor terapeutice recomandate
la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Celuloză microcristallină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa ·s
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E171)
Oxid ro şu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
18 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii spec iale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA -Al -PVC/Al: cutii cu 5, 7, 10, 14, 25, 28, 30, 50, 70, 80, 100 sau 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6560/2014/01- 12
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATI VĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine moxifloxacină 400 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare roz închis, biconvexe, î n formă de capsulă, cu dimensiuni: lungime
15,9 mm – 16,6 mm ş i grosime 5,8 mm – 7,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene
determinate de germeni sensibili la moxifloxacină la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau peste (vezi pct.
4.4, 4.8 şi 5.1). Moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când utilizarea altor medicamente
antibacteriene frecvent recomandate în tratamentul iniţial al acesto r infecţii este considerată inadecvată
sau când acestea nu au fost eficace în tratamentul infecţiei:
- Sinuzită bacteriană acută (corect diagnosticată)
- Exacerbarea bronşitei cronice (corect diagnosticată)
- Pneumonie dob ândită în comunitate, cu excepţia cazurilor severe
- Afecţiuni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate (de exemplu, infecţii ale tractului genital
superior feminin, incluzând salpingitele şi endometritele), fără abcese tubo -ovariane sau pelvine
asociate.
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate nu este recomandat ca monoterapie în afecţiunile inflamatorii
pelvine uşoare până la moderate, ci trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene
adecvate (de exemplu o cefalosporină), din cauza rezistenţ ei crescute a Neisseria gonorrhoeae la
moxifloxacină, cu excepţia cazului în care poate fi exclusă rezistenţa Neisseria gonorrhoeae la
moxifloxacină (vezi pct.4.4 şi 5.1) .
De asemenea, Mo flaxa 400 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a completa o schemă de
tratament la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu moxifloxacină
administrată intravenos pentru următoarele indicaţii:
- Pneumonie dobândită în comunita te;
- Infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului subcutanat.
2 2
Moflaxa 400 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în terapia iniţială a niciunei infecţii
cutanate şi a ţesutului subcutanat sau a pneumoniei dobândite în comunitate severe.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat de 400 mg o dată pe zi.
Pacien ţi cu insuficienţa renală/hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuf icienţă renală uşoară pană la severă sau la
pacienţii cronici ce efectuează dializă, adică hemodializă şi dializă peritoneală ambulatorie continuă
(vezi pct. 5.2 pentru informaţii suplimentare).
Nu există suficiente date la pacienţii cu insuficienţă hepat ică (vezi pct. 4.3).
Pacienţi vârstnici şi alte grupe speciale de pacien ţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici şi la cei subponderali.
Copii şi adolescenţi
Moxifloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Sigura nţa şi eficacitatea
moxifloxacinei la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie înghiţit întreg cu lichid suficient şi se poate administra independent de
orarul meselor.
Durata admini strării
Moflaxa 400 mg comprimate filmate trebuie utilizat conform următoarelor intervale de
administrare:
- Exacerbare a bronşitei cronice 5 - 10 zile
- Pneumonie dobândită în comunita te 10 zile
- Sinuzită acută bacteriană 7 zile
- Afecţiu ni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate 14 zile
Moxifloxacina 400 mg comprimate filmate a fost evaluată în studiile clinice pentru scheme de tratament
de maximum 14 zile.
Tratament secvenţial (administrare intravenoasă urmată de administrare orală)
În studiile clinice cu tratament secvenţial, majoritatea pacienţilor a trecut de la moxifloxacină i.v. la
administrare orală în 4 zile (pneumonie dobândită în comunita te) sau 6 zile (infecţii complicate cutanate
şi ale ţesutului subcutanat). Durata recomandată a tratamentului i.v. şi oral este de 7- 14 zile pentru
pneumonie dobândită în comunita te şi de 7- 21 zile pentru infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului
subcutanat.
Doza recomandată (400 mg o dată pe zi) şi durata tratamentului pentru indicaţi a respectivă nu trebuie
depăşite.
3 3
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- Sarcină şi alăptare (vezi secţiunea 4.6).
- Pacienţi cu vârstă sub 18 ani
- Pacienţ i cu antecedente de afec ţiune/tulburare a tendoanelor asociate tratamentului cu chinolone.
Atât în studiile preclinice cât şi la om au fost observate modificări ale electrocardiogramei ca urmare a
expunerii la moxifloxacină, sub forma prelungirii interval ului QT.
Prin urmare, din motive de siguranţă în utilizare, moxifloxacina este contraindicată pacienţilor cu:
- Prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită diagnosticată
- Tulburări electrolitice, în special hipokaliemie necorectată.
- Bradicard ie relevantă clinic.
- Insuficienţă cardiacă relevantă clinic, cu reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
- Antecedente de aritmii simptomatice.
Moxifloxacina nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT
(vezi de asemenea, pct. 4.5).
De asemenea, din cauza datelor clinice limitate, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (scor Child Pugh C) şi la pacienţii cu valori plasmatice ale transaminazelor
crescute >5 ori peste l imita superioară a valorilor normale.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Beneficiul tratamentului cu moxifloxacină, în special în cazul infecţiilor cu grad redus de severitate
trebuie evaluat luând în considerare informaţiile prezenta te la punctul cu privire la atenţionări şi
precauţii.
Prelungire a intervalului QTc şi condiţiile clinice cu potenţial QTc prelungit
S-a demonstrat că moxifloxacina prelungeşte intervalul QTc pe electrocardiograma unora dintre
pacienţi. La analiza EKG -ur ilor obţinute în programul de studii clinice, alungirea QTc la administrarea
de moxifloxacină a fost de 6 ms ± 26 ms, 1,4% faţă de valoarea iniţială. Deoarece intervalul QTc iniţial
tinde să fie mai prelungit la femei comparativ cu bărbaţii, femeile
pot fi mai sensibile la medicamentele care prelungesc intervalul QTc. De asemenea,
pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele medicamentelor asupra intervalului QT.
Medicaţia care poate reduce concentraţia de potasiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care
utilizează moxifloxacină (vezi pct 4.3 şi 4.5).
Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene curente (în special
femei şi pacienţi vârstnici), de exemplu: ischemia acută miocardică sau alungirea inter valului QT,
deoarece poate duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) şi stop cardiac
(vezi pct. 4.3). Mărimea prelungirii intervalului QT poate creşte cu concentraţia medicamentului. Prin
urmare, nu trebuie depăşită doza recomandată.
In cazul în care în timpul tratamentului de moxifloxacină apar semne de aritmie cardiacă, tratamentul
trebuie întrerupt şi trebuie efectuat un ECG.
Reacţii de hipersensibilitate/alergice
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi re acţii alergice după prima administrare de
fluorochinolone, inclusiv la moxifloxacină. Chiar de la prima administrare, reacţiile anafilactice pot
evolua până la şoc, care poate pune viaţa în pericol. Î n aceste cazuri tratamentul cu moxifloxacină
trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un tratament adecvat (de exemplu tratamentul şocului).
4 4
Tulburări hepatice severe
După administrare de moxifloxacină, au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă, ce poate duce la
insuficienţă hepatică (inclusiv cazuri letale) (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze
medicului înainte de continuarea tratamentului, dacă apar semne şi simptome de hepatită fulminantă,
cum sunt astenie cu evoluţie rapidă, asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă de sângerare sau
encefalopatie hepatică.
Trebuie efectuate teste/ investigaţii ale funcţiei hepatice în cazurile în care apar semne de disfuncţie
hepatică.
Reacţii cutanate buloase
In timpul administrării moxifloxacinei s -au raportat cazuri de reacţii cut anate buloase de tipul
sindromului Stevens -Johnson sau necrolizei epidermice toxice (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi
să se adreseze imediat medicului înainte de a continua tratamentul, dacă apar reacţii cutanate şi/sau
mucoase.
Pacienţi cu pred ispoziţie la crize convulsive
Chinolonele sunt cunoscute ca iniţiatori ai crizelor convulsive. Trebuie administrate cu precauţie la
pacienţii cu tulburări ale SNC sau în prezen ţa altor factori de risc ce pot predispune la crize convulsive
sau pot scădea pragul de sensibilitate al acestora. În caz de convulsii, tratamentul cu moxifloxacină
trebuie întrerupt şi se vor institui măsuri adecvate.
Neuropatie periferică
Cazurile de polineuropatie senzitivă sau senzitivo- motorie manifestate prin parestezii, hipoestezii,
disestezii sau astenie au fost raportate la pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv moxifloxacină. Pacienţii
în tratament cu moxifloxacină trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului înainte de continuarea
tratamentului în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durerea, senzaţia de arsură,
paresteziile, hipoestezia sau senzaţia de slăbiciune (vezi pct. 4.8).
Reacţii psihice
Chiar după prima administrare de chinolone, inclusiv moxifloxacină, pot apărea reacţii psihice. În cazuri
foart e rare, reacţiile de depresie sau psihotice au progresat la gânduri de suicid şi comportament
autoagresiv, cum este tentativa de suicid (vezi pct. 4.8). In cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii,
trebuie întrerupt tratamentul cu moxifloxacină şi i nstituite măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în
cazul în care moxifloxacina trebuie utilizată la pacienţii psihotici sau la pacienţii cu antecedente de
afec ţiuni psihice.
Diaree asociată utilizării de antibiotice (inclusiv colită)
Au fost raportate cazuri de diaree şi colită asociate cu antibitoticele, inclusiv colită pseudomembranoasă
şi diaree asociată cu Clostridium dificile, la utilizarea antibioticelor cu spectru larg, inclusiv în cazul
moxifloxacinei; manifestările pot varia de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să
se ia în considerare acest diagnostic la pacienţi care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea
moxifloxacinei. Dacă diareea sau colita asociate antibioticelor este suspectată sau confirmată, trebuie
î ntrerupt tratamentul curent cu medicamente antibacteriene, inclusiv moxifloxacină şi trebuie iniţiate
imediat măsuri terapeutice adecvate. În plus, trebuie luate măsuri adecvate de control al infecţiei, pentru
a reduce riscul de transmitere. Medicamentele anti -peristaltice sunt contraindicate la pacienţi care
dezvoltă diaree severă.
Pacienţi cu miastenia gravis
Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis, deoarece simptomele pot fi
agravate.
Inflamaţie a tendoanelor, ruptură de tendon
Inflamaţia şi ruptura de tendon (în special tendonul lui Ahile), uneori bilaterale, pot apărea încă din
primele 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu chinolone (inclusiv moxifloxacină) şi au fost
raportate chiar şi la câteva luni după întreruperea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură de
tendon este crescut în special la pacienţii vârstnici şi la cei trataţi concomitent cu corticosteroizi. La
5 5
primul semn de durere sau inflamaţie, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul cu moxifloxacină, să ţină
în repaos membrul(ele) afectat(e) şi să se adreseze medicului în scopul de a iniţia un tratament adecvat
(de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.3şi 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pacienţii vârstnici cu tulburări renale trebuie să utilizeze cu precauţie moxifloxacină, dacă nu pot
menţine un aport lichidian adecvat, deoarece deshidratarea poate creşte riscul de insuficienţă renală.
Tulburări vizuale
In cazul în care apar tulburări de vedere sau alte efec te asupra ochilor, trebuie solicitat imediat consult
oftalmologic (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Prevenire a reacţiilor de fotosensibilitate
Chinolonele au determinat reacţii de hipersensibilitate la unii pacienţi. Totuşi, unele studii au arătat că
moxifloxacin a prezintă un risc mai mic de a induce fotosensibilitatea. Cu toate acestea, pacienţii trebuie
sfătuiţi să evite expunerea la radiaţii ultraviolete sau lumină solară puternică şi/sau prelungită pe durata
tratamentului cu moxifloxacină.
Pacienţi cu deficit de glucozo-6 -fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu antecedente familiale sau cu deficit de glucozo -6 -fosfat dehidrogenază sunt predispuşi la
reacţii hemolitice atunci când urmează tratament cu chinolone. De aceea, moxifloxacina trebuie
utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Pacienţi cu boală inflamatorie pelvină
La pacien ţii cu afecţiuni inflamatorii pelviene complicate (de exemplu asociate cu abcese tubo- ovariane
sau pelviene) la care tratamentul intravenos este considerat necesar, nu este recomandat tratamentul cu
Mo flaxa 400 mg comprimate filmate.
Afecţiunile inflamato rii pelvine pot fi cauzate de Neissseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone.
Prin urmare, în aceste cazuri moxifloxacina trebuie administrată concomitent cu alte antibiotice adecvate
( de exemplu o cefalosporină), cu excepţia cazului în care poate f i exclusă rezistenţa la moxifloxacină a
tulpinilor de Neisseria gonorrhoeae. În cazul în care nu se observă o ameliorare clinică după 3 zile de
tratament, terapia trebuie reevaluată.
Pacienţi cu infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Eficacit atea clinică a moxifloxacinei administrate intravenos în tratamentul arsurilor cu infecţii severe
asociate, fasc eitei ş i infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită nu a fost stabilită.
Interacţiune cu teste biologice
Tratamentul cu moxifloxacină poa te interacţiona cu testul de cultură pentru Mycobacterium spp. prin
suprimarea creşterii micobacteriene, determinând rezultate fals negative la pacienţii cărora li se
administrează moxifloxacină.
Pacienţi cu infecţii cauzate de stafilococ auriu rezistent la meticilină (SARM)
Moxifloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infec ţiilor cu SARM. În cazul unei infecţii
suspectate sau confirmate cu SARM, trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antibacterian adecvat
(vezi pct. 5.1).
Copii şi adoles cenţi
Din cauza reacţiilor adverse asupra cartilajelor observate la animalele tinere (vezi pct. 5.3),
administrarea moxifloxacinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Mo flaxa conţine lactoză monohidrat. Pacie nţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
6 6
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţ iuni cu alte medicamente
Nu poate fi exclus un efect adiţional al prelungirii intervalului QT prin asocierea moxifloxacinei cu alte
medicamente ce prelungesc intervalul QTc. Acest efect poate duce la creşterea riscului de aritmii
ventriculare, în special torsada vârfurilor.
Prin urmare, asocierea moxifloxacinei cu următoarele medicamente este contraindicată (vezi, de
asemenea, pct.4.3):
- antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, dizopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilida, ibutilidă)
- antipsihotice (de exemplu, fenotiazine, pimozidă, sertindol, haloperidol, sultoprid)
- medicamente antidepresive triciclice
- unele antimicrobiene (saquinavir, sparfloxacină, eritromicină i.v., pentamidină, antimalar ice - în
special halofantrină)
- anumite antihistaminice (terfenadină, astemizol, mizolastină)
- altele (cisapridă,vincamină i.v., bepridil, difemanil).
Moxifloxacina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii în tratament cu medicamente care pot reduce
c oncentraţia de potasiu (de exemplu diuretice tiazidice sau de ansă, clisme sau laxative (la doze mari),
corticosteroizi, amfotericină B)) sau medicamente asociate cu bradicardie semnificativă clinic.
Între administrarea medicamentelor ce conţin cationi bi valenţi sau trivalenţi (de exemplu, antiacide care
conţin magneziu sau aluminiu, didanozină comprimate, sucralfat şi medicamente care conţin fier sau
zinc) şi administrarea moxifloxacinei trebuie să existe un interval de aproximativ 6 ore.
Administrarea concomitentă de carbune activat ş i moxifloxacină în doză de 400 mg a dus la scăderea
pronunţată a absorbţiei medicamentului şi la reducerea biodisponibilităţii sistemice a acestuia cu mai
mult de 80%. Ca urmare, administrarea concomitentă a celor două medic amente nu este recomandată (cu
excepţia supradozajului, vezi şi pct. 4.9).
După administrarea de doze repetate la voluntari sănătoşi, moxifloxacina a determinat creşterea Cmax a
digoxinei cu aproximativ 30%, fără să influenţeze ASC sau valorile la starea de echilibru. Nu sunt
necesare precauţii la administrarea concomitentă cu digoxina.
În studiile realizate la voluntari cu diabet, administrarea concomitentă a moxifloxacinei pe cale orală ş i
glibenclamidă a condus la o scădere cu aproximativ 21% a concent raţiilor plasmatice maxime ale
glibenclamidei. Asocierea dintre glibenclamidă şi moxifloxacină poate teoretic determina o
hiperglicemie uşoară şi tranzitorie. Cu toate acestea, modificările farmacocinetice observate la
glibenclamidă nu au dus la modificări ale parametrilor farmacodinamici (glicemie, insulinemie). De
aceea, n -a fost observată nici o interacţiune clinic relevantă între moxifloxacină şi glibenclamidă.
Modificări ale INR
La pacienţi cărora li s- au administrat antibiotice, îndeosebi fluorochino lone, macrolide, tetracicline,
cotrimoxazol şi anumite cefalosporine, a fost raportat un mare număr de cazuri cu o creştere a activităţii
anticoagulantelor orale. Infec ţiile ş i afecţ iunile inflamatorii, vârsta şi starea generală a pacientului par să
fie fa ctorii de risc. În aceste circumstanţe este dificil de evaluat dacă infecţia sau terapia cu antibiotice
determină modificări ale INR (International Normalised Ratio). O măsură de precauţie este aceea de a
monitoriza mai frecvent INR. Dacă este necesar, doz a anticoagulantului oral trebuie ajustată adecvat.
În studiile clinice nu s -au observat interacţiuni după administrarea concomitentă a moxifloxacinei
împreună cu ranitidină, probenecid, anticoncepţionale orale, suplimente de calciu, morfină administrată
parenteral, teofilină, ciclosporină sau itraconazol.
Studiile efectuate in vitro cu enzime ale citocromului uman P 450 susţin aceste date. Având în vedere
aceste rezultate, este puţin probabilă o interacţiune metabolică prin intermediul enzimelor citocromului P
450.
7 7
Interacţiune cu alimentele
Moxifloxacina nu prezintă interacţiuni relevante clinic cu alimentele, inclusiv cu produsele lactate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
S iguranţa moxifloxacinei în timpul sarcinii la om nu a fost evaluată. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut.
Din cauza riscului observat experimental al efectului dăunător al fluorochinolonelor asupra cartilajului
de creştere la animalele imature şi leziunilor reversibile la nivelul articulaţiilor descrise la copiii trataţi
cu anumite fluorochinolone, moxifloxacina nu trebuie utilizată la femeile gravide (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu există date disponibile în per ioada de lactaţie sau la femei care alăptează. Datele preclinice indică
faptul că mici cantităţi de moxifloxacină sunt secretate în lapte.
În absenţa datelor la om şi din cauza riscului observat experimental al efectului dăunător al
fluorochinolonelor asupra cartilajului de creştere la animalele imature, alăptarea este contraindicată în
timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele moxifloxacinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, fluorochinolonele, inclusiv moxifloxacina, pot provoca o scădere a capacităţii
pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită reacţiilor la nivelul SNC (de exemplu
ameţeală, pierdere temporară a vederii instalată brusc, vezi pct. 4.8) sau pierderea acută şi de scurtă
durată a conştienţei (sincopă, ve zi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să evalueze modul în care
reacţionează la moxifloxacină înainte de a conduce vehicule sau de folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în toate studiile clinice efectuate cu moxifloxacină 400 mg (administrată oral
sau secvenţial) enumerate în funcţie de frecvenţa de apariţie sunt prezentate mai jos.
Cu excepţia greţei şi a diareei, toate reacţiile adverse au fo st observate cu o frecvenţă mai mică de 3%.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi sunt clasificate în funcţie de
frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100);
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);
- Foarte rare (< 1/10000).
- Cu frecven ţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Suprainfecţii
cauzate de bacterii
rezistente sau
fungi, de
8 8
Exemplu,
candidoză orală şi
vaginală
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie,
leucopenie,
neutropenie,
trombocitopenie,
trombocitemie,
eozinofilie,
prelungirea timpului
de protrombină / INR
crescut
Valori crescute
ale protrombinei
/ INR scăzut,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii alergice
(vezi pct. 4.4)
Anafilaxie
incluzând şoc, ce
poate pune viaţa în
pericol în cazuri
foarte rare (vezi pct.
4.4), edem
alergic/angioedem
(incluzând edemul
laringeal cu
potenţial de a pune
viaţa în pericol, vezi
pct 4.4)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hiperlipidemia Hiperglicemie,
hiperuricemie
Tulburări psihice Reacţii de anxietate,
hiperactivitate
psihomotorie, /
agitaţie
Labilitate
emoţională, depresie
(în cazuri foarte rare,
poate ajunge la
comportament de
autovătămare, cum
sunt ideile
suicidare/gânduri sau
tentative de suicid,
vezi pct.4.4),
halucinaţii
Depersonalizare,
reacţii psihotice,
(pot ajunge la
comportament
de autovătămare,
cum sunt
ideile suicidare/
gânduri sau
tentative de
suicid, vezi pct.
4.4)
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, ameţeli Parestezie şi
disestezie, tulburări
de gust (inclusiv
ageuzie, în cazuri
foarte rare), confuzie
şi dezorientare,
tulburări ale
somnului
(predominant
insomnie), tremor,
vertij, somnolenţă
Hipoestezie,
tulburări de miros
(inclusiv anosmie),
vise anormale,
tulburări de
coordonare (inclusiv
tulburări de mers în
special din cauza
ameţelilor sau
vertijului), crize
convulsi ve, inclusiv
Grand mal (vezi pct.
4.4.), tulburări de
atenţie, tulburări de
vorbire, amnezie,
neuropatie periferică
şi polineuropatie
Hiperestezie
9 9
Tulburări oculare Tulburări vizuale
incluzând diplopie
şi vedere înceţoşată
(ca urmare a unor
reacţii la nivelul
sistemului nervos
central, vezi pct.
4.4)
Pierderea
temporară a
vederii (ca
urmare a unor
reacţii la nivelul
sistemului nervos
central, vezi pct.
4.4 şi 4.7)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus, tulburări
ale auzului, inclusiv
surditate (de obicei
reversibile)
Tulburări cardiace Prelungire a
intervalului QT la
pacienţi cu
hipokaliemie (vezi
pct.4.3 şi 4.4)
Prelungire a
intervalului QT (vezi
pct. 4.4), palpitaţii,
tahicardie, fibrilaţie
atrială, angină
pectorală
Tahiaritmii
ventriculare, sincopă
(de exemplu,
pierderea acută şi de
scurtă durată a
conştienţei)
Aritmii
ventriculare
nespecificate,
torsada vârfurilor
(vezi pct. 4,4),
stop cardiac (vezi
pct. 4.4)
Tulburări vasculare Vasodilataţie Hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Dispnee (inclusiv
manifestările de
astm bronşic)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă, vărsături,
durere abdominală
şi gastrointestinală,
diaree
Scăderea apetitului şi
a aportului alimentar,
constipaţie,
dispepsie,
flatulenţă, gastrită,
creşterea
amilazemiei
Disfagie, stomatită,
colită asociată
utilizării de
antibiotice (inclusiv
colită
pseudomembranoas
ă, în foarte rare
cazuri asociată cu
complicaţii
potenţial letale, vezi
pct. 4.4)
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
transaminazelor
Insuficienţă
hepatică (inclusiv
creştere a LDH),
creşteri ale
bilirubinei sau ale
gamma- GT,
creştere a
fosfatazemiei
alcaline
Icter,
hepatită
(predominant
colestatică)
Hepatită
fulminantă
cu potenţial de
evoluţie spre
insuficienţă
hepatică
cu risc vital
(inclusiv cazuri
letale, vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Prurit, erupţie
cutanată tranzitorie,
urticarie, xerodermie
Reacţii
veziculare
cutanate de tipul
sindromului
Stevens-Johns on
sau necroliza
epidermică toxică
10
(cu risc letal, vezi
pct.
4.4).
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgii
Mialgii
Tendinită (vezi pct.
4.4), crampe
musculare, spasme
musculare,
slăbiciune musculară
Ruptură de
tendon (vezi pct.
4.4), artrită,
rigiditate
musculară,
exacerbarea
simptomelor de
miastenie gravis
(vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Deshidratare Insuficienţă renală
(inclusiv creştere a
ureei şi
creatininemiei),
insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4).
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Senzaţie de rău
(predominant astenie
sau fatigabilitate),
manifestări
dureroase (inclusiv
dureri de spate,
toracice, pelvine şi
extremităţi)
transpiraţie
Edem
De asemenea, în urma trat amentului cu alte fluorochinolone au fost consemnate cazuri foarte rare ale
următoarelor reacţii adverse, care ar putea să apară şi în timpul tratamentului cu moxifloxacină:
hipernatremie, hipercalcemie, anemie hemolitică, rabdomioliză, reacţii de fotosens ibilitate (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesi oniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Nu se recomandă măsuri specifice după supradozajul accidental. Se recomandă iniţierea tratamentului
simptomatic general. Monitorizarea EKG trebuie întreprinsă datorită posibilităţii de prelungire al
intervalul ui QT.
Administrarea concomitentă a cărbunelui activat cu 400 mg moxifloxacină oral va scădea
biodisponibilitatea sistemică a medicamentului cu mai mult de 80%. Administrarea cărbunelui activat la
scurt timp după iniţierea absorbţiei poate fi utilă pentru prevenirea creşterii excesive a expunerii sistemice
la moxifloxacină în cazurile de supradozaj oral.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, chinolone antibacteriene, codul ATC: J01MA14
Mecanism de acţiune
In vitro , moxifloxacina are activitate asupra unui spectru larg de microorganisme patogene Gram - pozitiv
şi Gram -negativ.
Acţiunea bactericidă a moxifloxacinei rezultă din inhibarea ambelor topoizomeraze tip II (ADN gira ză şi
topoizomerază IV) necesare pentru replicarea, transcripţia şi repararea ADN -ului bacterian. Se pare
că gruparea C8 -metoxi contribuie la creşterea activităţii şi la reducerea selecţionării de bacterii Gram -
pozitiv mutante rezistente, în comparaţie cu gruparea C8 -H. Prezenţa substituentului bicicloaminic
voluminos în poziţia C -7 previne efluxul activ asociat cu genele nor A sau pmrA întâlnite la anumite
bacterii Gram -pozitiv.
Investigaţiile farmacodinamice au demonstrat că moxifloxacina are efect bacte ricid dependent de
concentraţie. Concentraţiile bactericide minime (CBM) sunt de ordinul de mărime al concentraţiilor
minime inhibitorii (CMI).
Efectul asupra florei intestinale umane
Următoarele modificări ale florei intestinale au fost observate la volu ntari, în urma administrării orale de
moxifloxacină: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. şi Klebsiella spp. au fost reduse,
precum şi anaerobii Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., şi
Peptostreptococcus spp. S-a cons tatat o creştere la Bacteroides fragilis. Aceste modificări au revenit la
normal în două săptămâni.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei bacteriene care inactivează penicilinele, cefalosporinele,
aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele nu influenţează activitatea antibacteriană a
moxifloxacinei. Alte mecanisme de rezistenţă, cum sunt permeabilitatea membranară (întâlnită la
Pseudomonas aeruginosa ) şi mecanismele de eflux, pot de asemenea influenţa sensibilitatea la
moxifl oxacină.
Rezistenţa in vitro la moxifloxacină este dobândită în mai multe etape prin mutaţii la nivelul situsurilor
ţintă la ambele topoizomeraze de tip II, ADN giraza şi topoizomeraza IV. Moxifloxacina este un substrat
puţin favorabil pentru mecanismele active de eflux al germenilor Gram -pozitiv.
A fost observată rezistenţa încrucişată cu alte fluorochinolone. Cu toate acestea, dat fiind că moxifloxacina
inhibă atât topoizomeraza II cât şi IV cu activitate similară la unele bacterii Gram -pozitiv, aceste bacterii
pot fi rezistente la alte chinolone, dar sensibile la moxifloxacină.
Date cu privire la susceptibilitate obţinute in vitro
Valori critice EUCAST pentru valorile concentraţiei minime inhibitorii (CMI) şi difuziei
disc pentru moxifloxacină (01.01.2014):
Microorganism Sensibil Rezistent
Staphylococcus spp, ≤ 0,5 mg/l
≥ 24 mm
> 1 mg/l
< 21 mm
12
S, pneumoniae ≤ 0,5 mg/l
≥ 22 mm
> 0,5 mg/l
≤ 22 mm
Streptococcus Groups A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l
≥ 18 mm
> 1 mg/l
< 15 mm
H, influenzae ≤ 0,5 mg/l
≥ 25 mm
≥ 0,5 mg/l
≤ 25 mm
M, catarrhalis ≤ 0,5 mg/l
≥ 23 mm
> 0,5 mg/l
< 23 mm
Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l
≥ 20 mm
> 1 mg/l
< 17 mm
Valori critice fără legătură cu specia* ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l
* Valorile critice fără legătură cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor
farmacocinetice / farmacodinamice şi sunt independente de distribuţia CMI pentru o
specie anume. Sunt utilizate numai la specii cărora nu li s -au determinat valorile critice dependente
de specie şi nu se utilizează la specii ale căror criterii de interpretare urmează să fie determinate.
Susceptibilitatea microbiologică
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate să varieze geografic şi în timp pentru anumite specii, fiind de dorit
informaţiile locale privind rezistenţa, mai ales în tr atamentul infecţiilor severe. În funcţie de necesităţi,
trebuie solicitată opinia experţilor în cazurile în care prevalenţa rezistenţei este de natură să pună sub
semnul întrebării utilitatea antibioticului cel puţin în unele tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus* (sensibil la meticilin )
Streptococcus agalactiae (grup B )
Grupa Streptococcus milleri * (S. anginosus, S. constellatus and S. intermedius) Streptococcus
pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (grup A)
Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S.
thermophilus)
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumanii
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae*
Legionella pneumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*
Microorganisme anaerobe
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.*
„Alte" microorganisme
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*
13
Specii la care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină)+
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae *+
Proteus mirabilis*
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragillis*
Peptostreptococcus spp.*
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Pseudomonas aeruginosa
*Activitatea a fost satisfăcător demonstrată pe tulpinile sensibile din studiile clinice în vederea
aprobării indicaţiilor clinice.
#Tulpinile care produc BLSE (betalactamaze cu spectru extins) sunt în mod normal rezistente la
fluorochinolone.
+Rata de rezistenţă > 50% în una sau mai multe ţări.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi biodisponibilitate
In urma administrării orale moxifloxacina este absorbită rapid şi aproape c omplet. Biodisponibilitatea
absolută ajunge la aproximativ 91%.
Parametrii farmacocinetici evoluează liniar în intervalul 50 -800 mg administrate în doză unică şi până la
600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile. După o doză orală de 400 mg se atinge concentra ţia maximă de
3,1 mg/l în decurs de 0,5- 4 ore după administrare. Concentraţiile plasmatice maxime şi minime la
starea de echilibru (doză de 400 mg o dată pe zi) au fost de 3,2 mg/l, respectiv 0,6 mg/l. La starea de
echilibru expunerea în intervalul de doz e este cu aproximativ 30% mai mare decât după prima doză.
Distribuţie
Moxifloxacina se distribuie rapid în spaţiile extravasculare; după administrarea unei doze de 400 mg s -a
determinat o ASC de 35 mg h/l. Volumul aparent distribuţiei la starea de echili bru (Vss) este de
aproximativ 2 l/kg. Experimentele in vitro şi ex vivo au evidenţiat o legare de proteinele plasmatice de
aproximativ 40- 42 % independent de concentraţia medicamentului. Moxifloxacina se leagă în cea mai
mare parte de albumina serică.
Urm ătoarele concentraţii plasmatice maxime (medie geometrică) au fost observate ca urmare a
administrării unei doze orale unice de 400 mg moxifloxacină.
Ţesut Concentraţie Loc: Raport plasmatic
Plasmă 3,1 mg/l -
14
Salivă 3,6 mg/l 0,75 - 1,3
Lichid vezicular 1,61 mg/l 1,71
Mucoasă bronşică 5,4 mg/kg 1,7 - 2,1
Macrofage alveolare 56,7 mg/kg 18,6 - 70,0
Lichid alveolar 20,7 mg/l 5 - 7
Sinusă maxilar 7,5 mg/kg 2,0
Sinus etmoid 8,2 mg/kg 2,1
Polipi nazali 9,1 mg/kg 2,6
Lichid interstiţial 1,02 mg/l 0,8 - 1,42,3
Tract genital feminin* 10,24 mg/kg 1,724
*Administrare intravenoasă a unei singure doze de 400 mg 1 10 ore după administrare 2 Concentraţie pentru fracţiunea nelegată 3 Între 3 şi 36 de ore după administrarea dozei 4 La terminarea perfuzării
Metabolizare
Moxifloxacina prezintă o biotransformare de fază II şi se excretă pe cale renală şi biliară/prin materiile
fecale sub formă netransformată precum şi sub forma unui compus sulfoconjugat (M1) şi
glucuronoconjugat (M2). M1 şi M2 sunt singurii metaboliţi semnificativi la om şi amândoi sunt
microbiologic inactivi.
In studiile clinice de fază I şi în cele in vitro nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice metabolice cu
alte medicamente ce prezintă o biotransformare de fază I prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Nu există dovezi de metabolizare oxidativă.
Eliminare
Moxifloxacina este eliminată din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 12 ore. Media clearance- ului total aparent, după o doză de 400 mg variază între 179 şi
246 ml/min. Clearance -ul renal este de aproximativ 24 - 53 ml/min, ceea ce sugerează reabsorbţie tubulară
parţială a medicamentului.
După administrarea unei doze de 400 mg, în urină (aproximativ 19% substanţă netransformată,
aproximativ 2,5% M1 şi aproximativ 14% M2) şi materiile fecale (aproximativ 25% substanţă
netransformată, aproximativ 36% M1 şi zero pentru M2) se regăsesc în total, aproximativ 96% din
substan ţa administrată.
Administrarea concomit entă de moxifloxacină şi ranitidină sau probenecid nu a modificat clearance -ul
renal al medicamentului netransformat.
Vârstnici şi pacienţi cu greutate corporală mică
La voluntarii sănătoşi cu greutate corporală mică (cum este cazul femeilor) şi la volunt arii vârstnici au fost
observate concentraţii plasmatice mai mari.
Insuficienţă renală
Proprietăţile farmacocinetice ale moxifloxacinei nu diferă semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală
(inclusiv clearance al creatininei > 20 ml/min/1,73 m2). Oda tă cu scăderea funcţiei renale, concentraţiile de
metabolit M2 (glucuronoconjugat) cresc până la de 2,5 ori (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min/1,73
m
2).
Insuficienţă hepatică
15
Pe baza studiilor farmacocinetice efectuate până în prezent la pacienţi i cu insuficienţă hepatică (Child
Pugh A, B), nu se poate determina dacă există diferenţe faţă de voluntarii sănătoşi. Insuficienţa hepatică a
fost asociată cu expunere mai mare la M1 în plasmă, în timp ce expunerea la medicamentul netransformat
a fost com parabilă cu cea de la voluntarii sănătoşi. Nu există suficientă experienţă clinică privind utilizarea
moxifloxacinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţii la nivelul sistemului hematopoietic (o uşoară scădere a n umărului eritrocitelor şi trombocitelor) au
fost observate la şobolan şi maimuţă. Similar altor chinolone, s -a constatat hepatotoxicitate (valori crescute
ale enzimelor hepatice şi degenerare vacuolară) la şobolan, maimuţă şi câine. La maimuţă a apărut
toxicitate la nivelul sistemului nervos central (convulsii). Aceste efecte au fost observate numai după
tratament cu doze mari de moxifloxacină sau după terapie prelungită.
Moxifloxacina, similar altor chinolone, a fost genotoxică în testele in vitro utilizând bacterii sau celule de
la mamifere. Deoarece aceste efecte pot fi explicate prin interacţiunea cu giraza la bacterii şi în
concentraţii mai mari - printr -o interacţiune cu topoizomeraza II la celule de mamifere, se poate asuma o
concentraţie de prag pen tru genotoxicitate. Prin testele in vivo , nu s-a evidenţiat genotoxicitate chiar dacă
s -au utilizat doze foarte mari de moxifloxacină. În acest mod, se poate demonstra că există o suficientă
marjă de siguranţă în cazul dozei terapeutice la om. Moxifloxacina este necarcinogenică, fapt demonstrat
printr -un studiu la şobolan.
Multe chinolone sunt fotoreactive şi pot induce reacţii fototoxice, fotomutagenice şi fotocarcinogenice.
Prin contrast, moxifloxacina nu are proprietăţi fototoxice şi fotogenotoxice când a fost testată prin
intermediul unui program comprehensiv de studii in vitro şi in vivo. În aceleaşi condiţii, alte chinolone
induc reacţii de tipul celor mai sus menţionate.
În concentraţii mari, moxifloxacina este un inhibitor al componentei rapide a c urentului rectificator al
potasiului la nivelul cordului şi din acest motiv poate provoca prelungiri ale intervalului QT. Studiile
toxicologice la câine, utilizând doze orale de ≥ 90 mg/kg conducând la concentraţii plasmatice
≥ 16 mg/l, au provocat prelungiri ale intervalului QT, dar nu şi aritmii. Numai după administrarea
intravenoasă a unei doze mai mari de 50 de ori decât doza utilizată la om (> 300 mg/kg), conducând la
concentraţii plasmatice ≥ 200 mg/l (mai mult de 40 de ori peste nivelul terapeutic), s-au constatat aritmii
ventriculare reversibile, non -letale.
C hinolonele sunt cunoscute că pot provoca leziuni la nivelul cartilajelor articulaţiilor majore diartrodiale la
animalele imature. Cea mai scăzută doză orală de moxifloxacină ce a p rovocat toxicitate articulară la
animale tinere (câini) a fost de patru ori mai mare decât doza maximă recomandată terapeutic de 400 mg
(pentru 50 kg greutate corporală) luând în calcul o bază mg/kg, concentraţiile plasmatice fiind de două -trei
ori mai mar i decât acelea ale dozei maxime terapeutice.
Testele de toxicitate la şobolan şi maimuţă (doze repetate până la şase luni) nu au evidenţiat nici un
risc oculotoxic. La câine, dozele orale mari (≥ 60 mg/kg) au condus la concentraţii plasmatice
≥ 20 mg/l şi au provocat modificări ale electroretinogramei şi în cazuri izolate, atrofia retinei.
Studiile reproductive la animale (şobolan, iepure şi maimuţă) indică faptul că are loc un transfer placentar
al moxifloxacinei. Studiile la şobolan (per os şi intravenos) şi maimuţă (per os) nu au evidenţiat
teratogenicitate sau afectare a fertilităţii după administrarea moxifloxacinei. O incidenţă uşor crescută a
malformaţiilor vertebrelor şi coastelor a fost observată la fetuşii de iepure dar numai la o doză (20 mg/kg
i.v.) care a fost asociată cu toxicitate maternă severă. A fost constatată o creştere a incidenţei avorturilor la
maimuţă şi iepure la concentraţiile plasmatice terapeutice recomandate la om. La şobolan, s- au observat
scăderi în greutate ale fetuşilor, o c reştere a pierderilor prenatale, o durată uşor crescută a sarcinii şi o
creştere a activităţii spontane a unor pui de ambele sexe constatată la doze de 63 ori mai mari decât doza
16
maximă recomandată per mg/kg având concentraţiile plasmatice în marja dozelor terapeutice recomandate
la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Celuloză microcristallină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa ·s
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E171)
Oxid ro şu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
18 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii spec iale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA -Al -PVC/Al: cutii cu 5, 7, 10, 14, 25, 28, 30, 50, 70, 80, 100 sau 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6560/2014/01- 12
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
