VALCYTE 50 mg/ml
Substanta activa: VALGANCICLOVIRUMClasa ATC: J05AB14Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 fla. din sticla bruna cu capacitatea de 100 ml+un adaptor din plastic si o punga din plastic care contine 2 seringi dozatoare din plastic cu gradatii la fiecare 25 mg, pana la 500 mg care contine 12 g pulbere pentru solutie orala
Producator: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valcyte 50 mg/ml pulbere pentru solu ţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine clorhidrat de valganciclovi r 5,5 g per 12 g pulbere pentru soluţie orală.
Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine valganciclovir 50 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Acest medicament conţine sodiu 0,188 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi p ct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie orală.
Pulberea este un granulat de culoare albă până la galben deschis.
După dizolvarea pulberii se obţine o soluţie limpede, incoloră până la brună.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
V alcyte este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu citomegalovirus (CMV),
la pacienţii adulţi cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Valcyte este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la adul ţi şi copii (începând de la naştere
până la 18 ani) fără infecţie cu CMV (CMV negativ), la care s -a efectuat transplant de organ solid, de la
un donator cu infecţie CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita suprado zajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori p e zi este echivalentă terapeutic cu administrarea
intravenoasă a 5 mg/kg ganciclovir de două ori pe zi. Expunerea sistemică la valganciclovir după
2
administrarea a 900
mg valganciclovir soluţie orală este echivalentă cu administrarea a 900 mg
valganciclovir sub formă de comprimate.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienţi adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir de două ori pe zi,
timp de 21 de zile. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul
de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de 900
mg valganciclovir o dată pe zi. Pacienţii la care retinita s -a agravat pot să repete tratamentul de inducţie;
cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.
Copii şi adolescenţi
Sig uranţa şi eficacitatea Valcyte în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite
în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacienţi adulţi
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg o dată pe zi,
administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant .
Administrarea profilactică poate fi extinsă pân ă la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza recomandată
este de 900 mg o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până
la 100 zile post -transplant.
Copii şi adolescenţi
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid, care prezintă risc de a
dezvolta infecţie cu CMV, doza zilnică recomandată de Valcyte începând de la na ştere este o dată pe zi şi
se bazează pe aria suprafaţei corporale (SC) şi clearance- ul creatininei (Cl
Cr) derivat din formula Schwartz
(Cl
CrS), fiind calculată utilizând următoarea ecuaţie:
Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x Cl
CrS (a se ved ea mai jos formula Mosteller pentru SC şi
formula Schwartz pentru Clearance -ul Creatininei).
Dacă clearance- ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73m
2, atunci trebuie
utilizată în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min/1,73m2:
Mosteller: SC (m²) =
k x Înălţime (cm)
Schw artz: Clearance-ul Creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
Creatinina Plasmatică (mg/dl)
3
unde k = 0,45* pentru pacienţii cu v ârsta < 2 ani; 0,55 pentru băieţi cu vârsta de la 2 până la < 13 ani şi
fete cu vârsta de la 2 până la 16 ani, şi 0,7 pentru băieţi cu vârsta de la 13 până la 16 ani. Pentru pacienţii
cu vârsta mai mare de 16 ani dozarea este cea referitoare la adulţi.
Va lorile k prezentate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei plasmatice şi pot necesita
corecţie atunci când sunt utilizate metode enzimatice.
* Pentru sub- populaţii poate fi , de asemenea, necesară o scădere adecvată a valorii k (de exemplu la
pacienţii copii cu greutate mică la naştere) .
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată de (7 x
SC x Cl
CrS ) mg o dată pe zi trebuie să înceapă în primele 10 zile post -transplant şi să continue pân ă la
200 zile post -transplant.
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de organ solid, altul decât rinichi, doza
recomandată de (7x BSA x Cl
CrS ) mg o dată pe zi trebuie să înceapă în primele 10 zile post -transplant şi
să cont inue până la 100 zile post -transplant.
Toate dozele calculate trebuie să fie rotunjite prin creştere până la cea mai apropiată valoare de 25 mg
pentru doza care se poate utiliza efectiv. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg, trebuie administrată o
doză ma ximă de 900 mg. Este de preferat să se utilizeze forma farmaceutică de soluţie orală deoarece
aceasta oferă posibilitatea administrării unei doze calculate conform formulei de mai sus; cu toate acestea,
se poate utiliza Valcyte comprimate filmate dacă dozele calculate sunt în intervalul de 10% faţă de dozele
disponibile în comprimate, iar pacientul este capabil să înghită comprimate. De exemplu, dacă doza
calculată este între 405 mg şi 495 mg, poate fi administrat un comprimat de 450 mg.
Se recomandă să se monitorizeze în mod regulat concentraţiile plasmatice ale creatininei, să se ia în
considerare modificările în înălţime şi greutate corporală şi să se adapteze doza adecvată în timpul
perioadei de profilaxie.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară în funcţie de clearance -ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai
jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Bărbaţi =
(140 – vârsta[ani]) x (greutatea [kg])
(72) x (0,011 x concentraţia plasma tică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul
creatininei
Clcr (ml/min)
Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg de două ori pe zi
900 mg o dată pe zi
40-59 450 mg de două ori pe zi 450 mg o dată pe zi
4
25-39 450 mg o dată pe zi
225 mg o dată pe zi
10-24 225 mg o dată pe zi
125 mg o dată pe zi
< 10 200 mg de trei ori pe săptămână
după dializă
100 mg de trei ori pe săptămână după
dializă
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl
cr < 10 ml/min) este necesară ajustarea dozelor, o
recomandare cu privire la doze fiind prezentată în tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Siguranţa şi eficacitatea Valcyte nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, dozele se calculează individual izat pe baza funcţiei
renale a pacientului, luând totodată în calcul înălţimea şi greutatea.
Pacienţi vârstnici :
Siguranţa şi eficacitatea Valcyte nu au fost studiate la această categorie de pacienţi.
Pacienţi cu leucopenie, neutropenie, anemie, tromboc itopenie şi pancitopenie severe: Vezi pct. 4.4 înainte
de iniţierea tratamentului. Dacă în timpul tratamentului cu Valcyte apare o modificare semnificativă a
hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/ sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valcyte se administrează oral şi, atunci când este posibil, trebuie administrat concomitent cu ingestia de
alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Este necesară reconstituirea Valcyte pulbere pentru soluţie orală înaintea administrării orale. Sunt
furnizate două seringi dozatoare pentru administrare orală, cu gradaţii la fiecare 25 mg, până la 500 mg.
Se recomandă ca pacienţii să utilizeze seringa dozatoare. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea
medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 4.4 şi 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Valcyte este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovir (substanţa activă a medicamentului
Valcyte ) şi structurile chimice ale aciclovir şi valacic lovir, este posibilă apariţia unei reacţii de
hipersensibilitate încrucişate între aceste medicamente. Prin urmare, Valcyte este contraindicat la pacienţii
cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
Valcyte este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
5
4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Din cauza potenţialului teratogen, pulberea şi soluţia reconstituită de Valcyte trebuie manipulate cu
atenţie. Trebuie evitată inhalarea. Dacă pulberea sau soluţia intră în contact direct cu pielea, zona
respectivă se spală cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţia intră în contact cu ochii, se spală imediat
cu apă din abundenţă.
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studi ile efectuate la animale, ganciclovirul s- a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că
Valcyte are potenţial teratogen şi carcinogen la om, ceea ce poate de termina apariţia de malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valcyte să
determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate în perioada fertilă, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La bărbaţi, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră în timpul tratamentului şi timp de cel
puţin încă 90 zile după terminarea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate asupra
funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu Va lcyte (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie
iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/ μl sau valoarea
absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică
de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile, trebuie luat în
considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi a neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valcyte trebuie utilizat cu
precauţie.
Pe durata tratamentului, se recomandă evaluarea regulată a hemoleucogramei complete şi a numărului de
trombocite. Poate fi necesară evaluarea mai frecventă prin teste hematologice la pacienţ ii cu insuficienţă
renală şi la copii şi adolescenţi, cel puţin de fiecare dată când pacientul se prezintă la clinica unde s -a
efectuat transplantul. La pacienţii la care apar leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie
severe se recomandă luare a în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La pa cienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia de
convulsii. Valcyte nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină, cu excepţia cazului
în care beneficiile potenţiale depăşesc riscur ile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu Valcyte şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare
(de exemplu zidovudină) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru a depis ta semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
6
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s
-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluş i şi pacienţii
cu transplant pulmonar şi intestinal. Prin urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri
de transplant.
Pentru pacienţii cu o dietă cu aport controlat de sodiu, acest medicament conţine 0,188 mg/ml sodiu.
4.5 Interacţi uni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiuni le medicamentoase in vivo cu Valcyte. Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni
medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia cazului în
care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir admini strat oral a determinat o scădere semnificativă
statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă
statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune care
implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Prin urmare, pacienţii la care se administrează
probenecid şi Valcyte trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea de trimetoprim şi ganciclovir oral în asociere nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Cu toate acestea, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută,
deoarece se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, prin urmar e, cele două
medicamente trebuie utilizate concomitent numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.
Micofenolat de mofetil
Deoarece atât micofenolatul de mofetil ( MFM ), cât şi ganciclovirul au potenţial de a determina
neutropenie şi leucopenie, p acienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista semne ale toxicităţii cumulative.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o tendinţă
de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează concomitent cu
zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi
ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, este posibil ca unii pacienţi să nu
tolereze tratamentul con comitent cu doze aflate la limita superioară a intervalului de doz e (vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
7
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi, şi,
de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după adminis
trarea
intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat niciun efect semnificativ clinic asupra
concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista efectele
toxice ale didanozinei (vezi pct 4. 4).
Alte antiretrovirale (inclusiv cele utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV, cu virusul hepatitei B
(VHB)/virusul hepatitei C (VHC))
La concentraţii plasmatice relevante clinic ale ganciclovir şi ale altor medicamente antivirale pentru
inhibarea virusului imunodeficienţei umane (HIV) sau a VHB/VHC , este puţin probabil să existe un efect
sinergic sau antagonist asupra activităţii ganciclovirului sau a altor medicamente antivirale.
Potenţialul de apariţie a interacţiunii metabolice a valganciclov irului sau a ganciclovirului este redus
datorită faptului că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau a
ganciclovirului. În plus, ganciclovir nu este un substrat pentru glicoproteina -P şi nu influenţează
activitatea UDP -gluc uroniltransferazei (enz ima UGT). De aceea, interacţiunile metabolice ale
valganciclovir şi ganciclovir sunt puţin probabile cu următoarele clase de medicamente antivirale:
• Inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), de exemplu rilpivirin ă, etravirină,
efavirenz
• Inhibitori ai proteazei (IP) de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir
• Inhibitori ai enzimei de intrare (inhibitori de fuziune şi antagonişti ai co- receptorului CCR5), de
exemplu enfuvirtide şi maraviroc
• Inhibitor al transferulu i catenar al integrazei (ITCI) al HIV, de exemplu raltegravir
Deoarece ganciclovir se excretează pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă
(pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir şi medicamente antivirale car e se excretează prin
secreţie tubulară poate modifica concentraţiile plasmatice ale valganciclovir şi/sau ale medicamentelor
administrate concomitent. Câteva exemple includ analogi nucleozidici/nucleotidici inhibitori ai
reverstranscriptazei (INRT) (inclus iv cei utilizaţi pentru tratamentul infecţiei cu VHB), de exemplu
lamivudină, emtricitabină, tenofovir, , adefovir şi entecavir. Clearance- ul renal al ganciclovir poate fi
inhibat de asemenea de nefrotoxicitatea determinată de medicamente ca cidofovir, foscarnet, INRT (de
exemplu tenofovir, adefovir). Administrarea concomitentă a valganciclovir cu oricare dintre aceste
medicamentele trebuie să fie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile
potenţiale (vezi pct. 4.4).
Alte inter acţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau imediat
înainte sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare care se divid
rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi mucoasa
gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina,
vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combina ţiile trimetoprim/sulfonamide, analogii
nucleozidici, hidroxiureea şi interferonii pegilaţi/ribavirina (cu sau fără boceprevir sau telaprevir).
Administrarea concomitentă a valganciclovir cu toate aceste medicamente trebuie să fie luată în
considerare num ai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea Valcyte la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează rapid
bariera feto -placen tară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi toxicitatea asupra
8
funcţiei de reproducere observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), există un
risc teoretic de teratogenitate la om.
Valcyte nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul
potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretează în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovi rul să se excreteze în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Prin urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 de zile după întreruperea terapiei cu Valcyte, cu excepţia cazurilor în
care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea Valc yte şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie şi/sau
confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă, incluzând
capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumar al profilului de siguranţă
Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului care, după administrarea orală, este metabolizat rapid
şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat ca reacţiile adverse cunoscute a fi a sociate cu utilizarea
ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile adverse observate în
studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent dup ă administrarea de valganciclovir la pacienţii adulţi sunt
neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este as ociat cu un risc crescut de neutropenie şi
leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500 celule /μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA având retinită
cu CMV trataţi cu valganciclovir comparativ cu pac ienţii la care s-a efectuat transplant de organ solid
trataţi cu valganciclovir (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu ganciclovir
administrat oral sau intravenos, este prezentat ă în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse prezentate au fost
raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de inducţie sau întreţinere al
retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord, pentru profilaxia infecţiei cu
CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că reacţia adversă a fost raportată
la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată, cât şi severă/care poate pune viaţa în pericol, la acea
frecvenţă specifică.
9
La pacienţii adulţi la care s
-a efectuat transplant de rinichi, profilul general de siguranţă al Valcyte nu s -a
modificat la risc mare de infecţie CMV (D+/R -) odată cu extensia profilaxiei până la 200 de zile .
Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor crescută în braţul de 200 zile, în timp ce incidenţa de
apariţie a neutropeniei, anemiei şi trombocitopeniei a fost similară în ambele braţe de tratament.
b. Listă tabelară a reacţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse s unt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 până la
< 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 până
la < 1/100)
Rare
(≥ 1/10000
până la
< 1/1000)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală, sepsis (bacteriemie,
viremie), celulită, infecţie de tract
urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă, trombocitopenie
(severă), leucopenie (severă),
pancitopenie (severă)
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului alimentar,
anorexie
Tulburări
psihice
Depresie, anxietate, confuzie,
tulburări de gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, insomnie, disgeuzie
(modificări ale percepţiei gustului),
hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică, ameţeli,
convulsii
Tremor
Tulburări
oculare
Edem macular, dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul umorii vitroase ,
dureri oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Otalgie
Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmie
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă, vărsături, dureri abdominale,
dureri la nivelul superior al
abdomenului, dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică anormală (severă),
creşterea valorilor serice ale
fosfatazei alcaline, creşterea valorilor
Creşterea
valorilor serice
ale alanin
10
serice ale aspartat aminotransferazei aminotransferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii nocturne,
prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos
Dorsalgii, mialgii, artralgii, spasme
musculare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Scăderea clearance-ului renal al
creatininei,
afectare a funcţiei renale
Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate, febră, frisoane, dureri,
dureri to racice, stare generală de rău,
astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală, creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pu ne viaţa în pericol.
Dezlipirea de retină a fost raportată doar la pacienţii cu SIDA trataţi cu Valcyte pentru retinita cu CMV.
c. Copii şi adolescenţi
Valcyte a fost studiat la 179 pacienţi copii şi adolescenţi la care s -a efectuat transplant de organ sol id care
au prezentat risc de a dezvolta infecţie cu CMV (cu vârsta de la 3 săptămâni până la 16 ani) şi la 133 nou-
născuţi cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta de la 2 până la 31 zile), cu o durată de
expunere la ganciclovir variind de la 2 până la 200 zile.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la tratament în studiile clinice la copii au fost diaree, greaţă,
neutropenie, leucopenie şi anemie.
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de organ solid, profilul general de siguranţă obţinut la copii şi
adolescenţi a fost asemănător în comparaţie cu cel obţinut la adulţi. Cu toate acestea, ratele de apariţie a
anumitor reacţii adverse, cum sunt infecţii ale tractului respirator superior, febră, dureri abdominale şi
disurie, care pot f i caracteristice la copii şi adolescenţi, au fost raportate cu o incidenţă mai mare la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. Neutropenia a fost de asemenea raportată în cele două studii efectuate la
pacienţii cu transplant de organ solid cu o incidenţă uşo r mai mare la copii şi adolescenţi în comparaţie cu
pacienţii adulţi, dar nu a existat o corelaţie între apariţia neutropeniei şi a evenimentelor adverse
infecţioase la copii şi adolescenţi.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi, prel ungirea expunerii la valganciclovir până la
200 de zile nu a fost asociată cu o creştere globală a incidenţei de apariţie a evenimentelor adverse.
Incidenţa apariţiei neutropeniei severe ( NAN < 500/μl ) a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi cu
afecţiuni renale trataţi până în Ziua 200, în comparaţie cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în Ziua
100 şi în comparaţie cu pacienţii adulţi cu transplant renal trataţi până în Ziua 100 sau Ziua 200 (vezi pct.
4.4 ).
11
Sunt disponibile doar date
limitate provenite de la nou- născuţi sau sugari cu infecţie congenitală
simptomatică cu CMV trataţi cu Valcyte, însă siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al valganciclovirului/ganciclovirului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa ulterioară punerii pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat reacţii adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat un a sau mai multe din următoarele reacţii adverse:
- Toxicitate hematologică : pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice
- Toxicitate renală : agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei
- Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂ ŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai
reverstranscriptazei, codul ATC: J05AB14.
Mecanism de acţiune
Valganciclovirul este un ester L -va lil ( precursor ) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi
hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă r eplicarea virusurilor
herpetice in vivo şi in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman ( CMVU), virusul
12
herpes simplex-
1 şi -2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman - 6,-7 şi -8 (VHU- 6, VHU-7, VHU -8),
virusul Epstein- Barr (VEB), viru sul varicelo-zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru
a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S -a dovedit faptul că
metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp de
înjumătăţire de 18, respectiv înt re 6 şi 24 de ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece
fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc,
preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a gancic lovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN virală
şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întrer uperea alungirii sau
alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -un
interval de 0,08 micromoli (0,02 µg/ml) până la 14 micromoli (3,5 µg/ml).
Efectul clinic antiviral al Valcyte a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA, cu retinită
CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la
introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu Valcyte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Pacienţi adulţi
Tratamentul retinitei cu CMV
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupr a tratamentului
de inducţie, efectuat fie cu 900 mg Valcyte administrat oral de două ori pe zi, fie cu 5 mg ganciclovir/kg
administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a retinitei cu CMV, evidenţiată
prin investigaţii fotogr afice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele grupuri de tratament, 7/70
pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul
de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere cu
Valcyte în doză de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia
retinitei cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţine re cu Valcyte a fost
de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie cu ganciclovir intravenos şi
tratament de întreţinere cu Valcyte a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord, ficat
şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc mare de
infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie Valcyte (900 mg, o dată pe zi), fie ganciclovir administrat
oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi continuând până la ziua
100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală inva zivă la nivel tisular) în timpul
primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu Valcyte (n=239), comparativ cu
15,2% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor au
apărut după într eruperea tratamentului profilactic (după ziua 100), iar în medie, la braţul de tratament cu
valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu braţul de tratament cu ganciclovir administrat
13
oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în braţul de
tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral,
iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare braţ, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu Valcyte în profilaxia inf ecţiei cu CMV de la 100 de zile până la 200
de zile post -transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra Valcyte comprimate
( 900 mg o dată pe zi ) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile post -transplant ,
fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo. Procentul de pacienţi la care a apărut
infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este prezentat în tabelul de mai jos.
Procentul de pacienţi din populaţia ITT
la care s-a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infecţia cu CMV1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%]
20,7%
[10,9% ; 30,4%] 1 Infecţia cu CMV este d efinită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un
caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. S -a presupus că pacienţii prezintă infecţie cu CMV dacă nu s -a efectuat o evaluare la
săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV înainte de acest moment.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV confirmată sau
suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 z ile comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada
de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s-a efectuat un transplant de rinichi au
prez entat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu Valcyte administrat până la ziua 200 post -transplant,
comparativ cu pacienţii la care Valcyte s- a administrat în scop profilactic până la ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi inci denţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost similare
în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost de 98,2%
(160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru sc hema de
administrare de 200 de zile . În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost raportate patru cazuri
suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. Incidenţa rejetului
acut demonstrată prin biopsi e, la 12 luni post-transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de
administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În
perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur caz supliment ar de rejet pentru
schema de administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de
mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), respons abile pentru monofosforilarea
ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin mutaţii
la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la nivelul
genelor UL 54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte medicamente
antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
14
Tratamentul retinitei cu CMV
:
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale
UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţ ie cu CMV, până
la 6 luni post -transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de la 245
pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care să
determine rezistenţă la ganci clovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care au
determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din braţul comparator
la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţ i pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite de
la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă.
Au fost testate probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV din 127 pacienţi randomizaţi în
braţul comparator cu ganciclovir şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o
incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Anal iza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală
pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheier ea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care infecţia cu
CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant. Trei pacienţi din
fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la ganciclovir.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul retinitei cu CMV :
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor
efectuate cu Valcyte la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cauzate de CMV la
pacienţii imuno- compromişi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi a dolescenţi la care s-a efectuat transplant
de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), cărora li s -a administrat valganciclovir o dată pe zi
timp de până la 100 zile în conformitate cu algoritm ul de administrare al dozelor pentru copii şi
ad olescenţi (vezi pct. 4.2) a produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de
urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic D/R pentru CMV a
fost D+/R - la 40%, D+/R+ la 38%, D -/R+ la 19% şi D-/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului
CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de
la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV, la copii şi adolescenţi la ca re s-a efectuat transplant de rinichi (cu
vârsta între 1 şi 16 ani, n = 57), care au fost trataţi cu valganciclovir o dată pe zi timp de până la 200 de
zile în conformitate cu algoritmul de dozare (vezi pct. 4.2), a avut ca rezultat o incidenţă scazută de
apariţie a CMV. Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. La momentul iniţial statusul
serologic D/R pentru CMV a fost D+/R+ la 45%, D+/R - la 39%, D -/R+ la 7%, D -/R - la 7% şi ND/R+ la
2% din cazuri. La 3 pacienţi a fost raportată viremie CMV şi un caz de sindrom CMV a fost suspectat la
un pacient dar nu a fost confirmat prin PCR a CMV de către laboratorul central. Reacţiile adverse la
medicament observate au fost similare ca natură cu cele ale adulţilor (vezi pct. 4.8).
15
Pe baza acestor date se realizează extrapolarea datelor de eficacitate de la adulţi la copii şi adolescenţi şi
se oferă recomandări de dozaj la copii şi adolescenţi.
Un studiu de siguranţă şi farmacocinetică, de fază I, la pacienţii cu transplant de inimă (cu vârsta între 3
săptămâni şi 125 de zile, n = 14), care au fost trataţi cu o doză zilnică unică de valganciclovir în
conformitate cu algoritmul de dozare pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) în 2 zile consecutive au
produs expuneri similare cu cele de la adulţi ( vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de
7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu alte studii efectuate la adulţi, copii şi adolescenţi, cu
toate că numărul de pacienţi şi de expuneri la valganciclovir în acest studiu a f ost limitat.
Infecţie congenitală cu CMV
Eficacitatea şi siguranţa ganciclovirului şi/sau valganciclovirului au fost studiate la nou- născuţi şi sugari
cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV în două studii.
În primul studiu clinic, f armacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de doz e de
14- 16-20 mg/kg/doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8 şi 34 zile), cu infecţie
congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou -născuţilor li s -a administrat tratam ent antiviral
timp de 6 săptămâni, în timp ce 19 din 24 pacienţi li s -a administrat până la 4 săptămâni de tratament cu
valganciclovir administrat oral, iar în restul de două săptămâni li s -a administrat ganciclovir i.v. Celor
5 pacienţi care au rămas li s -a administrat ganciclovir i.v. în cea mai mare parte a perioadei studiului . În
cel de- al doilea studiu, au fost studiate eficacitatea şi siguranţa în şase săptămâni faţă de şase luni de
tratament cu valganciclovir, la 109 sugari cu vârsta între 2 şi 30 zi le, cu infecţie congenitală simptomatică
cu CMV. Toţi sugarii au fost trataţi cu valganciclovir oral în doze de 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6
săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizaţi 1:1 pentru a continua tratamentul
cu valganciclovir la aceeaşi doză sau li s- a administrat placebo astfel încât să finalizeze 6 luni de
tratament.
Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Design -ul studi ilor şi
rezultatele obţinute sunt prea limita te pentru a permite concluzii referitoare la eficacitatea corespunzătoare
şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru
HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorb ţie
Valganciclovirul este un pr ecursor al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro -intestinal şi este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganc iclovir, la nivelul peretelui intestinal şi al ficatului.
Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupurilor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi mai jos).
Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi :
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, C MV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
16
Parametru Ganciclovir
(5 mg/kg i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC (0- 12 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,6 + 9,0
10,4 + 4,9
32,8 + 10,1
6,7 + 2,1
0,37 + 0,22
0,18 + 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovi r la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid,
expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir
(1000 mg de t rei ori
pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,0 + 10,9
1,4 + 0,5
46, 3 + 15,2
5,3 + 1,5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expun erea sistemică la ganciclovir a fost
similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare al dozelor
stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
După administrarea valganciclovirului sub formă de soluţie orală, au fost obţinute valori ale expunerilor
sistemice echivalente comparativ cu formularea sub formă de comprimate.
Efectul alimentelor :
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ga nciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari atât ale AS C medii a
ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (aproximativ 14%), comparativ
cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variabilitatea inter -individuală a expunerii
la ganciclovir a scăzut în cazul administrării Valcyte concomitent cu alimente. În studiile clinice, Valcyte
a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Prin urmare, se recomandă ca Valcyte să fie
administrat concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 4.2).
Distribu ţie
Din cauza conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1- 2%
la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de
echilibru (V
d) al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg ganciclovir în
17
doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-
2% din substanţa marcată radioactiv regăsită în materiile
fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea Valcyt e, excreţia renală sub formă de ganciclovir prin filtrare glomerulară şi secreţie
tubulară activă reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance -ul renal reprezintă
81,5%
+ 22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. Estimările post -hoc ale analizei
Bayesiene pentru valoarea medie a clearance- ului aparent al ganciclovirului la pacienţii cu Cl
cr
> 60 ml/min sunt de 14,05 ± 4,13 l/oră . La pacienţii cu insuficienţă renală, valoarea medie a clearance- ului
aparent este de 8 ,46 ± 1,6 l/oră (Cl
cr între 40 şi 60 ml/min) şi 7 ± 1,08 l/oră (Clcr între 25 şi 40 ml/min).
La pacienţii seropozitivi HIV şi CMV, timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1 ±
0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătă ţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru Valcyte
450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De
aceea, Valcyte compri mate filmate nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea Valcyte comprimate
filmate. Insuficienţă hepatică nu ar treb uie să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se
excret ează renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice referitoare la doz e.
Pacienţi cu fibroză chistică
Într -un studiu de fază I de farmacocinetică la pacien ţii cu tra nsplant pulmonar, cu sau fără fibroză chistică
(FC), 31 de pacienţi (16 cu FC/ 15 fără FC) au fost trataţi profilactic post -transplant cu Valcyte 900 mg/zi.
Studiul a indicat că fibroza chistică nu a avut o influenţ ă semnificativă statistic asupra mediei generale a
expunerii sistemice la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir a
pacienţilor cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea care s -a dovedit eficace în prevenirea
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de alte organe solide.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu privire la farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administ rat o dată
pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de organ şi
intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei farmacocinetice au
sugerat că biodisponibilitatea a fo st de aproximativ 60%. Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de
suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I la copii şi adolescenţi la care s- a efectuat transplant
de inimă (cu vârsta între 3 săptămâni şi125 de zile, n = 14), a fost administrat valganciclovir o dată pe zi,
timp de două zile de studiu. Farmacocinetica populaţională a estimat că biodisponibilitatea medie a fost de
64%.
O comparaţie a rezultatelor provenite din aceste două studii şi rezultatele farmacocinetice provenite de la
populaţia adultă a arătat că intervale ASC
0- 24ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă,
18
inclusiv la adulţi. Valorile medii ale ASC
0-
24ore şi Cmax au fost, de asemenea, similare la grupele de vârstă
copii 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani – 16 ani
(n=25)
ASC0-24ore
(µg.ore/ml)
46,3 ± 15.2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al
ASC0-24ore
15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 -108 22 - 93
Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance
(l/oră)
12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de Valcyte în ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi
clearance- ul creatininei ( Cl
cr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind
algoritmul de dozare prezentat la pct.4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în
două studii l a nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. În primul studiu, la 24
de nou- născuţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 34 zile, li s -au administrat intravenos 6 mg/kg ganciclovir de
două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valga nciclovir pe cale orală, în cazul în care doza de
valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg administrată de două ori pe
zi ; durata totală a tratamentului a fost de 6 s ăptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere
pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi
6 mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o
expunere similară cu doza eficace de ga nciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
În cel de -al doilea studiu, 109 nou- născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir
pulbere pentru soluţie orală 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 di n cei 109
pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo
timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0- 12ore a fost mai mică în comparaţie cu valorile
medii ale ASC
0- 12ore din primul studiu.Următorul tabel cuprinde valorile medii ale ASC, Cmax şi t½ ,
inclu siv deviaţiile standard în comparaţie cu datele de la adulţi:
19
Parametru PK Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi
( n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n = 100)
ASC0-∞ (µg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
ASC0-12h (µg.ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (µg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 -
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări cu privire
la doze la copiii şi adolescenţii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazu l administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la ganciclovir
şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele observate la
om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie, degenerare
celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate
gastro -intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţ ii femelelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
povidonă
acid fumaric
benzoat de sodiu (E211)
zaharină sodică
manitol
Aromă tutti frutti :
maltodextrine (porumb)
propilenglicol
gum ă arabică E414 şi substanţe aromatizante identic naturale, constând în principal din aromă de banană,
ananas şi piersică
20
6.2
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru soluţie orală : 2 ani.
Solu ţie reconstituită : 49 zile. A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
6.4 Precauţ ii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie conţinând un flacon din sticlă brună a 100 ml prevăzut cu un capac securizat pentru copii, din
polipropilenă cu un filet din polietilenă, un adaptor din polietilenă de joasă densitate şi o pungă din plastic
care conţine 2 seringi dozatoare din polipropilenă cu gradaţii la fiecare 25 mg, până la 500 mg.
Fiecare flacon conţine 12 g pulbere pentru soluţie orală. La reconstituire, volumul de soluţie este de
100 ml, furnizând un volum minim utilizabil de 88 ml.
Mărimea ambalajului: un flacon care conţine 12 g pulbere.
6.6 Precauţii speciale pentru el iminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Deoarece se consideră că Valcyte are potenţial teratogen şi carcinogen la om, pulberea şi soluţia
reconstituită de Valcyte trebuie manipulate cu atenţie (vezi pct. 4.4). A se evita inhalarea şi cont actul
direct al pulberii şi soluţiei cu pielea şi cu mucoasele. În cazul unui astfel de contact, se spală zona
respectivă cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă pulberea sau soluţia intră în contact cu ochii, se clătesc cu
apă din abundenţă.
Se recomandă ca soluţia obţinută din Valcyte pulbere pentru soluţie orală să fie reconstituită de către
farmacist înainte de a fi eliberată către pacient.
Prepararea soluţiei orale
1. Măsuraţi 91 ml apă cu un cilindru gradat.
2. Scoateţi capacul prevăzut cu sistem de închider e securizat pentru copii, adăugaţi apa în flacon,
închideţi apoi flaconul cu ajutorul capacului cu sistem de închidere securizat pentru copii. Agitaţi
flaconul închis până când pulberea s -a dizolvat şi s -a obţinut o soluţie limpede, incoloră până la
brună.
3. Scoateţi capacul prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi împingeţi adaptorul pentru
flacon în gâtul flaconului.
4. Închideţi bine flaconul prevăzut cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii. Aceasta
garantează că adaptorul şi c apacul cu sistem de închidere securizat pentru copii au fost montate în
poziţia corectă în flacon.
5. Notaţi data de expirare a soluţiei reconstituite pe eticheta flaconului (vezi pct. 6.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
21
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3- 5
Clădirea City Gate –Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, 013702
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6586/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valcyte 50 mg/ml pulbere pentru solu ţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine clorhidrat de valganciclovi r 5,5 g per 12 g pulbere pentru soluţie orală.
Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine valganciclovir 50 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Acest medicament conţine sodiu 0,188 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi p ct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie orală.
Pulberea este un granulat de culoare albă până la galben deschis.
După dizolvarea pulberii se obţine o soluţie limpede, incoloră până la brună.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
V alcyte este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu citomegalovirus (CMV),
la pacienţii adulţi cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Valcyte este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la adul ţi şi copii (începând de la naştere
până la 18 ani) fără infecţie cu CMV (CMV negativ), la care s -a efectuat transplant de organ solid, de la
un donator cu infecţie CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita suprado zajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori p e zi este echivalentă terapeutic cu administrarea
intravenoasă a 5 mg/kg ganciclovir de două ori pe zi. Expunerea sistemică la valganciclovir după
2
administrarea a 900
mg valganciclovir soluţie orală este echivalentă cu administrarea a 900 mg
valganciclovir sub formă de comprimate.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienţi adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir de două ori pe zi,
timp de 21 de zile. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul
de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de 900
mg valganciclovir o dată pe zi. Pacienţii la care retinita s -a agravat pot să repete tratamentul de inducţie;
cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.
Copii şi adolescenţi
Sig uranţa şi eficacitatea Valcyte în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite
în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacienţi adulţi
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg o dată pe zi,
administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant .
Administrarea profilactică poate fi extinsă pân ă la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza recomandată
este de 900 mg o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până
la 100 zile post -transplant.
Copii şi adolescenţi
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid, care prezintă risc de a
dezvolta infecţie cu CMV, doza zilnică recomandată de Valcyte începând de la na ştere este o dată pe zi şi
se bazează pe aria suprafaţei corporale (SC) şi clearance- ul creatininei (Cl
Cr) derivat din formula Schwartz
(Cl
CrS), fiind calculată utilizând următoarea ecuaţie:
Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x Cl
CrS (a se ved ea mai jos formula Mosteller pentru SC şi
formula Schwartz pentru Clearance -ul Creatininei).
Dacă clearance- ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73m
2, atunci trebuie
utilizată în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min/1,73m2:
Mosteller: SC (m²) =
k x Înălţime (cm)
Schw artz: Clearance-ul Creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
Creatinina Plasmatică (mg/dl)
3
unde k = 0,45* pentru pacienţii cu v ârsta < 2 ani; 0,55 pentru băieţi cu vârsta de la 2 până la < 13 ani şi
fete cu vârsta de la 2 până la 16 ani, şi 0,7 pentru băieţi cu vârsta de la 13 până la 16 ani. Pentru pacienţii
cu vârsta mai mare de 16 ani dozarea este cea referitoare la adulţi.
Va lorile k prezentate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei plasmatice şi pot necesita
corecţie atunci când sunt utilizate metode enzimatice.
* Pentru sub- populaţii poate fi , de asemenea, necesară o scădere adecvată a valorii k (de exemplu la
pacienţii copii cu greutate mică la naştere) .
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată de (7 x
SC x Cl
CrS ) mg o dată pe zi trebuie să înceapă în primele 10 zile post -transplant şi să continue pân ă la
200 zile post -transplant.
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de organ solid, altul decât rinichi, doza
recomandată de (7x BSA x Cl
CrS ) mg o dată pe zi trebuie să înceapă în primele 10 zile post -transplant şi
să cont inue până la 100 zile post -transplant.
Toate dozele calculate trebuie să fie rotunjite prin creştere până la cea mai apropiată valoare de 25 mg
pentru doza care se poate utiliza efectiv. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg, trebuie administrată o
doză ma ximă de 900 mg. Este de preferat să se utilizeze forma farmaceutică de soluţie orală deoarece
aceasta oferă posibilitatea administrării unei doze calculate conform formulei de mai sus; cu toate acestea,
se poate utiliza Valcyte comprimate filmate dacă dozele calculate sunt în intervalul de 10% faţă de dozele
disponibile în comprimate, iar pacientul este capabil să înghită comprimate. De exemplu, dacă doza
calculată este între 405 mg şi 495 mg, poate fi administrat un comprimat de 450 mg.
Se recomandă să se monitorizeze în mod regulat concentraţiile plasmatice ale creatininei, să se ia în
considerare modificările în înălţime şi greutate corporală şi să se adapteze doza adecvată în timpul
perioadei de profilaxie.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară în funcţie de clearance -ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai
jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Bărbaţi =
(140 – vârsta[ani]) x (greutatea [kg])
(72) x (0,011 x concentraţia plasma tică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul
creatininei
Clcr (ml/min)
Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg de două ori pe zi
900 mg o dată pe zi
40-59 450 mg de două ori pe zi 450 mg o dată pe zi
4
25-39 450 mg o dată pe zi
225 mg o dată pe zi
10-24 225 mg o dată pe zi
125 mg o dată pe zi
< 10 200 mg de trei ori pe săptămână
după dializă
100 mg de trei ori pe săptămână după
dializă
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl
cr < 10 ml/min) este necesară ajustarea dozelor, o
recomandare cu privire la doze fiind prezentată în tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Siguranţa şi eficacitatea Valcyte nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, dozele se calculează individual izat pe baza funcţiei
renale a pacientului, luând totodată în calcul înălţimea şi greutatea.
Pacienţi vârstnici :
Siguranţa şi eficacitatea Valcyte nu au fost studiate la această categorie de pacienţi.
Pacienţi cu leucopenie, neutropenie, anemie, tromboc itopenie şi pancitopenie severe: Vezi pct. 4.4 înainte
de iniţierea tratamentului. Dacă în timpul tratamentului cu Valcyte apare o modificare semnificativă a
hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/ sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valcyte se administrează oral şi, atunci când este posibil, trebuie administrat concomitent cu ingestia de
alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Este necesară reconstituirea Valcyte pulbere pentru soluţie orală înaintea administrării orale. Sunt
furnizate două seringi dozatoare pentru administrare orală, cu gradaţii la fiecare 25 mg, până la 500 mg.
Se recomandă ca pacienţii să utilizeze seringa dozatoare. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea
medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 4.4 şi 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Valcyte este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovir (substanţa activă a medicamentului
Valcyte ) şi structurile chimice ale aciclovir şi valacic lovir, este posibilă apariţia unei reacţii de
hipersensibilitate încrucişate între aceste medicamente. Prin urmare, Valcyte este contraindicat la pacienţii
cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
Valcyte este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
5
4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Din cauza potenţialului teratogen, pulberea şi soluţia reconstituită de Valcyte trebuie manipulate cu
atenţie. Trebuie evitată inhalarea. Dacă pulberea sau soluţia intră în contact direct cu pielea, zona
respectivă se spală cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţia intră în contact cu ochii, se spală imediat
cu apă din abundenţă.
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studi ile efectuate la animale, ganciclovirul s- a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că
Valcyte are potenţial teratogen şi carcinogen la om, ceea ce poate de termina apariţia de malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valcyte să
determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate în perioada fertilă, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La bărbaţi, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră în timpul tratamentului şi timp de cel
puţin încă 90 zile după terminarea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate asupra
funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu Va lcyte (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie
iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/ μl sau valoarea
absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică
de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile, trebuie luat în
considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi a neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valcyte trebuie utilizat cu
precauţie.
Pe durata tratamentului, se recomandă evaluarea regulată a hemoleucogramei complete şi a numărului de
trombocite. Poate fi necesară evaluarea mai frecventă prin teste hematologice la pacienţ ii cu insuficienţă
renală şi la copii şi adolescenţi, cel puţin de fiecare dată când pacientul se prezintă la clinica unde s -a
efectuat transplantul. La pacienţii la care apar leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie
severe se recomandă luare a în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La pa cienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia de
convulsii. Valcyte nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină, cu excepţia cazului
în care beneficiile potenţiale depăşesc riscur ile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu Valcyte şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare
(de exemplu zidovudină) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru a depis ta semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
6
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s
-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluş i şi pacienţii
cu transplant pulmonar şi intestinal. Prin urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri
de transplant.
Pentru pacienţii cu o dietă cu aport controlat de sodiu, acest medicament conţine 0,188 mg/ml sodiu.
4.5 Interacţi uni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiuni le medicamentoase in vivo cu Valcyte. Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni
medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia cazului în
care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir admini strat oral a determinat o scădere semnificativă
statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă
statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune care
implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Prin urmare, pacienţii la care se administrează
probenecid şi Valcyte trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea de trimetoprim şi ganciclovir oral în asociere nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Cu toate acestea, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută,
deoarece se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, prin urmar e, cele două
medicamente trebuie utilizate concomitent numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.
Micofenolat de mofetil
Deoarece atât micofenolatul de mofetil ( MFM ), cât şi ganciclovirul au potenţial de a determina
neutropenie şi leucopenie, p acienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista semne ale toxicităţii cumulative.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o tendinţă
de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează concomitent cu
zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi
ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, este posibil ca unii pacienţi să nu
tolereze tratamentul con comitent cu doze aflate la limita superioară a intervalului de doz e (vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
7
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi, şi,
de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după adminis
trarea
intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat niciun efect semnificativ clinic asupra
concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista efectele
toxice ale didanozinei (vezi pct 4. 4).
Alte antiretrovirale (inclusiv cele utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV, cu virusul hepatitei B
(VHB)/virusul hepatitei C (VHC))
La concentraţii plasmatice relevante clinic ale ganciclovir şi ale altor medicamente antivirale pentru
inhibarea virusului imunodeficienţei umane (HIV) sau a VHB/VHC , este puţin probabil să existe un efect
sinergic sau antagonist asupra activităţii ganciclovirului sau a altor medicamente antivirale.
Potenţialul de apariţie a interacţiunii metabolice a valganciclov irului sau a ganciclovirului este redus
datorită faptului că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau a
ganciclovirului. În plus, ganciclovir nu este un substrat pentru glicoproteina -P şi nu influenţează
activitatea UDP -gluc uroniltransferazei (enz ima UGT). De aceea, interacţiunile metabolice ale
valganciclovir şi ganciclovir sunt puţin probabile cu următoarele clase de medicamente antivirale:
• Inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), de exemplu rilpivirin ă, etravirină,
efavirenz
• Inhibitori ai proteazei (IP) de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir
• Inhibitori ai enzimei de intrare (inhibitori de fuziune şi antagonişti ai co- receptorului CCR5), de
exemplu enfuvirtide şi maraviroc
• Inhibitor al transferulu i catenar al integrazei (ITCI) al HIV, de exemplu raltegravir
Deoarece ganciclovir se excretează pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă
(pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir şi medicamente antivirale car e se excretează prin
secreţie tubulară poate modifica concentraţiile plasmatice ale valganciclovir şi/sau ale medicamentelor
administrate concomitent. Câteva exemple includ analogi nucleozidici/nucleotidici inhibitori ai
reverstranscriptazei (INRT) (inclus iv cei utilizaţi pentru tratamentul infecţiei cu VHB), de exemplu
lamivudină, emtricitabină, tenofovir, , adefovir şi entecavir. Clearance- ul renal al ganciclovir poate fi
inhibat de asemenea de nefrotoxicitatea determinată de medicamente ca cidofovir, foscarnet, INRT (de
exemplu tenofovir, adefovir). Administrarea concomitentă a valganciclovir cu oricare dintre aceste
medicamentele trebuie să fie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile
potenţiale (vezi pct. 4.4).
Alte inter acţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau imediat
înainte sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare care se divid
rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi mucoasa
gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina,
vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combina ţiile trimetoprim/sulfonamide, analogii
nucleozidici, hidroxiureea şi interferonii pegilaţi/ribavirina (cu sau fără boceprevir sau telaprevir).
Administrarea concomitentă a valganciclovir cu toate aceste medicamente trebuie să fie luată în
considerare num ai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea Valcyte la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează rapid
bariera feto -placen tară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi toxicitatea asupra
8
funcţiei de reproducere observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), există un
risc teoretic de teratogenitate la om.
Valcyte nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul
potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretează în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovi rul să se excreteze în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Prin urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 de zile după întreruperea terapiei cu Valcyte, cu excepţia cazurilor în
care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea Valc yte şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie şi/sau
confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă, incluzând
capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumar al profilului de siguranţă
Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului care, după administrarea orală, este metabolizat rapid
şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat ca reacţiile adverse cunoscute a fi a sociate cu utilizarea
ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile adverse observate în
studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent dup ă administrarea de valganciclovir la pacienţii adulţi sunt
neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este as ociat cu un risc crescut de neutropenie şi
leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500 celule /μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA având retinită
cu CMV trataţi cu valganciclovir comparativ cu pac ienţii la care s-a efectuat transplant de organ solid
trataţi cu valganciclovir (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu ganciclovir
administrat oral sau intravenos, este prezentat ă în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse prezentate au fost
raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de inducţie sau întreţinere al
retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord, pentru profilaxia infecţiei cu
CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că reacţia adversă a fost raportată
la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată, cât şi severă/care poate pune viaţa în pericol, la acea
frecvenţă specifică.
9
La pacienţii adulţi la care s
-a efectuat transplant de rinichi, profilul general de siguranţă al Valcyte nu s -a
modificat la risc mare de infecţie CMV (D+/R -) odată cu extensia profilaxiei până la 200 de zile .
Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor crescută în braţul de 200 zile, în timp ce incidenţa de
apariţie a neutropeniei, anemiei şi trombocitopeniei a fost similară în ambele braţe de tratament.
b. Listă tabelară a reacţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse s unt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 până la
< 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 până
la < 1/100)
Rare
(≥ 1/10000
până la
< 1/1000)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală, sepsis (bacteriemie,
viremie), celulită, infecţie de tract
urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă, trombocitopenie
(severă), leucopenie (severă),
pancitopenie (severă)
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului alimentar,
anorexie
Tulburări
psihice
Depresie, anxietate, confuzie,
tulburări de gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, insomnie, disgeuzie
(modificări ale percepţiei gustului),
hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică, ameţeli,
convulsii
Tremor
Tulburări
oculare
Edem macular, dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul umorii vitroase ,
dureri oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Otalgie
Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmie
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă, vărsături, dureri abdominale,
dureri la nivelul superior al
abdomenului, dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică anormală (severă),
creşterea valorilor serice ale
fosfatazei alcaline, creşterea valorilor
Creşterea
valorilor serice
ale alanin
10
serice ale aspartat aminotransferazei aminotransferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii nocturne,
prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos
Dorsalgii, mialgii, artralgii, spasme
musculare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Scăderea clearance-ului renal al
creatininei,
afectare a funcţiei renale
Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate, febră, frisoane, dureri,
dureri to racice, stare generală de rău,
astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală, creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pu ne viaţa în pericol.
Dezlipirea de retină a fost raportată doar la pacienţii cu SIDA trataţi cu Valcyte pentru retinita cu CMV.
c. Copii şi adolescenţi
Valcyte a fost studiat la 179 pacienţi copii şi adolescenţi la care s -a efectuat transplant de organ sol id care
au prezentat risc de a dezvolta infecţie cu CMV (cu vârsta de la 3 săptămâni până la 16 ani) şi la 133 nou-
născuţi cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta de la 2 până la 31 zile), cu o durată de
expunere la ganciclovir variind de la 2 până la 200 zile.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la tratament în studiile clinice la copii au fost diaree, greaţă,
neutropenie, leucopenie şi anemie.
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de organ solid, profilul general de siguranţă obţinut la copii şi
adolescenţi a fost asemănător în comparaţie cu cel obţinut la adulţi. Cu toate acestea, ratele de apariţie a
anumitor reacţii adverse, cum sunt infecţii ale tractului respirator superior, febră, dureri abdominale şi
disurie, care pot f i caracteristice la copii şi adolescenţi, au fost raportate cu o incidenţă mai mare la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. Neutropenia a fost de asemenea raportată în cele două studii efectuate la
pacienţii cu transplant de organ solid cu o incidenţă uşo r mai mare la copii şi adolescenţi în comparaţie cu
pacienţii adulţi, dar nu a existat o corelaţie între apariţia neutropeniei şi a evenimentelor adverse
infecţioase la copii şi adolescenţi.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi, prel ungirea expunerii la valganciclovir până la
200 de zile nu a fost asociată cu o creştere globală a incidenţei de apariţie a evenimentelor adverse.
Incidenţa apariţiei neutropeniei severe ( NAN < 500/μl ) a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi cu
afecţiuni renale trataţi până în Ziua 200, în comparaţie cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în Ziua
100 şi în comparaţie cu pacienţii adulţi cu transplant renal trataţi până în Ziua 100 sau Ziua 200 (vezi pct.
4.4 ).
11
Sunt disponibile doar date
limitate provenite de la nou- născuţi sau sugari cu infecţie congenitală
simptomatică cu CMV trataţi cu Valcyte, însă siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al valganciclovirului/ganciclovirului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa ulterioară punerii pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat reacţii adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat un a sau mai multe din următoarele reacţii adverse:
- Toxicitate hematologică : pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice
- Toxicitate renală : agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei
- Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂ ŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai
reverstranscriptazei, codul ATC: J05AB14.
Mecanism de acţiune
Valganciclovirul este un ester L -va lil ( precursor ) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi
hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă r eplicarea virusurilor
herpetice in vivo şi in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman ( CMVU), virusul
12
herpes simplex-
1 şi -2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman - 6,-7 şi -8 (VHU- 6, VHU-7, VHU -8),
virusul Epstein- Barr (VEB), viru sul varicelo-zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru
a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S -a dovedit faptul că
metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp de
înjumătăţire de 18, respectiv înt re 6 şi 24 de ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece
fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc,
preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a gancic lovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN virală
şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întrer uperea alungirii sau
alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -un
interval de 0,08 micromoli (0,02 µg/ml) până la 14 micromoli (3,5 µg/ml).
Efectul clinic antiviral al Valcyte a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA, cu retinită
CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la
introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu Valcyte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Pacienţi adulţi
Tratamentul retinitei cu CMV
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupr a tratamentului
de inducţie, efectuat fie cu 900 mg Valcyte administrat oral de două ori pe zi, fie cu 5 mg ganciclovir/kg
administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a retinitei cu CMV, evidenţiată
prin investigaţii fotogr afice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele grupuri de tratament, 7/70
pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul
de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere cu
Valcyte în doză de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia
retinitei cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţine re cu Valcyte a fost
de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie cu ganciclovir intravenos şi
tratament de întreţinere cu Valcyte a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord, ficat
şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc mare de
infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie Valcyte (900 mg, o dată pe zi), fie ganciclovir administrat
oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi continuând până la ziua
100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală inva zivă la nivel tisular) în timpul
primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu Valcyte (n=239), comparativ cu
15,2% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor au
apărut după într eruperea tratamentului profilactic (după ziua 100), iar în medie, la braţul de tratament cu
valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu braţul de tratament cu ganciclovir administrat
13
oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în braţul de
tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral,
iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare braţ, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu Valcyte în profilaxia inf ecţiei cu CMV de la 100 de zile până la 200
de zile post -transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra Valcyte comprimate
( 900 mg o dată pe zi ) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile post -transplant ,
fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo. Procentul de pacienţi la care a apărut
infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este prezentat în tabelul de mai jos.
Procentul de pacienţi din populaţia ITT
la care s-a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infecţia cu CMV1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%]
20,7%
[10,9% ; 30,4%] 1 Infecţia cu CMV este d efinită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un
caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. S -a presupus că pacienţii prezintă infecţie cu CMV dacă nu s -a efectuat o evaluare la
săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV înainte de acest moment.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV confirmată sau
suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 z ile comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada
de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s-a efectuat un transplant de rinichi au
prez entat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu Valcyte administrat până la ziua 200 post -transplant,
comparativ cu pacienţii la care Valcyte s- a administrat în scop profilactic până la ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi inci denţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost similare
în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost de 98,2%
(160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru sc hema de
administrare de 200 de zile . În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost raportate patru cazuri
suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. Incidenţa rejetului
acut demonstrată prin biopsi e, la 12 luni post-transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de
administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În
perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur caz supliment ar de rejet pentru
schema de administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de
mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), respons abile pentru monofosforilarea
ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin mutaţii
la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la nivelul
genelor UL 54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte medicamente
antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
14
Tratamentul retinitei cu CMV
:
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale
UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţ ie cu CMV, până
la 6 luni post -transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de la 245
pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care să
determine rezistenţă la ganci clovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care au
determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din braţul comparator
la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţ i pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite de
la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă.
Au fost testate probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV din 127 pacienţi randomizaţi în
braţul comparator cu ganciclovir şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o
incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Anal iza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală
pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheier ea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care infecţia cu
CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant. Trei pacienţi din
fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la ganciclovir.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul retinitei cu CMV :
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor
efectuate cu Valcyte la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cauzate de CMV la
pacienţii imuno- compromişi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi a dolescenţi la care s-a efectuat transplant
de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), cărora li s -a administrat valganciclovir o dată pe zi
timp de până la 100 zile în conformitate cu algoritm ul de administrare al dozelor pentru copii şi
ad olescenţi (vezi pct. 4.2) a produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de
urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic D/R pentru CMV a
fost D+/R - la 40%, D+/R+ la 38%, D -/R+ la 19% şi D-/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului
CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de
la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV, la copii şi adolescenţi la ca re s-a efectuat transplant de rinichi (cu
vârsta între 1 şi 16 ani, n = 57), care au fost trataţi cu valganciclovir o dată pe zi timp de până la 200 de
zile în conformitate cu algoritmul de dozare (vezi pct. 4.2), a avut ca rezultat o incidenţă scazută de
apariţie a CMV. Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. La momentul iniţial statusul
serologic D/R pentru CMV a fost D+/R+ la 45%, D+/R - la 39%, D -/R+ la 7%, D -/R - la 7% şi ND/R+ la
2% din cazuri. La 3 pacienţi a fost raportată viremie CMV şi un caz de sindrom CMV a fost suspectat la
un pacient dar nu a fost confirmat prin PCR a CMV de către laboratorul central. Reacţiile adverse la
medicament observate au fost similare ca natură cu cele ale adulţilor (vezi pct. 4.8).
15
Pe baza acestor date se realizează extrapolarea datelor de eficacitate de la adulţi la copii şi adolescenţi şi
se oferă recomandări de dozaj la copii şi adolescenţi.
Un studiu de siguranţă şi farmacocinetică, de fază I, la pacienţii cu transplant de inimă (cu vârsta între 3
săptămâni şi 125 de zile, n = 14), care au fost trataţi cu o doză zilnică unică de valganciclovir în
conformitate cu algoritmul de dozare pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) în 2 zile consecutive au
produs expuneri similare cu cele de la adulţi ( vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de
7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu alte studii efectuate la adulţi, copii şi adolescenţi, cu
toate că numărul de pacienţi şi de expuneri la valganciclovir în acest studiu a f ost limitat.
Infecţie congenitală cu CMV
Eficacitatea şi siguranţa ganciclovirului şi/sau valganciclovirului au fost studiate la nou- născuţi şi sugari
cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV în două studii.
În primul studiu clinic, f armacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de doz e de
14- 16-20 mg/kg/doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8 şi 34 zile), cu infecţie
congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou -născuţilor li s -a administrat tratam ent antiviral
timp de 6 săptămâni, în timp ce 19 din 24 pacienţi li s -a administrat până la 4 săptămâni de tratament cu
valganciclovir administrat oral, iar în restul de două săptămâni li s -a administrat ganciclovir i.v. Celor
5 pacienţi care au rămas li s -a administrat ganciclovir i.v. în cea mai mare parte a perioadei studiului . În
cel de- al doilea studiu, au fost studiate eficacitatea şi siguranţa în şase săptămâni faţă de şase luni de
tratament cu valganciclovir, la 109 sugari cu vârsta între 2 şi 30 zi le, cu infecţie congenitală simptomatică
cu CMV. Toţi sugarii au fost trataţi cu valganciclovir oral în doze de 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6
săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizaţi 1:1 pentru a continua tratamentul
cu valganciclovir la aceeaşi doză sau li s- a administrat placebo astfel încât să finalizeze 6 luni de
tratament.
Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Design -ul studi ilor şi
rezultatele obţinute sunt prea limita te pentru a permite concluzii referitoare la eficacitatea corespunzătoare
şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru
HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorb ţie
Valganciclovirul este un pr ecursor al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro -intestinal şi este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganc iclovir, la nivelul peretelui intestinal şi al ficatului.
Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupurilor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi mai jos).
Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi :
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, C MV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
16
Parametru Ganciclovir
(5 mg/kg i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC (0- 12 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,6 + 9,0
10,4 + 4,9
32,8 + 10,1
6,7 + 2,1
0,37 + 0,22
0,18 + 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovi r la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid,
expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir
(1000 mg de t rei ori
pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,0 + 10,9
1,4 + 0,5
46, 3 + 15,2
5,3 + 1,5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expun erea sistemică la ganciclovir a fost
similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare al dozelor
stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
După administrarea valganciclovirului sub formă de soluţie orală, au fost obţinute valori ale expunerilor
sistemice echivalente comparativ cu formularea sub formă de comprimate.
Efectul alimentelor :
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ga nciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari atât ale AS C medii a
ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (aproximativ 14%), comparativ
cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variabilitatea inter -individuală a expunerii
la ganciclovir a scăzut în cazul administrării Valcyte concomitent cu alimente. În studiile clinice, Valcyte
a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Prin urmare, se recomandă ca Valcyte să fie
administrat concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 4.2).
Distribu ţie
Din cauza conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1- 2%
la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de
echilibru (V
d) al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg ganciclovir în
17
doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-
2% din substanţa marcată radioactiv regăsită în materiile
fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea Valcyt e, excreţia renală sub formă de ganciclovir prin filtrare glomerulară şi secreţie
tubulară activă reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance -ul renal reprezintă
81,5%
+ 22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. Estimările post -hoc ale analizei
Bayesiene pentru valoarea medie a clearance- ului aparent al ganciclovirului la pacienţii cu Cl
cr
> 60 ml/min sunt de 14,05 ± 4,13 l/oră . La pacienţii cu insuficienţă renală, valoarea medie a clearance- ului
aparent este de 8 ,46 ± 1,6 l/oră (Cl
cr între 40 şi 60 ml/min) şi 7 ± 1,08 l/oră (Clcr între 25 şi 40 ml/min).
La pacienţii seropozitivi HIV şi CMV, timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1 ±
0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătă ţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru Valcyte
450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De
aceea, Valcyte compri mate filmate nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea Valcyte comprimate
filmate. Insuficienţă hepatică nu ar treb uie să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se
excret ează renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice referitoare la doz e.
Pacienţi cu fibroză chistică
Într -un studiu de fază I de farmacocinetică la pacien ţii cu tra nsplant pulmonar, cu sau fără fibroză chistică
(FC), 31 de pacienţi (16 cu FC/ 15 fără FC) au fost trataţi profilactic post -transplant cu Valcyte 900 mg/zi.
Studiul a indicat că fibroza chistică nu a avut o influenţ ă semnificativă statistic asupra mediei generale a
expunerii sistemice la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir a
pacienţilor cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea care s -a dovedit eficace în prevenirea
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de alte organe solide.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu privire la farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administ rat o dată
pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de organ şi
intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei farmacocinetice au
sugerat că biodisponibilitatea a fo st de aproximativ 60%. Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de
suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I la copii şi adolescenţi la care s- a efectuat transplant
de inimă (cu vârsta între 3 săptămâni şi125 de zile, n = 14), a fost administrat valganciclovir o dată pe zi,
timp de două zile de studiu. Farmacocinetica populaţională a estimat că biodisponibilitatea medie a fost de
64%.
O comparaţie a rezultatelor provenite din aceste două studii şi rezultatele farmacocinetice provenite de la
populaţia adultă a arătat că intervale ASC
0- 24ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă,
18
inclusiv la adulţi. Valorile medii ale ASC
0-
24ore şi Cmax au fost, de asemenea, similare la grupele de vârstă
copii 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani – 16 ani
(n=25)
ASC0-24ore
(µg.ore/ml)
46,3 ± 15.2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al
ASC0-24ore
15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 -108 22 - 93
Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance
(l/oră)
12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de Valcyte în ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi
clearance- ul creatininei ( Cl
cr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind
algoritmul de dozare prezentat la pct.4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în
două studii l a nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. În primul studiu, la 24
de nou- născuţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 34 zile, li s -au administrat intravenos 6 mg/kg ganciclovir de
două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valga nciclovir pe cale orală, în cazul în care doza de
valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg administrată de două ori pe
zi ; durata totală a tratamentului a fost de 6 s ăptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere
pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi
6 mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o
expunere similară cu doza eficace de ga nciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
În cel de -al doilea studiu, 109 nou- născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir
pulbere pentru soluţie orală 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 di n cei 109
pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo
timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0- 12ore a fost mai mică în comparaţie cu valorile
medii ale ASC
0- 12ore din primul studiu.Următorul tabel cuprinde valorile medii ale ASC, Cmax şi t½ ,
inclu siv deviaţiile standard în comparaţie cu datele de la adulţi:
19
Parametru PK Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi
( n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n = 100)
ASC0-∞ (µg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
ASC0-12h (µg.ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (µg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 -
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări cu privire
la doze la copiii şi adolescenţii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazu l administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la ganciclovir
şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele observate la
om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie, degenerare
celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate
gastro -intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţ ii femelelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
povidonă
acid fumaric
benzoat de sodiu (E211)
zaharină sodică
manitol
Aromă tutti frutti :
maltodextrine (porumb)
propilenglicol
gum ă arabică E414 şi substanţe aromatizante identic naturale, constând în principal din aromă de banană,
ananas şi piersică
20
6.2
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru soluţie orală : 2 ani.
Solu ţie reconstituită : 49 zile. A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
6.4 Precauţ ii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie conţinând un flacon din sticlă brună a 100 ml prevăzut cu un capac securizat pentru copii, din
polipropilenă cu un filet din polietilenă, un adaptor din polietilenă de joasă densitate şi o pungă din plastic
care conţine 2 seringi dozatoare din polipropilenă cu gradaţii la fiecare 25 mg, până la 500 mg.
Fiecare flacon conţine 12 g pulbere pentru soluţie orală. La reconstituire, volumul de soluţie este de
100 ml, furnizând un volum minim utilizabil de 88 ml.
Mărimea ambalajului: un flacon care conţine 12 g pulbere.
6.6 Precauţii speciale pentru el iminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Deoarece se consideră că Valcyte are potenţial teratogen şi carcinogen la om, pulberea şi soluţia
reconstituită de Valcyte trebuie manipulate cu atenţie (vezi pct. 4.4). A se evita inhalarea şi cont actul
direct al pulberii şi soluţiei cu pielea şi cu mucoasele. În cazul unui astfel de contact, se spală zona
respectivă cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă pulberea sau soluţia intră în contact cu ochii, se clătesc cu
apă din abundenţă.
Se recomandă ca soluţia obţinută din Valcyte pulbere pentru soluţie orală să fie reconstituită de către
farmacist înainte de a fi eliberată către pacient.
Prepararea soluţiei orale
1. Măsuraţi 91 ml apă cu un cilindru gradat.
2. Scoateţi capacul prevăzut cu sistem de închider e securizat pentru copii, adăugaţi apa în flacon,
închideţi apoi flaconul cu ajutorul capacului cu sistem de închidere securizat pentru copii. Agitaţi
flaconul închis până când pulberea s -a dizolvat şi s -a obţinut o soluţie limpede, incoloră până la
brună.
3. Scoateţi capacul prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi împingeţi adaptorul pentru
flacon în gâtul flaconului.
4. Închideţi bine flaconul prevăzut cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii. Aceasta
garantează că adaptorul şi c apacul cu sistem de închidere securizat pentru copii au fost montate în
poziţia corectă în flacon.
5. Notaţi data de expirare a soluţiei reconstituite pe eticheta flaconului (vezi pct. 6.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
21
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3- 5
Clădirea City Gate –Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, 013702
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6586/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
