TRINOMIA 100 mg/20 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Trinomia 100 mg/20 mg/ 2,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine acid acetilsali cilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină
calcică trihidrat 21,69 mg) şi ramipril 2,5 mg.
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină
calcică trihidrat 21,69 mg) şi ramipril 5 mg.
Trinomia 100 mg/ 20 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine acid aceti lsalicilic 100 mg , atorvastatin ă 20 mg ( sub formă de atorvastatină
calci că trihidrat 21,69 mg ) şi ramipril 10 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : Conţine lactoză monohidrat 73,61 mg şi lecitină din soia 0,48 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
Capsulă .
Trinomia 100 mg/20 mg/ 2,5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, de mărimea 0 (lungime aproximativă: 2 1,7 mm) cu corp şi capac de culoare
gri deschis opac, imprimate cu „AAR 100/20/2,5”, conţinând două comprimate filmate a 50 mg acid
acetilsalicilic de culoare albă sau aproape albă, gravate cu „AS”, două comprimate filmate a 10 mg
atorvastatină de culoare brun-verzuie, gravate cu „AT” şi un comprimat filmat a 2,5 mg ramipril de
culoare galben pal gravat cu „R2”.
Trinomia 100 mg/20 mg/ 5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu corp de culoare gri
deschis opac şi capac de culoare roz pal opac , imprimate cu „AAR 100/20/5”, conţinând comprimate
filmate a 50 mg acid acetilsalicilic de culoare albă sau aproape albă, gravate cu „AS”, două
comprimate filmate a 10 mg atorvastatină de culoare brun-verzuie, gravate cu „AT ” şi un comprimat
filmat a 5 mg ramipril de culoare galben pal gravat cu „R5”.
2
Trinomia 100 mg/ 20 mg/ 10 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, de mărimea 0 (lungime aproximativă : 21,7 mm) cu corp şi capac de culoare
roz pal opac , imprimate cu „AAR 100/20/10” , conţinând două comprimate filmate a 50 mg acid
acetilsalicilic de culoare albă sau aproape albă, gravate cu „ AS”, două comprimate filmate a 10 mg
atorvastatină de culoare brun- verzuie gravate cu „ AT” şi un comprimat filmat a 10 mg ramipril de
culoare galben pal gravat cu „R1”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trinomia este indicat pentru prevenţia secundară a accidentelor cardiovasculare ca terapie de
substituţie la pacienţii adulţi la care tratamentul cu componente individuale administrate concomitent
în doze terapeutice echivalente oferă un control adecvat .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adu lţi
Pacienţii aflaţi în prezent sub control cu doze terapeutice echivalente de acid acetilsalicilic,
atorvastatină şi ramipril pot fi trecuţi direct pe tratament cu Trinomia capsule.
Iniţierea tratamentului trebuie să aibă loc sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Pentru prevenţia cardiovasculară, doza ţintă de menţinere pentru Ramipril este de 10 mg o dată pe zi .
Copii şi adolescenţi
Trinomia este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.3).
Grupe speciale de pacienţi
-
Pacienţi cu insuficienţă renală: Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie stabilită în
funcţie de clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2):
- dacă clearance- ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril este de
10 mg;
- dacă clearance- ul creatininei este între 30 -60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril
este de 5 mg;
La pacienţi care efectuează şedinţe de dializă şi/sau cu insuficienţă renală severă (clearance- ul
creatininei < 30 ml/min) , Trinomia este contraindicat ( vezi pct. 4.3).
-
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Trinomia trebuie administrat cu prudenţă în caz de insuficienţă
hepatică (vezi p ct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului, şi la intervale regulate ulterior, este
necesar să se efectueze teste ale funcţiei hepatice. În cazul pacienţilor care dezvoltă orice semne
sau simptome care indică o leziune hepatică trebuie efectuate teste al e funcţiei hepatice. Pacienţii
care prezintă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea
acestora. În cazul în care persistă o valoare ridicată a transaminazelor, depăşind de 3 ori limita
superioară a valorilor normale (LS VN), este recomandată încetarea tratamentului cu Trinomia
( vezi pct. 4.8).
În plus , doza zilnică maximă de ramipril la aceşti pacienţi este de 2,5 mg.
3
Trinomia este contraindicat l a pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau activ ă (vezi pct. 4.3).
-
Pacienţi vârstnici
La pacienţii foarte vârstnici şi cu o condiţie fragilă, se recomandă iniţierea cu prudenţă a
tratamentului, din cauza riscului crescut de reacţii adverse .
Mod de administrare
Trinomia capsule se administrează pe cale orală.
Se adminis trează o singură capsulă de Trinomia pe zi, pe cale orală, de preferat după masă .
Trinomia trebuie înghiţit cu lichide . Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite înainte de a fi
înghiţite. Capsula nu trebuie deschisă. Sistemul de închidere garantează pro prietăţile farmacologice
ale substanţelor active.
A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu Trinomia.
4.3 Contraindicaţii
- H ipersensi bilitate la substan ţele active, la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1, la alţi
salicilaţi, la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), la orice alţi inhibitori ai ECA (enzima de
conversie a angiotensinei) sau la tartrazin ă.
- Hipersensibilitate la soia sau arahide.
- În caz de crize astmatice în antecedente sau alte reacţii alergice la acidul sal icilic sau la alte
analgezice / antiinflamatoare nesteroidiene.
- Ulcere gastrice şi enterice acute (vezi pct. 4.4).
- Hemofilie şi alte tulburări hemoragice .
- Insuficien ţă renală şi hepatică sever ă ( vezi pct. 4.2) .
- Pacienţi care efectuează şedinţe de d ializă (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă cardiacă severă.
- Tratament concomitent cu met otrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână (vezi pct. 4.5).
- Pacienţi cu polipi nazali asociaţi cu astmul indus sau exacerbat de acidul acetilsalicilic.
- Afecţi une hepatică activă sau creşteri susţinute inexplicabile ale transaminazelor serice care
depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
- Pe perioada sarcinii , alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
- T ratamentul concomitent cu tipranavir sau ritonavir , din cauza riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
- T ratamentul concomitent cu ciclosporină , din cauza riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau din cauza unui angioedem precedent în urma
administrării de inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II ( ARA II).
- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
- S tenoză semnificativă a arterei renale bilateral sau stenoza arterei renale la un singur rinichi
funcţional .
- Ramipril nu trebuie utilizat la pacienţi hipotensivi sau cu stări instabile hemodinamic .
- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Riscul de sindrom Reye există în cazul copiilor cu vârsta
sub 16 ani cu febră, gripă sau varicelă .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trinomia trebuie utilizat doar ca terapie de substituţie la pacienţii suficient controlaţi cu
componentele individuale administrate concomitent în doze terapeutice echivalente.
Atenţionări pentru grupe speciale de pacienţi:
O supraveghere medicală deosebit de atentă se impune în următoarele situaţii :
4
- hipersensibi litate la alte analgezice / antiinflamatoare / antipiretice / antireumatice sau alţi alergeni
( vezi pct. 4.3).
- alte alergii cunoscute (de exemplu, reacţii cutanate, prurit, urticarie ), astm bronşic, febra fânului,
inflamarea mucoaselor nazale (hiperplazi e adenoidă) şi alte afecţiuni respiratorii cronice (vezi pct.
4.3) .
- pacienţi cu antecedente de ulcere gastrice sau enterice , sau de hemoragii gastrointestinal e ( vezi pct.
4.3) .
- pacienţi cu diminuare a funcţiei hepatice şi/sau renale (vezi pct. 4.2) .
- pacienţi care p rezintă un risc deo sebit de hipotensiune arterială: la pacienţii cu o puternică activare a
sistemului renină -angiotensină -aldosteron, insuficienţă cardiacă tranzitorie sau susţinută post -IM ,
pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală, în caz de hipotensiune arterială acută, este
necesară supraveghere medicală incluzând monitorizarea tensiunii arteriale pentru reducerea riscului
de scădere acută pronunţată a valorilor tensionale şi deteriorarea funcţiei renale din cauza inhibării
ECA (vezi pct. 4.3).
- deteriorarea circulaţiei cardiovascular e ( afecţiune renală vascular ă, insuficienţă cardiacă congestivă,
depleţie de volum , intervenţie chirurgicală majoră, sepsis sau evenimente hemoragice grave) .
- pacienţi cu deficit de glucozo- 6-fo sfat dehidrogenază .
- pacienţi cu risc de valori crescute ale acidului uric.
- pacienţi care consumă cantităţi substan ţiale de alcool şi/sau prezintă o afecţiune hepatică în
antecedente.
- în cazul pacientelor cu sarcină confirmată , tratamentul trebuie opr it imediat, şi dacă este necesar,
trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
- inhibitorii ECA determină frecvenţă mai mare a cazurilor de angioedem la pacienţii de culoare faţă
de pacienţii de altă rasă.
Similar tuturor celorlalţi in hibitori ECA, ramipril poate fi mai puţin eficient în scăderea tensiunii
arteriale la persoanele de culoare, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hipertensi unii asociate
unui nivel scăzut al reninei la populaţia de culoare hipertensivă.
Monitori zarea pe durata tratamentului este necesară în următoarele situaţii :
- tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), corticosteroi zi, inhibitori
selectiv i de reabsorbţie a serotoninei (SSRI), antiagregante plachetare, anticoagulant e
- tratament concomitent cu ibuprofen
- pacienţi care dezvoltă orice semne sau simptome care sugerează leziune hepatică
-
Intervenţie chirurgicală : Terapia cu Trinomia trebuie oprită pentru scurt timp cu câteva zile
înainte de o intervenţie chirurgicală electivă majoră şi atunci când intervine orice afecţiune
medicală sau chirurgicală majoră. În cazul unor intervenţii de mai mică importanţă, cum sunt
extracţiile dentare, Trinomia poate contribui la prelungirea timpului de sângerare .
- O monitorizare deosebit de atentă est e necesară în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi
pct. 4.2). Există un risc de afectare a funcţiei renale, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă sau în urma unui transplant renal .
- În cazul pacien ţilor cu risc de a dezvolta hiperpotasemie, respectiv cu insuficienţă renală, vârsta >
70 ani, diabet zaharat necontrolat , afecţiuni precum deshidratare, decompensare cardiacă acută,
acidoză metabolic ă sau al pacienţilor care utilizează concomitent săruri de potasiu , diuretice care
induc reţinerea potasiului şi alte substanţe active care cresc nivelul plasmatic al potasiului , se
recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric ( vezi pct. 4.5).
Atenţionări cu privire la reacţii adverse specifice:
- Efecte hepatice:
Teste ale fu ncţiei hepatice trebuie efectuate în mod periodic .
- Efecte musculo -scheletice:
Atorvastatin a, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei , poate afecta, rareori, musculatura
scheletică şi poate cauza mialgie, miozită şi miopatie , care poate evolua spre r abdomioliză, o
afecţiune ce poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin valori marcat crescute ale creatinkinazei
5
(CK) (> 10 x LSVN ), mioglobinemi e şi m ioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală. Dacă
valorile CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN ) la momentul iniţial, tratamentul nu
trebuie început. Administrarea Trinomia trebuie oprită dacă se produce creşterea clinic semnificativă
a valorilor CK (> 10 x LSVN ) sau dacă se stabileşte sau se suspectează diagnosticul de rabdomioliză.
Creatinkina za (CK) nu trebuie măsurată după o activitate fizică solicitantă sau în prezenţa oricărei
cauze alternative plauzibile a creşterii valorilor CK deoarece acest lucru face să fie dificilă
interpretarea valorilor. Dacă nivelurile CK sunt semnificat iv crescute la momentul iniţial (> 5 x
LSVN ), valorile trebuie măsurate din nou în decurs de 5 – 7 zile pentru confirmarea rezultatelor.
Riscul apariţiei rabdomiolizei şi evenimentelor asociate (de exemplu, miopatia) creşte atunci când
TRINOMIA se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, derivaţi ai acid ului
fibric (inclu siv gemfibrozil) , eritromicină , niacină şi proteine de transport al ezetimib . În cazul în care
este necesară administrarea acestor medicamente concomitent cu Trinomia, trebuie avute atent în
vedere beneficiul şi riscul tratamentului concomitent ( vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pe durata tratamentului :
- Pacienţii trebuie îndrumaţi să raporteze prompt orice dureri, crampe sau stare de slăbiciune
la nivel muscular, în special dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră .
- Dacă astfel de simptome se produc în timpul în care un pacient primeşte tratament cu
atorvastatin ă, trebuie măsurate nivelele CK. Dacă se constată că aceste nivele sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSVN ), tratamentul trebuie oprit .
- În cazul în care simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă
valorile CK sunt crescute până la 5 x LSVN, trebuie avută în vedere oprirea tratamentului .
- Dacă simptomele se rezolvă şi valorile CK revin la normal, atunci poate fi luată în
considerare reintroducerea atorvastatinei sau introducerea unei statine alternative, în
condiţiile unei monitorizări atente .
- Administrarea Trinomia trebuie oprită dacă apare o creştere clinic semnificativă a valorilor
CK (> 10 x LSVN ) sau dacă este stabilit sau suspectat diagnosticul de rabdomioliză .
- Boală pulmonară interstiţială:
Au fost raportate c azuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială cu unele statine, în special în
cazul tratamentului de lungă durată (vez i pct. 4.8). În cazul în care se suspectează că un pacient a
dezvoltat o boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie oprit.
- Diabet zaharat
Pacienţii cu risc de diabet zaharat (glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/ l, IMC > 30kg/m
2, val ori
crescute ale trigliceridelor , hipertensi une arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în
conform itate cu normele naţionale .
- Angioedem :
Cazuri de a ngioedem au fost raportate la pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8).
În caz de angioedem , Trinomia trebuie oprit .
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit cu promptitudine . Pacientul trebuie menţinut sub observaţie
timp de cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după rezolvarea completă a simptomelor .
Cazu ri de angioedem i ntestinal au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA inclusiv r amipril
( vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominal e ( însoţite sau nu de greaţă sau vărsături ).
- Reacţii anafilactice în timpul desensibiliz ării:
Probabilitatea apariţiei şi severitatea reacţiilor anafilactice şi anafilactoide la veninul de insecte şi la
alţi alergeni sunt crescute în contextul administrării de inhibitori ECA . O oprire de scurtă durată a
tratamentului cu Trinomia trebuie avută în vedere înainte de desensibilizare .
- Neutropeni e/agranuloc itoză
6
Neutropenia/agranuloc itoza, tromboc itopenia şi anemia au fost rareori observate, şi s -a raportat
deprimarea măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite. O monitorizare mai
frecventă este indicată în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală diminuată, la cei
cu boală de colagen concomitentă ( de exemplu, lupus eritematos sau scleroderm ă), şi la cei trataţi cu
alte medicamente care pot cauza mod ificări ale tabloului hematologic (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
- Tuse
Cazuri de tuse au fost raportate în urma utilizării inhibitorilor ECA . În mod caracteristic, tusea este
neproductivă , persistentă şi se rezolvă după oprirea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA
trebuie considerată ca făcând parte din diagnosticul diferenţial al tusei .
Trinomia conţine lactoză . Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, cu deficit de
lactază Lapp sau cu malabsorbţie a glucozei -galactozei nu trebuie să ia acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Acid a cetilsalic ilic: interacţiuni farmacodinamice ş i farmacocinetice:
- Tratament anticoagulant şi trombol itic : A cidul a cetilsalic ilic poate creşte riscul de hemoragii dacă
este administrat înainte de sau concomitent cu un tratament anticoagulant şi trombol itic. Prin urmare,
pacienţii care necesită tratament anticoagulant şi trombolitic trebuie supravegheaţi pentru semne de
sângerare externă sau internă.
- Alţi inhibitori ai agregării plachetare : Inhibitori ai agregării plachetare cum sunt ticlopidin a şi
clopidogrel pot determina prelungirea timpului de coagulare .
- Alte analgezice / antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice : Aceste medicamente cresc riscul
de hemoragii şi ulcere gastrointestinal e.
- Glucocorticosteroizi sistemici ( cu excepţia hidrocortizonului ca terapie de substituţie în boala
Addison) : Glucocorticosteroiz ii sistemici cresc riscul de ulcere şi hemoragii gastroenterice.
- Alcool etilic: Alcoolul etilic creşte riscul de ulcere şi hemoragii gastroenterice.
- Digoxină: AINS cresc valorile plasmatice ale digoxinei. Monitorizarea valorilor plasmatice ale
digoxinei este recomandată în timpul tratamentului concomitent sau după oprirea tratamentului cu
Trinomia .
- Medicamente antidia betice, inclusiv insulin a: Administrarea Trinomia concomitent cu medicamente
antidiabetic e inclusiv insulină creşte efectul hi pogl icemic ale acestor medicamente. Este recomandată
monitorizarea glicemiei . (vezi mai jos sub- pct. Interacţiuni f armacodinamice şi f armacoc inetice ale
r amipril : Precauţii pentru utilizare ).
- Metotrexat : salicilaţii pot dislocui metotrexatul de pe proteinele plasmatice şi pot diminua clearance -
ul său renal , conducând la concentraţii plasma tice toxic e ale metotrexat ului. Tratamentul concomitent
cu metotrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână este contraindicat ( vezi pct. 4.3). În cazul
în care administrarea metotrexatului se face în doză mai mică de 15 mg pe săptămână, este necesară
monitorizarea funcţiei renale şi efectuarea hemogramei, în special la începutul tratamentului .
- Acid v alproic : salicilaţii pot dislocui acidul valproic de pe proteinele plasmatice şi pot diminua
metabolismul acestuia, crescând concentraţiile plasmatice ale acidului valproic .
- Inhibitori s electivi ai reabsorbţiei serotoninei (SSRI) : SSRI cresc riscul de hemoragii, în special de
hemoragie gastrointestinal ă din cauza efectelor lor sinergice.
- Diuretic e: AINS pot cauza insuficienţă renală acută, in special la pacienţii deshidrataţi. În cazul in
care se folosesc concomitent Trinomia şi diuretic e, se recomandă monitorizarea hidratării corecte a
pacien ţilor .
- Uricozuric e: Tratamentul concomitent cu Trinomia reduce efectul uricozuricelor şi creşte valorile
pla smatice ale acidului acetilsalicilic prin reducerea excreţiei acestuia.
- Inhibitori ECA : Cu toate că s-a raportat că acidul acetilsalicilic poate scădea efectul benefic al
inhibitorilor ECA diminuând sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare , mai multe st udii au constatat
prezenţa unei interacţiuni negative cu inhibitorii ECA la doze mari de aspirină (≥ 325 mg), dar nu şi la
doze mici de aspirină (≤ 100 mg).
7
- Ibuprofen: Nu există semne concludente privind potenţialul de interacţiune atunci când acidul
acetilsalicilic este utilizat concomitent cu tratament de lungă durată cu ibuprofen, cu toate că unele
date experimental e au indicat un efect scăzut asupra agregării plachetare ( vezi pct. 5.1).
- Ciclosporină: AINS pot creşte nefrotoxicit atea ciclosporine i din cauza efectelor mediate de
prostaglandinele renale. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renal e, in special la pacienţii
vârstnici .
- Vancom icin ă: A cidul a cetilsalic ilic poate creşte riscul de ototoxicitate al vancomicinei .
- Interferon α: Acidul acetilsalicilic reduce activitatea interferon ului α.
- Lit iu: AINS reduc eliminarea litiului, crescând nivelurile plasmatice ale litiului, care pot atinge
valori toxice . Nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului cu AINS . Dacă această asociere est e
necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată atent la începutul tratamentului şi în
cazul ajustării şi retragerii tratamentului .
- Antiaci zi: An tiacizii pot creşte eliminarea pe cale renală a salicilaţilor prin alcalinizarea urinei .
- Barbitur ice: Acidul acetilsalicilic creşte valorile plasmatice ale barbituricelor .
- Zidovudină: Acidul acetilsalicilic poate creşte valorile plasmatice ale zidovudinei deoarece inhibă în
mod competitiv glucuronidarea sau inhibă în mod direct metabolismul microzomal hepatic .
- Fenitoină: Acidul acetilsalicilic poate creşte valorile plasmatice ale fenitoinei.
- Teste de laborator : Acidul acetilsalicilic poate modifica rezultatele următoarelor teste analitice:
-
Hematologie: valori crescute (biologic) pentru transaminaze (ALT şi AST), fosfatază
alcalină, am oniu, bilirubină , colesterol, creatin kinază, digoxină , tiroxină liberă, lactat
dehidrogenază (LDH), globulina de legare a tiroxinei , trigliceride, acid uric şi acid valproic;
valori crescute (interfer enţă an alitică) pentru glucoză, paracetamol şi proteine totale ;
reduc erea (biologic ă) a tiroxinei libere, glucozei, fenitoinei, TSH, TSH -RH, tiroxine i,
trigli ceridelor, triodoti roninei, acidului uric şi clearance- ului creatin ei; reducerea
(interferenţă analitică) transaminazelor (ALT), albuminei , fosfatazei alcaline,
colesterolului, creatin kinazei, lactat dehidrogena zei (LDH) şi proteinelor totale.
-
Analiza urinei: Reduc erea (biologic ă) a estriol ului; reduc erea (interferenţă analitică)
acidului 5- hidroxi indolacetic, acidului 4-hidroxi -3- metoxi mandelic, estrogenilor totali şi
glucozei .
Atorvastatin ă: interacţiuni f armacodinamice ş i f armacocinetice
- Efectul medicamentelor administrate conc omitent asupra atorvastatinei
Atorvastatin a este metabolizată prin intermediul citocromul ui P450 3A4 (CYP3A4) şi reprezintă un
substrat pentru proteinel e de transport , de exemplu pentru transportorul OATP1B1 implicat în
recaptarea hepatică. Administrarea concomitent ă de inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau de proteine
de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatin ei şi la un risc crescut de
miopatie. Riscul poate fi crescut şi în cazul administrării atorvastatinei concomiten t cu alte
medicamente care au potenţialul de a induce miopatia, cum sunt derivaţii acidului fibric şi ezetimib
( vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP3A:
S -a arătat că inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 conduc la creşterea semnificativă a
co ncentraţii lor atorvastatin ei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea
concomitentă a inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 ( de exemplu, ciclosporină, telitrom icin ă,
claritrom icin ă, delavirdină , stiripentol, ketoconazol, v oriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, etc.) trebuie evitată , dacă este posibil. În situaţiile în care administrarea concomitentă a
acest or medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, se recomandă monitoriz area clinică
corespunzătoare a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritrom icin ă, diltiazem, verapamil şi
fluconazol) pot creşte con centraţiile plasmatice ale atorvastatinei ( vezi Tabelul 1). Un risc crescut de
miopatie a fost observat în urma utilizării eritromicinei în asociere cu statine . Nu au fost efectuate
studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamil ului asupra atorvastatin ei.
Se cunoaşte faptul că atât amiodarona cât şi verapamil ul inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4, iar
8
administrarea concomitentă cu atorvastatin ă poate avea ca urmare creşterea expunerii la atorvastatină.
Prin urmare , se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului în cazul utilizării
concomitente cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare după iniţier ea tratamentului sau după ajustarea dozelor de inhibitor .
Inductori ai izoenzimei CYP3A4
Administrarea concomit ent ă a atorvastatin ei cu inductori ai citocromului P450 3A ( de exemplu,
efavirenz, rifampin, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatin ei. Dat fiind mecanism ul dual de interacţiune al rifamp in ( induc ţia sistemului enzimatic a
citocromului P450 3A şi inhib iţia recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor ), se
recomandă administrarea concomitentă de atorvastatin ă şi rifampin, deoarece administrarea întârziată
a atorvastatin ei după administrarea rifampin a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Efectul rifampin asupra concentraţiilor atorvastatin ei la
nivelul hepatocitelor este, cu toate acestea, necunoscut, şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru stabilirea eficacit ăţii.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitor ii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică a
atorvastatin ei ( vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare al recaptării transportorilor la nivel hepatic asupra
concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică pentru stabilirea eficacităţii (vezi Tabelul 1) .
Gemfibrozil / derivaţi ai acidului fibr ic
Ocazional, utilizarea derivaţilor acidului fibric în monoterapie este asociată cu afecţiuni musculare,
inclusiv rabdomioliză. Riscul de apariţi e a acestor efecte poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate
fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utiliz area în monoterapie a ezetimib este asociată cu afecţiuni musculare, inclusiv rabdomioliză. De
aceea, riscul de astfel de efecte poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, în
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză, la
administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţ i cu atenţie şi poate fi indicată suspendarea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
- Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când se administrează concomitent doze multiple de digoxină şi atorvastatină 10 mg , concentraţiile
plasmatice la starea de echil ibru ale digoxinei au crescut uş or. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător .
C ontraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşter ea
concentraţiil or plasmatice ale noretindronei şi etinilestradiolului.
9
Warfarin ă
Într-un studiu clinic la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară de aproximativ
1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la
valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate cazuri
foarte rare de interacţ iuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienţii care folosesc anticoagulante
cumarinice şi, destul de frecvent, în faz a incipient ă a tratamentului pentru a se asigura că nu apare
nici o modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s -a obţinut un timp de
protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizaţi la intervalele recomandate de obicei
pentru pacienţ ii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă administrarea Trinomia este întreruptă, se
repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerare sau cu modificări
ale timpului de protrombină la pacienţii care nu folosesc anticoagulante.
Tabelul 1: Efectu l medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatin ei
Medicament administrat concomitent şi
doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC &
Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg
BID, timp de 8 zile (zilele 14 - 21)
40 mg în Ziua 1, 10
mg în ziua 20
↑ de 9,4 ori Trinomia este contraindicat în
astfel de cazuri .
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg OD timp de
28 de zile
↑ de 8,7 ori
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg
BID, timp de 14 zile
20 mg OD timp de
4 zile
↑ de 5,9 ori Fără recomandări specifice.
La doze de atorvastatină care
depăşesc 20 mg, ar fi recomandată
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg BID, timp de 9 zile 80 mg OD timp de
8 zile
↑ de 4,4 ori
Medicament administrat concomitent şi
doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC &
Recomandări clinice#
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300
mg BID din zilele 5 -7, doză crescută la 400
mg BID în ziua 8), zilele 5 -18, la 30 min
după administrarea atorvastatinei
40 mg OD timp de
4 zile
↑ de 3,9 ori
Darunavir 300 mg BID /Ritonavir 100 mg
BID, timp de 9 zile
10 mg OD timp de
4 zile
↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg OD, timp de 4 zile 40 mg, doză unică ↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir
100 mg BID, timp de 14 zile
10 mg OD timp de
4 zile
↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg BID, timp de 14
zile
10 mg OD timp de
4 zile
↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg BID, timp de 14 zile 10 mg OD timp de
28 zile
↑ de 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul unor
cantităţi mari de suc de grepfrut
concomitent cu administrarea
atorvastatinei.
Diltiazem 240 mg OD, timp de 28 de zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea sau ajustarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea clinică
adecvată a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg QID, timp de 7 zile 10 mg, SD ↑ 33%^ Se recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg QID, timp de 2 10 mg OD timp de ↓ sub 1% Fără recomandări specifice.
10
săptămâni 4 săptămâni
Suspensie antacidă conţinând hidroxid de
magneziu şi aluminiu , 30 ml QID, timp de
2 săptămâni
10 mg OD timp de
4 săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg OD, timp de 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampin 600 mg OD, timp de 7 zile
(administrare concomitentă)
40 mg SD ↑ 30% Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă
admin istrarea concomitentă a
atorvastatin ei cu rifampin, cu
monitorizare clinică.
Rifampin 600 mg OD, timp de 5 zile (doze
separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg OD, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
& Datele furnizate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
administrarea în monoterapi e a atorvastatinei (de exemplu, de 1 -ori = nicio modificare). Datele furnizate
ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă la atorvastatina administrată în
mon oterapie (de exemplu, 0% = nici o modificare).
# Vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică .
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de izoenzima CYP3A4. Ingestia un ui pahar de 240 ml cu suc
de gre pfrut a condus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul activ orto -hidroxi.
Cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC
pentru atorvastatină şi a ASC pentru substanţele active (atorvast atină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin „ ↑”, scăderea prin „ ↓”
OD = o dată pe zi ; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi ; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatin ei asupra far macocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină şi doza Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg) Modificare a
ASC
Recomandări clinice
80 mg OD timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg OD, timp de 20 de
zile
↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie
monitorizaţi
corespunzător.
40 mg OD timp de 22 zile Contraceptive orale OD, timp de 2
luni
- noretindron ă 1 mg
- etinil estradiol 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Fără recomandări
specifice.
80 mg OD timp de 15 zile * Phenazon, 600 mg SD ↑ 3,0% Fără recomandări
specifice.
& Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de
atorvastatina administrată în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare )
* Administrarea concomitentă de doze mu ltiple de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect nesemnificativ
sau nedetectabil în clearance- ul fenazonei.
Creşterea este indicată prin „ ↑”, scăderea prin „ ↓”
OD = o dată pe zi ; SD = doză unică
Ramipril: interacţiuni farmacodi namice şi farmacoc inetice
Asocieri contraindicate
Tratamente extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoprotein elor cu densitate scăzută cu dextransulfat, din cauza riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie
luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de
medicamente antihipertensive.
11
Precauţii pentru utilizare
- Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensi nei II, trimetoprim, tacrolimus ):
este posibil să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice a potasiului .
- Medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiu nii arteriale (de exemplu, nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială .
- Simpatomimetic e vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu, izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: Se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale.
- Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4) .
- Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiulu i poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia .
- Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei .
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Trinomia este contraindicat pe perioada sarcinii (vezi pct. 4.3).
Inhibarea sintezei prostaglandine lor poate avea efecte negative asupra sarcinii şi/sau dezvoltării
embrionului/fătului. Datele obţinute în studii epidemiologice arată un risc crescut de moarte fetală
precum şi de malfor maţii cardiace şi gastroschiză după administra rea de inhibitori ai sintezei
prostaglandinelor în prima parte a perioadei de sarcină. Se presupune că riscul creşte în raport cu
concentraţia dozei şi cu durata tratamentului .
Experienţa anterioară cu doze z ilnice de 50–150 mg acid acetilsalicilic administrat la femei gravide în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu a arătat inhibarea travaliului, creşterea tendinţei de
sângerare, sau ocluzia prematură a ductului arterial .
Nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi confirmată sau anulată posibilitatea de asociere a
acidului acetilsalicilic cu un risc crescut de avort . De asemenea, nu există date care să demonstreze
asocierea acidului acetilsalicilic cu apariţia malformaţiilor, cu toate că nu poate fi exclus un risc
crescut de gastroschi ză.
În cadrul unei meta -analize care include 6 studii de cohortă, 1 studiu randomizat controlat şi 15 studii
caz -martor (Kozer et al, 2002) cu privire la relaţia dintre malformaţii şi tratamentul cu acid
acetilsalicilic în primul trimestru de sarcină, nu s -a evidenţiat o creştere semnificativă a riscului de
malformaţii (indicele de probabilitate = 1,33 SAU IC 95%: 0,94 – 1,89). Cel mai important studiu de
cohortă a inclus aproximativ 15.000 de femei gravi de care au luat acid acetilsalicilic în primul
trimestru de sarcină.
Studi ile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
În primul şi în al doilea trimestru de sarcină, acidul acetilsalicilic trebuie administrat do ar în cazurile
de strictă necesitate. Pentru femeile care intenţionează să rămână gravide, sau femeile gravide aflate
în primul sau al doilea trimestru de sarcină, durata tratamentului cu acid acetilsalicilic trebuie să fie
cât mai scurtă posibil .
Ca urmar e a utilizării de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor, în al treilea trimestru de sarcină fătul
poate fi expus la :
12
- Toxicitate c ardiopulmonar ă ( închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară )
- Funcţie renală diminuată , care poate duce la insuficienţă renală şi oligohidr aminoză .
La încheierea perioadei de sarcină, mama şi fătul pot fi expuşi la :
- Posibilitatea de prelungire a timpului de sângerare, un efect anti -agregant care poate apărea chiar şi
la doze scăzute .
- Inhibarea co ntracţiilor uterine având ca urmare întârzierea sau prelungirea timpului de travaliu .
Siguranţa atorvastatinei la femeile gravide nu a fost încă stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice
controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost primite rapoarte rare de anomalii congenitale în
urma expunerii intrauterine la inhibitori de HMG -CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) .
Tratamentul mamei cu atorvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, acesta fiind un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea
administrării de medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus
asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemie primară.
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente ; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creş tere a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este considerată
esenţială, pacientelor care îşi propun să rămână gravide trebuie să li se prescrie tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de si guranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ECA/antagonişti ai receptorilor de angiotensină II
(ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală
redusă, oligohidraminoză , osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”).
Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniulu i. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat
inhibitori ECA trebuie să fie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi
hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Din aceste motive, Trinomia nu trebuie utilizat la femeile grav ide, care intenţionează să rămână
gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Trinomia trebuie suspendat pe perioada
sarcinii sau până când se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Cantităţi reduse de acid acetilsalicilic şi metaboliţi ai acestuia trec în laptele matern. Nu se cunoaşte
dacă atorvastatin a sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern la om . Mai mult, sunt disponibile
informaţii insuficiente privind utilizarea ramipril în timpul alăptării (vezi pct. 5.2).
Deoarece majoritatea medicamentelor sunt excretate în laptele matern şi având în vedere posibilitatea
de producere a unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Trinomia nu trebuie să
îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficace de contracepţie pe durata
tratamentului (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
13
Atât acidul acet ilsalic ilic cât şi atorvastatin a au o influenţă neglijabilă sau nicio influenţă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Din cauza componentei r amipril, unele reacţii adverse (de exemplu, simptome de scădere a tensiunii
arteriale, cum sunt ameţelil e) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin
urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de
exemplu, manipularea vehiculelor sau utilajelor ).
Acestea pot să apară în special când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu
ramipril şi când se creşte doza. Prin urmare, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de
utilaje timp de câteva ore după ce se administrează Trinomia .
4.8 Reacţii adve rse
Tabelele de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pentru acidul acetilsalicilic, atorvastatin ă şi
ramipril.
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate pentru acidul acetilsalicilic
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000,
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare până la foarte rare:
- Au fost raportate hemoragii s evere care în unele cazuri pot pune
viaţa în pericol, de exemplu hemoragie cerebrală, în special la
pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată şi/sau tratament
concomitent cu anticoagulant e.
- S -au observat cazuri de sângerare, cum sunt sângerare nazală,
sângerare gingivală, sângerare la nivelul pielii sau a căilor
urogenitale, cu posibilitatea de prelungire a timpului de
coagulare (vezi pct. 4.4). Acest efect poate dura timp de 4 până
la 8 zile de la administrare.
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente:
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
- Acuze g astrointestinale cum sunt pirozis , greaţă, vărsături,
durere de stomac şi diaree.
- Pierderi minore de sânge din tractul gastrointestinal (micro -
hemoragii ).
- Ulcere g astrointestinale .
- H emoragie g astrointestinală .
- Anemie feriprivă din cauza pierderilor oculte de sânge din
tractul gastrointestinal după utilizarea de lungă durată.
- Inflamaţie g astrointestinală .
- Ulcer gastrointestinal perforat. Anunţaţi imediat medicul atunci
când ob servaţi scaune închise la culoare sau sânge în vărsături
(semne de hemoragie gastrică severă).
Tulburări respiratorii
Frecvente:
- Bronhospasm paroxistic , dispnee severă, r inită, congestie
nazală.
Tulburări ale sistemului nervos
- Cefalee, ameţeală, afectarea auzului sau ţârâit în urechi
(tinnitus) şi confuzie mental ă pot fi simptome de supradozaj
(vezi pct. 4.9).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
- Reacţii cutanate.
- Eritem multiform.
Tulburări ale sistemului imunitar
14
Rare: - Reacţii de hipersensibilitate la nivelul pielii, căilor respiratorii,
tractului gastrointestinal şi sistemului cardiovascular, în special
la pacienţii astmatici (cu următoarele simptome posibile :
scăderea tensiunii arteriale, dispnee, rinită, congestie nazală, şoc
anafilactic, edem Quincke).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare:
- Valori crescute ale rezultatelor la testele hepatice
hematologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare:
- Insuficienţă renală.
Tulburări de metabolism şi nutriţie
Foarte rare:
- H ipoglicemi e.
- În doze joase, acidul acetilsalicilic reduce excretarea acidului
uric. La pacienţii sensibili, aceasta poate determina crize de
gută.
Într -un studiu clinic cu atorvastatină controlat cu pl acebo care a inclus 16066 de pacienţi
(atorvastatină 8755 vs. placebo 7311) trataţi pentru o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre
pacienţii cărora li s- a administrat atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu 4,0% dintre pacienţii care au primit placebo.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reducta zei, valori crescute ale transaminazelor serice au fost
raportate la pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste modificări au fost de obicei uşoare, de scurtă
durată, şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri clinic semnificative (> 3 ori limita
superioară a valorilor normale) ale transaminazelor serice s- au produs la 0,8% dintre pacienţii trataţi
cu atorvastatin ă. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi reversibile la toţi pacien ţii.
Valori crescute ale creatinkinazei (CK) serice mai mari de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale s -au produs la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, similar altor inhibitori ai HMG-
CoA reducta zei în studii clinice . Valori de peste 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normale s -au produs la 0,4% dintre pacienţ ii trataţi cu atorvastatin ă ( vezi pct. 4.4).
Următoarele evenimente adverse au fost raportate după administrarea unor stati ne:
- Disfuncţie s exuală.
- Depresie .
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială , in special după tratament de lungă durată
(v ezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat : Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc
(glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/ l, IMC >30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor , hipertensiune
arterială în antecedente).
Tabelul 4: Reacţii adverse raportate pentru atorvastatină
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000,
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Infecţii şi infestări:
Frecvente:
- Rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare:
- Trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente:
Foarte rare:
- Reacţii alergice.
- Anafilaxie.
Tulburări de metabolism şi nutriţie
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- H ipergl icemi e.
- Hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
15
Mai puţin frecvente: - Coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Cefalee.
- Ameţeli, parestezie , hipoeste zie, di sgeuzie , amnezie.
- Neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Vedere neclară.
- Tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
- Tinnitus .
- Pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastin ale
Frecvente:
- Durere laringofaringiană, epistaxis.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- Constipa ţie, flatulen ţă, d ispepsie , greaţă, diar ee.
- Vărsături, durere abdominal ă în cadranul superior şi inferior ,
eructaţie, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente:
Rar e:
Foarte rare:
- Hepatită .
- Colesta ză.
- Insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Urticarie , erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie .
- Angioedem , dermatită bul oasă inclusiv erite m multiform,
sindromul Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermală.
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Mi algi e, art ralgie, durere la extremităţi, spasme musculare,
tumefierea articulaţiilor, durere de spate.
- Durere la nivelul gâtului , epuizare musculară
- M iopat ie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori
complicată cu o ruptură.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare:
- Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente:
- Stare generală de rău , astenie, durere toracică, edem periferic,
oboseală, pirexie.
Investigaţii diagnostice
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- V alori anormale ale testelor funcţiei hepatice, valori crescute
ale creatinkinazei serice.
- Prezenţa leucocitelor în urină.
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,
pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
16
Tabelul 5: Reacţii adverse raportate pentru ramipril
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000,
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente:
- Ischemie miocardică, inclu siv angină pectorală sau infarct
miocardic, tahicardie, aritmii, palpitaţii, edem periferic.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente:
R are:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Eo zino filie .
- Scăderea numărului de celule sanguine albe (inclu siv
neutropeni e sau agranuloc itoză), scăderea numărului de celule
sanguine roşii , scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de
trombocite (tromboc itopeni e).
- Insuficienţa măduvei osoase, pancitopenie, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului nervos
F recvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută :
- Cefalee, ameţeală.
- Vertij, par estezie, ageu zie, disgeuzie .
- Tremor, tulburare de echilibru .
- Ischemie cerebral ă, inclusiv AVC ischemic şi atac ischemic
tranzitor , afectarea capacit ăţii psihomotorii, senzaţie de arsură,
parosmie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Tulburări de vedere, inclusiv vedere neclară.
- Conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare:
- Afectarea auzului, tinnitus.
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- Tuse iritantă neproductivă, bronşita, sinuzită, dispnee .
- Bronhospasm, inclusiv agravarea astmului, congestie nazală.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Inflamaţie g astrointestinală , tulburări digestive, disconfort
abdominal, di spepsie, diar ee, greaţă, vărsături .
- Pancreatită (cazuri letale au fost raportate absolut excepţional
în urma administrării de inhibitori ECA ), valori crescute ale
enzimelor pancreatice , angioedem la nivelul intestinului subţire ,
durere in partea superioară a abdom enului, inclusiv gastrită,
constipaţie, xerostomie .
- Glos ită.
- Stomatită aftoasă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţ in frecvente :
- Afectarea funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută,
creşterea diurezei, agravarea proteinuriei preexistente, valori
crescute ale ureei serice, valori crescute ale creatininei serice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcuta nat
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Erupţie cutanată tranzitorie , maculo -papular ă.
- Angioedem; în mod absolut excepţional, obstrucţia căilor
respiratorii apărută în urma angioedemului poate avea
con secinţe letale; prurit, h iperhidro ză.
- Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză.
17
Foarte rare:
Cu frecvenţă necunoscută :
- Reacţie de f otosensibilitate
- Necroliză t oxică epiderm ală, sindromul Stevens-Johnson,
er item multiform , pemfigus, agravarea psoriazis ului , dermatită
psoriaz iformă, exantem sau enantem pemf igoid sau lichenoid,
alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- Spasme musculare, mialgie.
- Artralgie.
Tulburări de metabolism şi nutriţie
Frecvente:
Mai puţin frecvente :
Cu frecvenţă necunoscută:
- Nivel crescut al potasemiei .
- Anorexi e, diminuarea apetitului alimentar .
- Nivel scăzut al natriemiei.
Tulburări vasculare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
- H ipotensi une arterială, scăderea tensiunii arteriale ortostatice,
sincopă .
- Eritem facial tranzitoriu .
- Stenoză v asculară, h ipoperfuzie , vasculită.
- Fenomenul Raynaud.
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Du rere toracică, oboseală.
- P irexi e.
- Astenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută :
- Reacţii a nafilactic e sau anafilactoide, creşterea nivelului de
anticorpi antinucleari.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente:
R are:
C u frecvenţă necunoscută :
- Valori crescute ale enzimelor hepatice şi/sau ale bilirubinei
conjugate .
- Icter colestatic, leziuni hepatocelular e.
- Insuficienţă hepatică acută, hepatită colestatică sau citolitică
(consecinţe letale extrem de rare).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Disfuncţie erectilă tranzitorie, diminuarea libidoului.
- Ginecomastie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Stare de depri mare, anxietate, nervozitate, agitaţie, tulburări de
somn inclusiv somnolenţă .
- Stare de confuzie.
- Tulburare de atenţie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este important ă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
18
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
A cidul ac etilsalic ilic
În caz de supradozaj cronic cu acid acet ilsalic ilic, predomină simptomele la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt somnolenţa, ameţeala, confuzia sau greaţa (salicilism). Pe de altă parte, intoxicaţia
acută cu acid acetilsalicilic este o dereglare severă a echilibrului acido -bazic. Chiar şi între limitele
dozelor terapeutice, respiraţia accelerată conduce la alcaloză respiratorie, care este compensată prin
intensificarea excreţiei renale a hidrogenului carbonat pentru menţinerea nivelului normal al pH -ului
sanguin. La doze toxic e, compensarea nu mai este suficientă şi pH -ul sanguin scade, ca şi concentraţia
de hidrogen carbonat. Uneori, nivelul plasmatic al pCO
2 poate fi normal. Afecţiunea pare să fie
acidoza metabolic ă, cu toate că este o combinaţie de acidoză respiratorie şi acidoză metabolică.
Cauzele su nt următoarele : limitarea respiraţiei la doze toxice, acumularea de acid, parţial din cauza
eliminării reduse pe cale renală (acid sulfuric şi acid fosforic, precum şi acid salicilic, acid lactic , acid
acetoacetic şi altele), din cauza unei alterări severe a metabolismului carbohi draţilor. În plus , se
observă dezechilibrul electroliţilor şi importante pierderi de potasiu.
Simptomele intoxicaţiei acute
Pe lângă dezechilibrele acido-ba zice , dezechilibre ale electroliţilor (de exemplu, pierderea potasiului),
hipoglicemie, erupţii cutanate tranzitorii şi hemoragie gastrointestinal ă, se observă de asemenea
simptome precum hi perventilare, tinnitus, greaţă, vărsături , afectarea văzului şi auzului , cefalee,
ameţeli şi dezorientare. Intoxicaţia severă (peste 400 μg/ ml) poate conduce la delir , tremor, detresă
respiratorie, transpiraţii , deshidratare, hi pertermie şi comă. În cazul intoxicaţiilor letale, decesul este
de obicei cauzat de insuficienţa respiratorie .
Tratamentul în caz de intoxicaţie
Gama opţiunilor terape utice în cazul intoxicaţiei cu acid acetilsalicilic este determinată de severitatea,
stadiul şi simptomele clinice ale intoxicaţiei. Acestea corespund cu procedurile standard de diminuare
a absorbţiei substanţei, echilibrare a hidratării şi electroliţilor, precum şi de restabilire a funcţ iei
respiratorii şi de reglare termică. Terapia constă în principal din tratamente care accelerează
eliminarea şi normalizează echilibrul acido -bazic şi electrolitic . Pe lângă perfuzii cu bicarbonat de
sodiu şi clorură de potasiu, se administrează şi diuretice. Valoarea pH-ului urinar trebuie să fie bazică
pentru a creşte gradul de ionizare a acidului salicilic şi pentru a reduce astfel reabsorbţia tubulară.
Este puternic recomandat să se obţină control ul biochimiei sanguine ( valoarea pH, pCO
2, bicarbonat,
potas iu, etc.). În cazurile severe poate fi necesară hemodializa.
În cazul unei suspiciuni de supradozaj, pacientul trebuie menţinut sub observaţie timp de 24 de ore
deoarece apariţia simptomelor şi a salicilaţilor la nivel plasmatic poate dura câteva ore.
Ator vastatin ă
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Este necesar să se
efectueze testele hepatice şi să se monitorizeze valorile serice ale CK. Din cauza legării în proporţie
mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance- ului atorvastatinei.
Ramipril
19
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1- adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este insuficient eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodi namice
Grupa farmacot erapeutic ă: Inhibitori ai HMG- CoA reductazei, alte tratamente asociate.
Codul ATC: C10BX
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Trinomia la toate su bgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea
cardiopatiei ischemice ( vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).
A cid acet ilsalic ilic
A cidul a cetilsalic ilic inhibă în mod ireversibil agregarea plachetară. Acest efect asupra trombocitelor
se datorează acetilării ciclooxigenazei . Aceasta inhibă ireversibil sinteza tromboxanului A
2 (o
prostaglandină cu acţiune vasoconstrictivă care promovează agregarea plachetară) la nivelul
trombocitelor . Acest efect este permanent şi se menţine de obicei pe întreaga durată de viaţ ă de 8 zile
a unui trombocit .
În mod paradoxal, acidul acetilsalicilic inhibă şi sinteza prostac iclin ei (o prostaglandină care inhibă
agregarea plachetară, dar cu efecte vasodilatatoare) la nivelul celulelor endoteliale din vasele de
sânge. Acest efect este temporar. De îndată ce acidul acetilsalicilic este eliminat din organism ,
celulele endoteliale nucleate reiau sinteza prostaciclinei. Ca urmare, administrarea zilnică a unei
singure doze mici de acid acetilsal icilic (< 100 mg/ zi) conduce la inhibiţia tromboxanului A
2 la
nivelul trombocitelor fără a afecta considerabil sinteza prostaciclinei .
A cidul acetilsalicilic aparţine de asemenea unei grupe de antiinflamatoare nesteroidiene acid e cu
proprietăţi analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii. Mecanismul lor de acţiune constă în inhibiţia
ireversibilă a enzimelor ciclooxi genaze i care sunt implicate în sinteza prostaglandinelor. În doze mari ,
acidul acetilsalicilic acid este utilizat pentru tratamentul durerilo r uşoare până la moderate, creşterii
temperaturii corporale, şi pentru tratamentul bolilor inflamatorii acute şi cronice cum este artrita
reumatoidă .
Datele experimentale sugereaz ă că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid
acetilsalicilic asupra agreg ării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate
concomitent. Într -unul din studii care compară efectul administrării unei doze unice de ibuprofen 400
mg cu 8 ore înainte de sau la 30 de minute după administrarea a 81 mg de acid acetilsalicilic ( sub
formă de comprimat cu eliberare imediat ă), a fost observată o scă dere a efectului acidului
acetilsalicilic asupra form ării tromboxanului sau a agreg ării plachetare. Cu toate acestea, aceste date
sunt limitate deoarece extrapolările da telor la situa ţiile clinice sunt nesigure. Prin urmare, nu poate fi
formula tă o concluzie relevantă în cazul utilizării regulate a ibuprofenului şi de asemenea nu există
efecte clinice relevante care ar putea fi avute în vedere în asociere cu utiliz area ocazionale a
ibuprofenului .
20
Atorvastatină
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima care controlează
viteza de transformare a 3 -hidroxi -3- metil- glutaril- coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin
receptorul cu afinitate mare de LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG -CoA
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat, şi cr eşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL -colesterolului la
pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o
medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într -un studiu privind relaţia doză -răspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade valoarea
colesterolului total (30 -46%), a LDL -colesterolului (41- 61%), a apolipoproteinei B (34- 50%) şi a
trigliceridelor (14 -33%) , dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL -
colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non -familiale de hipercolesterolemie, şi
hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non- insulino-dependent.
S -a dovedit faptul că scăderea colesterolului total, LDL -colesterolului şi apolipoproteinei B reduce
riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
H ipercolesterolemia familială homozigotă
Într -un studiu de uz compasional deschis, multicentric cu durata de 8 săptămâni cu o fază de extensie
opţională de durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 de pacienţi au fost
identificaţi c u hipercolesterolemie familială homozigotă. Din aceşti 89 de pacienţi, reducerea medie
procentuală a LDL -C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la
80 mg/zi.
Aterosclero za
În studiul REVERSAL (Reversing Atheroscler osis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al pravastatinei 40 mg asupra
aterosclerozei coronariene au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în timpul
angiografiei, la paci enţi cu boli coronariene. În acest studiu clinic randomizat, dublu- orb, multicentric
şi controlat, USIV a fost efectuată la 502 pacienţi la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament. În
grupul cu atorvastatină (n=253), ateroscleroza nu a progresat .
Modi ficarea procentuală medie faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (parametrul
de evaluare principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul tratat cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) în grupul tratat cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatină, efectele
atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv
asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non -
fatal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL -colesterolul a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +
0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de valoarea iniţială de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în cazul
grupului tratat cu pravastatină, LDL -colesterolul a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110
mg/dl ± 26) faţă de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul iniţial (p=<0,0001). De
21
asemenea, atorvastatina a redus semnificativ concentraţia medie a colesterolului total cu 34,1%
(pravastatina: -18,4%, p 6, boală vasculară
periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, t rasee anormale ECG
specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi au fost estimaţi ca prezentând un risc
ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi fie cu atorvastatină
10 mg pe zi (n=5.168), fie cu placebo (n=5.137).
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează :
Tabelul 6: Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului în boala ca rdiovasculară:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului (%)
Nr. de
evenimente
(Atorvastatin ă
faţă de placebo)
Reducerea
absolută a
riscului1 (%)
Valoarea p
BCI ,letală plus IM non-letal 36% 100 faţă de 154 1,1% 0,0005
Total evenimente cardiovasculare şi
proceduri de revascularizare
20% 389 faţă de 483 1,9% 0,0008
22
Total evenimente coronariene 29% 178 faţă de 247 1,4% 0,0006 1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani.
BCI = boală coronariană is chemică; IM = infarct miocardic
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s- au redus semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie de sex
(81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a
putut fi stabilit la femei, posibil din cauza unei rate mici a evenimentelor în subgrupul cu femei.
Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost numeric mai mare la paciente (38 faţă de 30 şi 17 faţă de
12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a
tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Parametrul final principal
de evaluare (BCI letală pl us IM non letal ) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi
cu amlodipină (RR 0,47 (0,32- 0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non- letale a fost, de asemenea, evaluat
într -un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu- orb, multicentric, studiul CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă
între 40 şi 75 de ani, fără a ntecedente de boală cardiovasculară şi cu un nivel al LDL colesterolului de
4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi al trigliceride lor de 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune ar terială, fumător în prezent, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (n=1 .428), fie cu placebo (n=1.410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei de red ucere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează :
Tabelul 7: Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului în boala cardiovasculară
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului (%)
Nr. de
evenimente
(Atorvastatin ă
faţă de placebo)
Reducerea
absolut ă a
riscului1 (%)
Valoarea p
Evenimente cardiovasculare majore (IMA
letal şi non- letal, IM silenţios , deces prin
BCI acută, angină instabilă , CABG, PTCA,
revascularizare, AVC)
37% 83 faţă de 127 3,2% 0,0010
IM (IMA letal şi non- letal, IM silenţios) 42% 38 faţă de 64 1,9% 0,0070
Accidente vasculare cerebrale (letale şi
non- letale)
48% 21 faţă de 39 1,3% 0,0163
1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9 ani.
IMA = infar ct miocardic acut ; CABG = bypass aorto-coronarian ; BCI = boală coronariană ischemică; IM =
infarct miocardic ; PTCA = angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul
pacientului, vârsta sau concentraţia de LDL-colesterol de la momentul iniţial. A fost observată o
tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu placebo faţă de
61 de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592) .
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL ( Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Prevenirea
accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol), efectul
atorvastatinei 80 mg/zi sau placebo asupra accidentului vascular cerebral a fost evaluat la 4.731
pacienţi care au suferit un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT) în
ultimele 6 luni şi care nu prezentau boli coronariene ischemice (BCI) în antecedente. P acienţii au fost
60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21- 92 ani (media de vârstă 63 ani), cu o medie a LDL iniţial de
133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL -colesterolului a fost 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul
23
tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Perioada
mediană de urmărire a fost 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus cu 15% riscul de accident vascular cerebral fatal sau non -fatal
(parametrul principal de evaluare) (RR 0,85; CI 95%, 0,72- 1,00; p=0,05 sau 0,84; CI 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea pentru factorii iniţiali), comparativ cu placebo. Mortalitatea din orice cauză a
fost de 9,1% (216/2.365) pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2.366) pentru placebo.
Într -o analiză post-hoc , atorvastatina 80 mg a redus incidenţa acciden tului ischemic tranzitor
(218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular
cerebral hemoragic (55/2.365, 2,3% faţă 33/2.366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
- Riscu l de accident vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care la intrarea în studiu
suferiseră deja un accident vascular cerebral hemoragic (7/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48
pentru placebo; RR 4,06; CI 95%, 0,84- 19,57), iar riscul de accident vascular ischemic a fost
similar între grupuri (3/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64; CI 95%,
0,27- 9,82).
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care la intrarea în studiu
suferiseră deja un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701 pentru
placebo; RR 4,99; CI 95%, 1,71- 14,61), dar riscul de accident vascular ischemic a scăzut la aceşti
pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR 0,76; CI 95%, 0,57-
1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral să fie crescut la pacienţii cu infarct
cerebral lacunar în antecedente, care primesc atorvastatină 80 mg/zi.
Mortalitatea din orice cauză a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% (5/48) în
subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea din orice
cauză a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701) în subgrupul de pacienţi cu
infarct cerebral lacunar în antecedente.
Ramipril
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizeaz ă conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilat aţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi de culoare (afro -caraibieni) (de obi cei, populaţie hipertensivă hiporeninemică)
comparativ cu pacienţii care nu sunt de culoare.
Efecte farmacodi namice
Proprietăţi a ntihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensator ie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la
2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după adm inistrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore .
24
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la
4 săptămâni. S-a demonstrat că efectul antihipert ensiv este susţinut sub tratament de lungă durată cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă
a tensiunii arteriale .
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale NYHA ( New York Heart Association) II-
IV. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie car diovasculară / Ne froprotec ţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9.200 pacienţi. În studiu au fost incluşi
pacienţi cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (m icroalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie crescută a colesterolului total, concentraţie scăzută a HDL-
colesterolului sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesul ui de
cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Tabelul 8: Studiul HOPE: Rezultate le principale
Ramipril Placebo risc relativ
( inter val de încredere
95%)
Valoare
p % %
Toţi pacienţii n=4.645 N=4.652
Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
Parametrii secundari de evaluare
Decesul de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Spitalizare pentru angină instabilă 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Spitalizare pentru insuficienţă
cardiacă
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii ale diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO -HOPE, un sub- studiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10
mg ramipril la schema de tratament uzual ă versus placebo la 3.577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55
ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt f actor
de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.
25
Analiza principală a arătat că 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei
cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de
24%, CI 95% [3- 40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo,
a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de
filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta între 18 şi 70
ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24
h) din cauza nefropatiei non- diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au f ost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur din cauza beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) comparativ
cu -0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03- 0,65] pe
lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tra tat cu ramipril au atins
parametrul de evaluare secundar combinat, de dublare a concentraţiei serice a creatininei iniţiale
şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) faţă de 45,5%
în grupul cu placebo (p = 0,02)
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut:
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2.000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic documentat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de
15 luni mortalitatea la pacienţii trataţi cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s -a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolu tă a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% (CI 95% [11- 40%]).
5.2 Proprietăţi f armacocinetice
A cid acet ilsalic ilic
A cidul acetilsalicilic este metabolizat sub forma metabolitului său principal activ, acidul salicilic
înainte, în t impul şi după absorbţie. Metaboliţii sunt în principal eliminaţi pe cale renală. Pe lângă
acidul salicilic, principalii metaboliţi ai acidului acetilsalicilic sunt conjugatul acidului salicilic cu
gl icin a (acidul saliciluric), eterul glucuroni c şi esterul acidului salici lic (glucuronoconjugat fenol
salicilic şi glucuronoconjugat acid salicilic ), şi ca acid gentizic care apare prin oxidarea acidului
salicilic şi a conjugatului său cu glicina .
Absorbţia acidului acetilsalicilic după administrarea pe cale orală este rapidă şi completă, în funcţie
de formula sa galenică. Grupul acetil al acidului acetilsalicilic începe de fapt să fie scindat prin
hidroliză chiar din timpul trecerii prin mucoasa gastrointestinală. Concentraţiile plasmatice maxime
sunt atinse după 10 - 20 de minute (acidul acetilsalicilic ) sau după 0,3 - 2 ore, respectiv (salici lat
total).
Cinetica de eliminare a acidului salicilic este puternic dependentă de doză, deoarece metabolizarea
acidului salicilic este limitată (timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază de la 2 ore la
30 ore).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acidului acetilsalicilic este de doar câteva minute;
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acidului salici lic este de 2 ore după admi nistrarea
unei doze de 0,5 g de acid acetilsalicilic, 4 ore după administra rea unei doze de 1 g, şi creşte la 20 de
ore după o singură doză de 5 g.
Legarea de proteinele plasmatice la subiecţii umani depinde de concentraţia dozei ; au fost raportate
valori variind între 49 % şi peste 70 % (acidul acetilsalicilic ) şi 66 % până la 98 % ( acid salici lic,
26
respectiv). Acidul salicilic poate fi măsurat în lichidul amniotic şi sinovial după administrarea
acidului acetilsalicilic . Acidul salicilic traversează placen ta şi este excretat în laptele matern .
Atorvastatin ă
Absorbţie:
Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală; concentraţiile plasmatice maxime
(C
max) se ating în decurs de 1 -2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatin ă. După
administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%
- 99% comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar biodisponibilitatea sistemică a act ivităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de
aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică scăzută este atribuită clearance- ului pre-sist emic la
nivelul mucoasei gastro intestinale şi/sau metabo lizării la primul pasaj hepatic.
Distribu ţie:
Volumul me diu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l . Atorvastatina se leagă ≥ 98%
de proteinele plasmatice.
Metabolizare :
Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-
hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt
metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG -CoA reductazei de către
metaboliţii orto - şi para- hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastati nei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG -CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Elimina re:
Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau
metabolizare extrahepatică. Cu toate acestea atorvastatina nu pare să fie supusă unei recirculări
enterohepatice semnificative. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei
la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţi i inhibitorii a HMG-
CoA reductazei este de aproximativ 20 -30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi :
Pacienţi vârstnici: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai
mari la subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii tineri sănătoşi, în timp ce efectele asupra
lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri .
Copii şi adolescenţi : Într -un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, stadiul Tanner 1 (N= 15) şi
stadiul Tanner ≥ 2 (N=24), copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă şi colesterol LDL iniţial ≥ 4 mmol/l au fost trataţi cu
comprimate masticabile a 5 sau 10 mg, respectiv cu comprimat e filmate a 10 sau 20 atorvastatină, o
dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura co -variabilă semnificativă în modelul farmacocinetic al
populaţ iei tratat e cu atorvastatină. Clearance- ul aparent oral al atorvastatinei la copii şi adolescenţi
este simi lar celui de la adulţi atunci când este măsurat alometric pe baza greutăţii corporale. În
intervalul de expunere la atorvastatină şi o -hidroxiatrorvastatină au fost observate scăderi consecvente
ale colesterolului LDL şi colesterolului total .
Sexul : Conce ntraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei faţă de bărbaţi
(la femei, C
max este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste diferenţe nu
au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnifi cative în ceea ce priveşte efectul asupra
concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi a ctivi.
27
Insuficienţă hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
semnificativ crescute (C
max de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală
hepatică alcoolică cronică (Child-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG -CoA reductază, inclusiv
atorvastatină, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există un risc
de expunere crescut la atorvastatină, care poate conduce la un r isc crescut de rabdomioliză (vezi pct.
4.4). În codificarea genei OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), polimorfismul este asociat cu o expunere
la atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) comparativ cu indivizii fără această variantă genotipală
(c.521TT). La aceşti p acienţi, este posibilă o recaptare a atorvastatinei afectată genetic la nivel
hepatic. Nu se cunosc posibilele consecinţe asupra eficacităţii .
Ramipril
Absor bţie:
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastrointestina l: concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin
urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după
administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă
la 2 -4 ore după administrarea ra miprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a
ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă
aproximativ în a patra zi de tratament.
Distribu ţie:
Proporţia legării de proteinele plasmatice est e de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
Metaboli zare:
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramipr ilului şi ramiprilatului.
Elimina re:
Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într -o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii le nte de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13 -17 ore pentru dozele de 5- 10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25- 2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedet ectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2): Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la
pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu
clearance- ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad
mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
28
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2) : La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată,
metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată din cauza activităţii reduse a esterazelor
hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la
aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la
subiecţii cu funcţie hepatică normală.
5.3 Date p reclinice de siguranţă
A cid acet ilsalic ilic
Profilul preclinic de siguranţă al acidului acetilsalicilic este bine documentat . În studiile efectuate la
animale, nu s -a evidenţiat că salicilaţii cauzează orice leziuni la nivelul organelor, cu excepţia
afectării rinichilor la doze mari .
A cidul acetilsalicilic a fost i ntens examinat in vitro şi in vivo pentru posibile efecte mutagen e.
Considerate global, rezultatele nu indică nicio suspiciune de efecte mutagene. Aceeaşi afirmaţie se
confirmă şi pentru studiile care au investigat posibilitatea de efecte carcinogene .
În cadrul studiilor efectuate la animale, au fost raportate efecte teratogen e ale salicilaţilor pentru mai
multe specii. Au fost descrise afectarea implantării embrionare, efecte embriotoxice şi fetotoxice şi
afectarea capacităţii de învăţare la puii expuşi l a salicilaţi în perioada prenatală.
Atorvastatin ă
Atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen sau clastogen în cadrul unei baterii de 4 teste
efectuate in vitro, precum şi în cadrul unui test efectuat in vivo. Atorvastatina nu a fost cancerigenă la
şobolani, dar dozele mari administrate la şoareci (care au dus la creşteri de 6 -11 ori ale ASC
0- 24 ore
obţinute la om la doza maximă recomandată) a evidenţiat adenoame hepatocelulare la masculi şi
carcinoame hepatocelulare la femele.
Există dovezi provenite din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG -CoA
reductază pot afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina
nu are efect asupra fertilităţii şi nu a fost teratogenă, cu toate acestea, la doze materne toxice a fost
observată toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată, iar
supravieţuirea post -natală a fost redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. La
şobolani, exist ă dovezi de transfer placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei
sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în
laptele uman
Ramipril
S -a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini. Studii cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi
maimuţe. Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite
la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului
juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii,
câinii şi maimuţele au tolerat d oze zilnice de 2, 2,5, respectiv, 8 mg/kg/zi, fără efecte dăunătoare.
Deteriorarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii tineri la care s- a administrat o
singură doză de ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, câine şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
29
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan. Administrarea de ramipril
la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat afectare renală ireversibilă
(dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Talc
Amidonglicolat de sodiu ( tip A)
Lacto ză monohidrat
Amidon pregelatini zat
C arbonat de c alciu
Hi droxi propilceluloză
Pol isorbat 80
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de m agneziu
H ipromeloză
S tearil fumarat de sodiu
Film
A lcool pol ivin ilic
Dioxid de t itaniu (E171)
Talc
Lecit ină ( din soia )
Gumă xantan
H ipromel oză
Citrat de trietil
Povidonă
Oxid galben de fier (E172)
Oxid negru de fier (E172)
Învelişul capsulei :
Gelatină
Dioxid de titaniu
Oxid roşu de fier (E172)
Shellac
Et anol ( cantitate infimă )
O xid negru de fier
Propi lenglicol ( cantitate infimă )
Hidroxid de amoniu ( cantitate infimă)
Nucleu
Celuloză microcristalină
Talc
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
30
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Crospovidonă (tip A)
Silicat coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hipromeloză
Stearil fumarat de sodiu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titaniu (E171)
Talc
Lecitină (din soia)
Gumă xantan
Hipromeloză
Citrat de trietil
Povidonă
Oxid galben de fier (E172)
Oxid negru de fier (E172)
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titaniu
Oxid negru de fier
Oxid roşu de fier
Shellac
Etanol (cantitate infimă)
Oxid negru de fier
Propilen glicol (cantitate infimă)
Hidroxid de amoniu (cantitate infimă)
Nucleu
Celuloză microcristalină
Talc
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Crospovidonă (tip A)
Silicat coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hipromeloză
Stearil fumarat de sodiu
F ilm
Alcool polivinilic
Dioxid de titaniu (E171)
Talc
Lecitină (din soia)
Gumă xantan
Hipromeloză
Citrat de trietil
31
Povidonă
Oxid galben de fier (E 172)
Oxid negru de fier (E172)
Învelişul capsulei:
Gelatin ă
Dioxid de titan
Oxid negru de fier
Shellac
Etanol (cantitate infimă)
Oxid negru de fier
Propilen glicol (cantitate infimă)
Hidroxid de amoniu (cantitate infimă)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
24 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere d in aluminiu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate, conţinând 7, 14, 28, 56
sau 98 capsule .
Blister ul este alcătuit din folie de aluminiu şi o folie compusă dintr -o peliculă de poliamidă orientat ă
(OPA), aluminiu laminat şi peliculă de policlorură de vinil (PVC).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferrer Internacional, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94
08028 Barcelona
SPA NIA
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6486/2014/01- 05
6487/2014/01-05
6488/2014/01-05
32
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Trinomia 100 mg/20 mg/ 2,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine acid acetilsali cilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină
calcică trihidrat 21,69 mg) şi ramipril 2,5 mg.
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină
calcică trihidrat 21,69 mg) şi ramipril 5 mg.
Trinomia 100 mg/ 20 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine acid aceti lsalicilic 100 mg , atorvastatin ă 20 mg ( sub formă de atorvastatină
calci că trihidrat 21,69 mg ) şi ramipril 10 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : Conţine lactoză monohidrat 73,61 mg şi lecitină din soia 0,48 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
Capsulă .
Trinomia 100 mg/20 mg/ 2,5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, de mărimea 0 (lungime aproximativă: 2 1,7 mm) cu corp şi capac de culoare
gri deschis opac, imprimate cu „AAR 100/20/2,5”, conţinând două comprimate filmate a 50 mg acid
acetilsalicilic de culoare albă sau aproape albă, gravate cu „AS”, două comprimate filmate a 10 mg
atorvastatină de culoare brun-verzuie, gravate cu „AT” şi un comprimat filmat a 2,5 mg ramipril de
culoare galben pal gravat cu „R2”.
Trinomia 100 mg/20 mg/ 5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu corp de culoare gri
deschis opac şi capac de culoare roz pal opac , imprimate cu „AAR 100/20/5”, conţinând comprimate
filmate a 50 mg acid acetilsalicilic de culoare albă sau aproape albă, gravate cu „AS”, două
comprimate filmate a 10 mg atorvastatină de culoare brun-verzuie, gravate cu „AT ” şi un comprimat
filmat a 5 mg ramipril de culoare galben pal gravat cu „R5”.
2
Trinomia 100 mg/ 20 mg/ 10 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, de mărimea 0 (lungime aproximativă : 21,7 mm) cu corp şi capac de culoare
roz pal opac , imprimate cu „AAR 100/20/10” , conţinând două comprimate filmate a 50 mg acid
acetilsalicilic de culoare albă sau aproape albă, gravate cu „ AS”, două comprimate filmate a 10 mg
atorvastatină de culoare brun- verzuie gravate cu „ AT” şi un comprimat filmat a 10 mg ramipril de
culoare galben pal gravat cu „R1”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trinomia este indicat pentru prevenţia secundară a accidentelor cardiovasculare ca terapie de
substituţie la pacienţii adulţi la care tratamentul cu componente individuale administrate concomitent
în doze terapeutice echivalente oferă un control adecvat .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adu lţi
Pacienţii aflaţi în prezent sub control cu doze terapeutice echivalente de acid acetilsalicilic,
atorvastatină şi ramipril pot fi trecuţi direct pe tratament cu Trinomia capsule.
Iniţierea tratamentului trebuie să aibă loc sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Pentru prevenţia cardiovasculară, doza ţintă de menţinere pentru Ramipril este de 10 mg o dată pe zi .
Copii şi adolescenţi
Trinomia este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.3).
Grupe speciale de pacienţi
-
Pacienţi cu insuficienţă renală: Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie stabilită în
funcţie de clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2):
- dacă clearance- ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril este de
10 mg;
- dacă clearance- ul creatininei este între 30 -60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril
este de 5 mg;
La pacienţi care efectuează şedinţe de dializă şi/sau cu insuficienţă renală severă (clearance- ul
creatininei < 30 ml/min) , Trinomia este contraindicat ( vezi pct. 4.3).
-
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Trinomia trebuie administrat cu prudenţă în caz de insuficienţă
hepatică (vezi p ct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului, şi la intervale regulate ulterior, este
necesar să se efectueze teste ale funcţiei hepatice. În cazul pacienţilor care dezvoltă orice semne
sau simptome care indică o leziune hepatică trebuie efectuate teste al e funcţiei hepatice. Pacienţii
care prezintă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea
acestora. În cazul în care persistă o valoare ridicată a transaminazelor, depăşind de 3 ori limita
superioară a valorilor normale (LS VN), este recomandată încetarea tratamentului cu Trinomia
( vezi pct. 4.8).
În plus , doza zilnică maximă de ramipril la aceşti pacienţi este de 2,5 mg.
3
Trinomia este contraindicat l a pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau activ ă (vezi pct. 4.3).
-
Pacienţi vârstnici
La pacienţii foarte vârstnici şi cu o condiţie fragilă, se recomandă iniţierea cu prudenţă a
tratamentului, din cauza riscului crescut de reacţii adverse .
Mod de administrare
Trinomia capsule se administrează pe cale orală.
Se adminis trează o singură capsulă de Trinomia pe zi, pe cale orală, de preferat după masă .
Trinomia trebuie înghiţit cu lichide . Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite înainte de a fi
înghiţite. Capsula nu trebuie deschisă. Sistemul de închidere garantează pro prietăţile farmacologice
ale substanţelor active.
A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu Trinomia.
4.3 Contraindicaţii
- H ipersensi bilitate la substan ţele active, la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1, la alţi
salicilaţi, la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), la orice alţi inhibitori ai ECA (enzima de
conversie a angiotensinei) sau la tartrazin ă.
- Hipersensibilitate la soia sau arahide.
- În caz de crize astmatice în antecedente sau alte reacţii alergice la acidul sal icilic sau la alte
analgezice / antiinflamatoare nesteroidiene.
- Ulcere gastrice şi enterice acute (vezi pct. 4.4).
- Hemofilie şi alte tulburări hemoragice .
- Insuficien ţă renală şi hepatică sever ă ( vezi pct. 4.2) .
- Pacienţi care efectuează şedinţe de d ializă (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă cardiacă severă.
- Tratament concomitent cu met otrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână (vezi pct. 4.5).
- Pacienţi cu polipi nazali asociaţi cu astmul indus sau exacerbat de acidul acetilsalicilic.
- Afecţi une hepatică activă sau creşteri susţinute inexplicabile ale transaminazelor serice care
depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
- Pe perioada sarcinii , alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
- T ratamentul concomitent cu tipranavir sau ritonavir , din cauza riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
- T ratamentul concomitent cu ciclosporină , din cauza riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau din cauza unui angioedem precedent în urma
administrării de inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II ( ARA II).
- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
- S tenoză semnificativă a arterei renale bilateral sau stenoza arterei renale la un singur rinichi
funcţional .
- Ramipril nu trebuie utilizat la pacienţi hipotensivi sau cu stări instabile hemodinamic .
- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Riscul de sindrom Reye există în cazul copiilor cu vârsta
sub 16 ani cu febră, gripă sau varicelă .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trinomia trebuie utilizat doar ca terapie de substituţie la pacienţii suficient controlaţi cu
componentele individuale administrate concomitent în doze terapeutice echivalente.
Atenţionări pentru grupe speciale de pacienţi:
O supraveghere medicală deosebit de atentă se impune în următoarele situaţii :
4
- hipersensibi litate la alte analgezice / antiinflamatoare / antipiretice / antireumatice sau alţi alergeni
( vezi pct. 4.3).
- alte alergii cunoscute (de exemplu, reacţii cutanate, prurit, urticarie ), astm bronşic, febra fânului,
inflamarea mucoaselor nazale (hiperplazi e adenoidă) şi alte afecţiuni respiratorii cronice (vezi pct.
4.3) .
- pacienţi cu antecedente de ulcere gastrice sau enterice , sau de hemoragii gastrointestinal e ( vezi pct.
4.3) .
- pacienţi cu diminuare a funcţiei hepatice şi/sau renale (vezi pct. 4.2) .
- pacienţi care p rezintă un risc deo sebit de hipotensiune arterială: la pacienţii cu o puternică activare a
sistemului renină -angiotensină -aldosteron, insuficienţă cardiacă tranzitorie sau susţinută post -IM ,
pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală, în caz de hipotensiune arterială acută, este
necesară supraveghere medicală incluzând monitorizarea tensiunii arteriale pentru reducerea riscului
de scădere acută pronunţată a valorilor tensionale şi deteriorarea funcţiei renale din cauza inhibării
ECA (vezi pct. 4.3).
- deteriorarea circulaţiei cardiovascular e ( afecţiune renală vascular ă, insuficienţă cardiacă congestivă,
depleţie de volum , intervenţie chirurgicală majoră, sepsis sau evenimente hemoragice grave) .
- pacienţi cu deficit de glucozo- 6-fo sfat dehidrogenază .
- pacienţi cu risc de valori crescute ale acidului uric.
- pacienţi care consumă cantităţi substan ţiale de alcool şi/sau prezintă o afecţiune hepatică în
antecedente.
- în cazul pacientelor cu sarcină confirmată , tratamentul trebuie opr it imediat, şi dacă este necesar,
trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
- inhibitorii ECA determină frecvenţă mai mare a cazurilor de angioedem la pacienţii de culoare faţă
de pacienţii de altă rasă.
Similar tuturor celorlalţi in hibitori ECA, ramipril poate fi mai puţin eficient în scăderea tensiunii
arteriale la persoanele de culoare, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hipertensi unii asociate
unui nivel scăzut al reninei la populaţia de culoare hipertensivă.
Monitori zarea pe durata tratamentului este necesară în următoarele situaţii :
- tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), corticosteroi zi, inhibitori
selectiv i de reabsorbţie a serotoninei (SSRI), antiagregante plachetare, anticoagulant e
- tratament concomitent cu ibuprofen
- pacienţi care dezvoltă orice semne sau simptome care sugerează leziune hepatică
-
Intervenţie chirurgicală : Terapia cu Trinomia trebuie oprită pentru scurt timp cu câteva zile
înainte de o intervenţie chirurgicală electivă majoră şi atunci când intervine orice afecţiune
medicală sau chirurgicală majoră. În cazul unor intervenţii de mai mică importanţă, cum sunt
extracţiile dentare, Trinomia poate contribui la prelungirea timpului de sângerare .
- O monitorizare deosebit de atentă est e necesară în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi
pct. 4.2). Există un risc de afectare a funcţiei renale, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă sau în urma unui transplant renal .
- În cazul pacien ţilor cu risc de a dezvolta hiperpotasemie, respectiv cu insuficienţă renală, vârsta >
70 ani, diabet zaharat necontrolat , afecţiuni precum deshidratare, decompensare cardiacă acută,
acidoză metabolic ă sau al pacienţilor care utilizează concomitent săruri de potasiu , diuretice care
induc reţinerea potasiului şi alte substanţe active care cresc nivelul plasmatic al potasiului , se
recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric ( vezi pct. 4.5).
Atenţionări cu privire la reacţii adverse specifice:
- Efecte hepatice:
Teste ale fu ncţiei hepatice trebuie efectuate în mod periodic .
- Efecte musculo -scheletice:
Atorvastatin a, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei , poate afecta, rareori, musculatura
scheletică şi poate cauza mialgie, miozită şi miopatie , care poate evolua spre r abdomioliză, o
afecţiune ce poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin valori marcat crescute ale creatinkinazei
5
(CK) (> 10 x LSVN ), mioglobinemi e şi m ioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală. Dacă
valorile CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN ) la momentul iniţial, tratamentul nu
trebuie început. Administrarea Trinomia trebuie oprită dacă se produce creşterea clinic semnificativă
a valorilor CK (> 10 x LSVN ) sau dacă se stabileşte sau se suspectează diagnosticul de rabdomioliză.
Creatinkina za (CK) nu trebuie măsurată după o activitate fizică solicitantă sau în prezenţa oricărei
cauze alternative plauzibile a creşterii valorilor CK deoarece acest lucru face să fie dificilă
interpretarea valorilor. Dacă nivelurile CK sunt semnificat iv crescute la momentul iniţial (> 5 x
LSVN ), valorile trebuie măsurate din nou în decurs de 5 – 7 zile pentru confirmarea rezultatelor.
Riscul apariţiei rabdomiolizei şi evenimentelor asociate (de exemplu, miopatia) creşte atunci când
TRINOMIA se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, derivaţi ai acid ului
fibric (inclu siv gemfibrozil) , eritromicină , niacină şi proteine de transport al ezetimib . În cazul în care
este necesară administrarea acestor medicamente concomitent cu Trinomia, trebuie avute atent în
vedere beneficiul şi riscul tratamentului concomitent ( vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pe durata tratamentului :
- Pacienţii trebuie îndrumaţi să raporteze prompt orice dureri, crampe sau stare de slăbiciune
la nivel muscular, în special dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră .
- Dacă astfel de simptome se produc în timpul în care un pacient primeşte tratament cu
atorvastatin ă, trebuie măsurate nivelele CK. Dacă se constată că aceste nivele sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSVN ), tratamentul trebuie oprit .
- În cazul în care simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă
valorile CK sunt crescute până la 5 x LSVN, trebuie avută în vedere oprirea tratamentului .
- Dacă simptomele se rezolvă şi valorile CK revin la normal, atunci poate fi luată în
considerare reintroducerea atorvastatinei sau introducerea unei statine alternative, în
condiţiile unei monitorizări atente .
- Administrarea Trinomia trebuie oprită dacă apare o creştere clinic semnificativă a valorilor
CK (> 10 x LSVN ) sau dacă este stabilit sau suspectat diagnosticul de rabdomioliză .
- Boală pulmonară interstiţială:
Au fost raportate c azuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială cu unele statine, în special în
cazul tratamentului de lungă durată (vez i pct. 4.8). În cazul în care se suspectează că un pacient a
dezvoltat o boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie oprit.
- Diabet zaharat
Pacienţii cu risc de diabet zaharat (glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/ l, IMC > 30kg/m
2, val ori
crescute ale trigliceridelor , hipertensi une arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în
conform itate cu normele naţionale .
- Angioedem :
Cazuri de a ngioedem au fost raportate la pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8).
În caz de angioedem , Trinomia trebuie oprit .
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit cu promptitudine . Pacientul trebuie menţinut sub observaţie
timp de cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după rezolvarea completă a simptomelor .
Cazu ri de angioedem i ntestinal au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA inclusiv r amipril
( vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominal e ( însoţite sau nu de greaţă sau vărsături ).
- Reacţii anafilactice în timpul desensibiliz ării:
Probabilitatea apariţiei şi severitatea reacţiilor anafilactice şi anafilactoide la veninul de insecte şi la
alţi alergeni sunt crescute în contextul administrării de inhibitori ECA . O oprire de scurtă durată a
tratamentului cu Trinomia trebuie avută în vedere înainte de desensibilizare .
- Neutropeni e/agranuloc itoză
6
Neutropenia/agranuloc itoza, tromboc itopenia şi anemia au fost rareori observate, şi s -a raportat
deprimarea măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite. O monitorizare mai
frecventă este indicată în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală diminuată, la cei
cu boală de colagen concomitentă ( de exemplu, lupus eritematos sau scleroderm ă), şi la cei trataţi cu
alte medicamente care pot cauza mod ificări ale tabloului hematologic (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
- Tuse
Cazuri de tuse au fost raportate în urma utilizării inhibitorilor ECA . În mod caracteristic, tusea este
neproductivă , persistentă şi se rezolvă după oprirea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA
trebuie considerată ca făcând parte din diagnosticul diferenţial al tusei .
Trinomia conţine lactoză . Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, cu deficit de
lactază Lapp sau cu malabsorbţie a glucozei -galactozei nu trebuie să ia acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Acid a cetilsalic ilic: interacţiuni farmacodinamice ş i farmacocinetice:
- Tratament anticoagulant şi trombol itic : A cidul a cetilsalic ilic poate creşte riscul de hemoragii dacă
este administrat înainte de sau concomitent cu un tratament anticoagulant şi trombol itic. Prin urmare,
pacienţii care necesită tratament anticoagulant şi trombolitic trebuie supravegheaţi pentru semne de
sângerare externă sau internă.
- Alţi inhibitori ai agregării plachetare : Inhibitori ai agregării plachetare cum sunt ticlopidin a şi
clopidogrel pot determina prelungirea timpului de coagulare .
- Alte analgezice / antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice : Aceste medicamente cresc riscul
de hemoragii şi ulcere gastrointestinal e.
- Glucocorticosteroizi sistemici ( cu excepţia hidrocortizonului ca terapie de substituţie în boala
Addison) : Glucocorticosteroiz ii sistemici cresc riscul de ulcere şi hemoragii gastroenterice.
- Alcool etilic: Alcoolul etilic creşte riscul de ulcere şi hemoragii gastroenterice.
- Digoxină: AINS cresc valorile plasmatice ale digoxinei. Monitorizarea valorilor plasmatice ale
digoxinei este recomandată în timpul tratamentului concomitent sau după oprirea tratamentului cu
Trinomia .
- Medicamente antidia betice, inclusiv insulin a: Administrarea Trinomia concomitent cu medicamente
antidiabetic e inclusiv insulină creşte efectul hi pogl icemic ale acestor medicamente. Este recomandată
monitorizarea glicemiei . (vezi mai jos sub- pct. Interacţiuni f armacodinamice şi f armacoc inetice ale
r amipril : Precauţii pentru utilizare ).
- Metotrexat : salicilaţii pot dislocui metotrexatul de pe proteinele plasmatice şi pot diminua clearance -
ul său renal , conducând la concentraţii plasma tice toxic e ale metotrexat ului. Tratamentul concomitent
cu metotrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână este contraindicat ( vezi pct. 4.3). În cazul
în care administrarea metotrexatului se face în doză mai mică de 15 mg pe săptămână, este necesară
monitorizarea funcţiei renale şi efectuarea hemogramei, în special la începutul tratamentului .
- Acid v alproic : salicilaţii pot dislocui acidul valproic de pe proteinele plasmatice şi pot diminua
metabolismul acestuia, crescând concentraţiile plasmatice ale acidului valproic .
- Inhibitori s electivi ai reabsorbţiei serotoninei (SSRI) : SSRI cresc riscul de hemoragii, în special de
hemoragie gastrointestinal ă din cauza efectelor lor sinergice.
- Diuretic e: AINS pot cauza insuficienţă renală acută, in special la pacienţii deshidrataţi. În cazul in
care se folosesc concomitent Trinomia şi diuretic e, se recomandă monitorizarea hidratării corecte a
pacien ţilor .
- Uricozuric e: Tratamentul concomitent cu Trinomia reduce efectul uricozuricelor şi creşte valorile
pla smatice ale acidului acetilsalicilic prin reducerea excreţiei acestuia.
- Inhibitori ECA : Cu toate că s-a raportat că acidul acetilsalicilic poate scădea efectul benefic al
inhibitorilor ECA diminuând sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare , mai multe st udii au constatat
prezenţa unei interacţiuni negative cu inhibitorii ECA la doze mari de aspirină (≥ 325 mg), dar nu şi la
doze mici de aspirină (≤ 100 mg).
7
- Ibuprofen: Nu există semne concludente privind potenţialul de interacţiune atunci când acidul
acetilsalicilic este utilizat concomitent cu tratament de lungă durată cu ibuprofen, cu toate că unele
date experimental e au indicat un efect scăzut asupra agregării plachetare ( vezi pct. 5.1).
- Ciclosporină: AINS pot creşte nefrotoxicit atea ciclosporine i din cauza efectelor mediate de
prostaglandinele renale. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renal e, in special la pacienţii
vârstnici .
- Vancom icin ă: A cidul a cetilsalic ilic poate creşte riscul de ototoxicitate al vancomicinei .
- Interferon α: Acidul acetilsalicilic reduce activitatea interferon ului α.
- Lit iu: AINS reduc eliminarea litiului, crescând nivelurile plasmatice ale litiului, care pot atinge
valori toxice . Nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului cu AINS . Dacă această asociere est e
necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată atent la începutul tratamentului şi în
cazul ajustării şi retragerii tratamentului .
- Antiaci zi: An tiacizii pot creşte eliminarea pe cale renală a salicilaţilor prin alcalinizarea urinei .
- Barbitur ice: Acidul acetilsalicilic creşte valorile plasmatice ale barbituricelor .
- Zidovudină: Acidul acetilsalicilic poate creşte valorile plasmatice ale zidovudinei deoarece inhibă în
mod competitiv glucuronidarea sau inhibă în mod direct metabolismul microzomal hepatic .
- Fenitoină: Acidul acetilsalicilic poate creşte valorile plasmatice ale fenitoinei.
- Teste de laborator : Acidul acetilsalicilic poate modifica rezultatele următoarelor teste analitice:
-
Hematologie: valori crescute (biologic) pentru transaminaze (ALT şi AST), fosfatază
alcalină, am oniu, bilirubină , colesterol, creatin kinază, digoxină , tiroxină liberă, lactat
dehidrogenază (LDH), globulina de legare a tiroxinei , trigliceride, acid uric şi acid valproic;
valori crescute (interfer enţă an alitică) pentru glucoză, paracetamol şi proteine totale ;
reduc erea (biologic ă) a tiroxinei libere, glucozei, fenitoinei, TSH, TSH -RH, tiroxine i,
trigli ceridelor, triodoti roninei, acidului uric şi clearance- ului creatin ei; reducerea
(interferenţă analitică) transaminazelor (ALT), albuminei , fosfatazei alcaline,
colesterolului, creatin kinazei, lactat dehidrogena zei (LDH) şi proteinelor totale.
-
Analiza urinei: Reduc erea (biologic ă) a estriol ului; reduc erea (interferenţă analitică)
acidului 5- hidroxi indolacetic, acidului 4-hidroxi -3- metoxi mandelic, estrogenilor totali şi
glucozei .
Atorvastatin ă: interacţiuni f armacodinamice ş i f armacocinetice
- Efectul medicamentelor administrate conc omitent asupra atorvastatinei
Atorvastatin a este metabolizată prin intermediul citocromul ui P450 3A4 (CYP3A4) şi reprezintă un
substrat pentru proteinel e de transport , de exemplu pentru transportorul OATP1B1 implicat în
recaptarea hepatică. Administrarea concomitent ă de inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau de proteine
de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatin ei şi la un risc crescut de
miopatie. Riscul poate fi crescut şi în cazul administrării atorvastatinei concomiten t cu alte
medicamente care au potenţialul de a induce miopatia, cum sunt derivaţii acidului fibric şi ezetimib
( vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP3A:
S -a arătat că inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 conduc la creşterea semnificativă a
co ncentraţii lor atorvastatin ei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea
concomitentă a inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 ( de exemplu, ciclosporină, telitrom icin ă,
claritrom icin ă, delavirdină , stiripentol, ketoconazol, v oriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, etc.) trebuie evitată , dacă este posibil. În situaţiile în care administrarea concomitentă a
acest or medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, se recomandă monitoriz area clinică
corespunzătoare a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritrom icin ă, diltiazem, verapamil şi
fluconazol) pot creşte con centraţiile plasmatice ale atorvastatinei ( vezi Tabelul 1). Un risc crescut de
miopatie a fost observat în urma utilizării eritromicinei în asociere cu statine . Nu au fost efectuate
studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamil ului asupra atorvastatin ei.
Se cunoaşte faptul că atât amiodarona cât şi verapamil ul inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4, iar
8
administrarea concomitentă cu atorvastatin ă poate avea ca urmare creşterea expunerii la atorvastatină.
Prin urmare , se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului în cazul utilizării
concomitente cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare după iniţier ea tratamentului sau după ajustarea dozelor de inhibitor .
Inductori ai izoenzimei CYP3A4
Administrarea concomit ent ă a atorvastatin ei cu inductori ai citocromului P450 3A ( de exemplu,
efavirenz, rifampin, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatin ei. Dat fiind mecanism ul dual de interacţiune al rifamp in ( induc ţia sistemului enzimatic a
citocromului P450 3A şi inhib iţia recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor ), se
recomandă administrarea concomitentă de atorvastatin ă şi rifampin, deoarece administrarea întârziată
a atorvastatin ei după administrarea rifampin a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Efectul rifampin asupra concentraţiilor atorvastatin ei la
nivelul hepatocitelor este, cu toate acestea, necunoscut, şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru stabilirea eficacit ăţii.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitor ii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică a
atorvastatin ei ( vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare al recaptării transportorilor la nivel hepatic asupra
concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică pentru stabilirea eficacităţii (vezi Tabelul 1) .
Gemfibrozil / derivaţi ai acidului fibr ic
Ocazional, utilizarea derivaţilor acidului fibric în monoterapie este asociată cu afecţiuni musculare,
inclusiv rabdomioliză. Riscul de apariţi e a acestor efecte poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate
fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utiliz area în monoterapie a ezetimib este asociată cu afecţiuni musculare, inclusiv rabdomioliză. De
aceea, riscul de astfel de efecte poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, în
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză, la
administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţ i cu atenţie şi poate fi indicată suspendarea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
- Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când se administrează concomitent doze multiple de digoxină şi atorvastatină 10 mg , concentraţiile
plasmatice la starea de echil ibru ale digoxinei au crescut uş or. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător .
C ontraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşter ea
concentraţiil or plasmatice ale noretindronei şi etinilestradiolului.
9
Warfarin ă
Într-un studiu clinic la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară de aproximativ
1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la
valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate cazuri
foarte rare de interacţ iuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienţii care folosesc anticoagulante
cumarinice şi, destul de frecvent, în faz a incipient ă a tratamentului pentru a se asigura că nu apare
nici o modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s -a obţinut un timp de
protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizaţi la intervalele recomandate de obicei
pentru pacienţ ii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă administrarea Trinomia este întreruptă, se
repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerare sau cu modificări
ale timpului de protrombină la pacienţii care nu folosesc anticoagulante.
Tabelul 1: Efectu l medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatin ei
Medicament administrat concomitent şi
doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC &
Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg
BID, timp de 8 zile (zilele 14 - 21)
40 mg în Ziua 1, 10
mg în ziua 20
↑ de 9,4 ori Trinomia este contraindicat în
astfel de cazuri .
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg OD timp de
28 de zile
↑ de 8,7 ori
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg
BID, timp de 14 zile
20 mg OD timp de
4 zile
↑ de 5,9 ori Fără recomandări specifice.
La doze de atorvastatină care
depăşesc 20 mg, ar fi recomandată
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg BID, timp de 9 zile 80 mg OD timp de
8 zile
↑ de 4,4 ori
Medicament administrat concomitent şi
doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC &
Recomandări clinice#
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300
mg BID din zilele 5 -7, doză crescută la 400
mg BID în ziua 8), zilele 5 -18, la 30 min
după administrarea atorvastatinei
40 mg OD timp de
4 zile
↑ de 3,9 ori
Darunavir 300 mg BID /Ritonavir 100 mg
BID, timp de 9 zile
10 mg OD timp de
4 zile
↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg OD, timp de 4 zile 40 mg, doză unică ↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir
100 mg BID, timp de 14 zile
10 mg OD timp de
4 zile
↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg BID, timp de 14
zile
10 mg OD timp de
4 zile
↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg BID, timp de 14 zile 10 mg OD timp de
28 zile
↑ de 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul unor
cantităţi mari de suc de grepfrut
concomitent cu administrarea
atorvastatinei.
Diltiazem 240 mg OD, timp de 28 de zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea sau ajustarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea clinică
adecvată a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg QID, timp de 7 zile 10 mg, SD ↑ 33%^ Se recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg QID, timp de 2 10 mg OD timp de ↓ sub 1% Fără recomandări specifice.
10
săptămâni 4 săptămâni
Suspensie antacidă conţinând hidroxid de
magneziu şi aluminiu , 30 ml QID, timp de
2 săptămâni
10 mg OD timp de
4 săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg OD, timp de 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampin 600 mg OD, timp de 7 zile
(administrare concomitentă)
40 mg SD ↑ 30% Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă
admin istrarea concomitentă a
atorvastatin ei cu rifampin, cu
monitorizare clinică.
Rifampin 600 mg OD, timp de 5 zile (doze
separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg OD, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
& Datele furnizate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
administrarea în monoterapi e a atorvastatinei (de exemplu, de 1 -ori = nicio modificare). Datele furnizate
ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă la atorvastatina administrată în
mon oterapie (de exemplu, 0% = nici o modificare).
# Vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică .
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de izoenzima CYP3A4. Ingestia un ui pahar de 240 ml cu suc
de gre pfrut a condus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul activ orto -hidroxi.
Cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC
pentru atorvastatină şi a ASC pentru substanţele active (atorvast atină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin „ ↑”, scăderea prin „ ↓”
OD = o dată pe zi ; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi ; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatin ei asupra far macocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină şi doza Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg) Modificare a
ASC
Recomandări clinice
80 mg OD timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg OD, timp de 20 de
zile
↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie
monitorizaţi
corespunzător.
40 mg OD timp de 22 zile Contraceptive orale OD, timp de 2
luni
- noretindron ă 1 mg
- etinil estradiol 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Fără recomandări
specifice.
80 mg OD timp de 15 zile * Phenazon, 600 mg SD ↑ 3,0% Fără recomandări
specifice.
& Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de
atorvastatina administrată în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare )
* Administrarea concomitentă de doze mu ltiple de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect nesemnificativ
sau nedetectabil în clearance- ul fenazonei.
Creşterea este indicată prin „ ↑”, scăderea prin „ ↓”
OD = o dată pe zi ; SD = doză unică
Ramipril: interacţiuni farmacodi namice şi farmacoc inetice
Asocieri contraindicate
Tratamente extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoprotein elor cu densitate scăzută cu dextransulfat, din cauza riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie
luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de
medicamente antihipertensive.
11
Precauţii pentru utilizare
- Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensi nei II, trimetoprim, tacrolimus ):
este posibil să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice a potasiului .
- Medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiu nii arteriale (de exemplu, nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială .
- Simpatomimetic e vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu, izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: Se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale.
- Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4) .
- Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiulu i poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia .
- Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei .
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Trinomia este contraindicat pe perioada sarcinii (vezi pct. 4.3).
Inhibarea sintezei prostaglandine lor poate avea efecte negative asupra sarcinii şi/sau dezvoltării
embrionului/fătului. Datele obţinute în studii epidemiologice arată un risc crescut de moarte fetală
precum şi de malfor maţii cardiace şi gastroschiză după administra rea de inhibitori ai sintezei
prostaglandinelor în prima parte a perioadei de sarcină. Se presupune că riscul creşte în raport cu
concentraţia dozei şi cu durata tratamentului .
Experienţa anterioară cu doze z ilnice de 50–150 mg acid acetilsalicilic administrat la femei gravide în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu a arătat inhibarea travaliului, creşterea tendinţei de
sângerare, sau ocluzia prematură a ductului arterial .
Nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi confirmată sau anulată posibilitatea de asociere a
acidului acetilsalicilic cu un risc crescut de avort . De asemenea, nu există date care să demonstreze
asocierea acidului acetilsalicilic cu apariţia malformaţiilor, cu toate că nu poate fi exclus un risc
crescut de gastroschi ză.
În cadrul unei meta -analize care include 6 studii de cohortă, 1 studiu randomizat controlat şi 15 studii
caz -martor (Kozer et al, 2002) cu privire la relaţia dintre malformaţii şi tratamentul cu acid
acetilsalicilic în primul trimestru de sarcină, nu s -a evidenţiat o creştere semnificativă a riscului de
malformaţii (indicele de probabilitate = 1,33 SAU IC 95%: 0,94 – 1,89). Cel mai important studiu de
cohortă a inclus aproximativ 15.000 de femei gravi de care au luat acid acetilsalicilic în primul
trimestru de sarcină.
Studi ile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
În primul şi în al doilea trimestru de sarcină, acidul acetilsalicilic trebuie administrat do ar în cazurile
de strictă necesitate. Pentru femeile care intenţionează să rămână gravide, sau femeile gravide aflate
în primul sau al doilea trimestru de sarcină, durata tratamentului cu acid acetilsalicilic trebuie să fie
cât mai scurtă posibil .
Ca urmar e a utilizării de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor, în al treilea trimestru de sarcină fătul
poate fi expus la :
12
- Toxicitate c ardiopulmonar ă ( închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară )
- Funcţie renală diminuată , care poate duce la insuficienţă renală şi oligohidr aminoză .
La încheierea perioadei de sarcină, mama şi fătul pot fi expuşi la :
- Posibilitatea de prelungire a timpului de sângerare, un efect anti -agregant care poate apărea chiar şi
la doze scăzute .
- Inhibarea co ntracţiilor uterine având ca urmare întârzierea sau prelungirea timpului de travaliu .
Siguranţa atorvastatinei la femeile gravide nu a fost încă stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice
controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost primite rapoarte rare de anomalii congenitale în
urma expunerii intrauterine la inhibitori de HMG -CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) .
Tratamentul mamei cu atorvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, acesta fiind un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea
administrării de medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus
asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemie primară.
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente ; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creş tere a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este considerată
esenţială, pacientelor care îşi propun să rămână gravide trebuie să li se prescrie tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de si guranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ECA/antagonişti ai receptorilor de angiotensină II
(ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală
redusă, oligohidraminoză , osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”).
Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniulu i. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat
inhibitori ECA trebuie să fie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi
hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Din aceste motive, Trinomia nu trebuie utilizat la femeile grav ide, care intenţionează să rămână
gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Trinomia trebuie suspendat pe perioada
sarcinii sau până când se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Cantităţi reduse de acid acetilsalicilic şi metaboliţi ai acestuia trec în laptele matern. Nu se cunoaşte
dacă atorvastatin a sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern la om . Mai mult, sunt disponibile
informaţii insuficiente privind utilizarea ramipril în timpul alăptării (vezi pct. 5.2).
Deoarece majoritatea medicamentelor sunt excretate în laptele matern şi având în vedere posibilitatea
de producere a unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Trinomia nu trebuie să
îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficace de contracepţie pe durata
tratamentului (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
13
Atât acidul acet ilsalic ilic cât şi atorvastatin a au o influenţă neglijabilă sau nicio influenţă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Din cauza componentei r amipril, unele reacţii adverse (de exemplu, simptome de scădere a tensiunii
arteriale, cum sunt ameţelil e) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin
urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de
exemplu, manipularea vehiculelor sau utilajelor ).
Acestea pot să apară în special când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu
ramipril şi când se creşte doza. Prin urmare, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de
utilaje timp de câteva ore după ce se administrează Trinomia .
4.8 Reacţii adve rse
Tabelele de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pentru acidul acetilsalicilic, atorvastatin ă şi
ramipril.
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate pentru acidul acetilsalicilic
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000,
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare până la foarte rare:
- Au fost raportate hemoragii s evere care în unele cazuri pot pune
viaţa în pericol, de exemplu hemoragie cerebrală, în special la
pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată şi/sau tratament
concomitent cu anticoagulant e.
- S -au observat cazuri de sângerare, cum sunt sângerare nazală,
sângerare gingivală, sângerare la nivelul pielii sau a căilor
urogenitale, cu posibilitatea de prelungire a timpului de
coagulare (vezi pct. 4.4). Acest efect poate dura timp de 4 până
la 8 zile de la administrare.
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente:
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
- Acuze g astrointestinale cum sunt pirozis , greaţă, vărsături,
durere de stomac şi diaree.
- Pierderi minore de sânge din tractul gastrointestinal (micro -
hemoragii ).
- Ulcere g astrointestinale .
- H emoragie g astrointestinală .
- Anemie feriprivă din cauza pierderilor oculte de sânge din
tractul gastrointestinal după utilizarea de lungă durată.
- Inflamaţie g astrointestinală .
- Ulcer gastrointestinal perforat. Anunţaţi imediat medicul atunci
când ob servaţi scaune închise la culoare sau sânge în vărsături
(semne de hemoragie gastrică severă).
Tulburări respiratorii
Frecvente:
- Bronhospasm paroxistic , dispnee severă, r inită, congestie
nazală.
Tulburări ale sistemului nervos
- Cefalee, ameţeală, afectarea auzului sau ţârâit în urechi
(tinnitus) şi confuzie mental ă pot fi simptome de supradozaj
(vezi pct. 4.9).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
- Reacţii cutanate.
- Eritem multiform.
Tulburări ale sistemului imunitar
14
Rare: - Reacţii de hipersensibilitate la nivelul pielii, căilor respiratorii,
tractului gastrointestinal şi sistemului cardiovascular, în special
la pacienţii astmatici (cu următoarele simptome posibile :
scăderea tensiunii arteriale, dispnee, rinită, congestie nazală, şoc
anafilactic, edem Quincke).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare:
- Valori crescute ale rezultatelor la testele hepatice
hematologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare:
- Insuficienţă renală.
Tulburări de metabolism şi nutriţie
Foarte rare:
- H ipoglicemi e.
- În doze joase, acidul acetilsalicilic reduce excretarea acidului
uric. La pacienţii sensibili, aceasta poate determina crize de
gută.
Într -un studiu clinic cu atorvastatină controlat cu pl acebo care a inclus 16066 de pacienţi
(atorvastatină 8755 vs. placebo 7311) trataţi pentru o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre
pacienţii cărora li s- a administrat atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu 4,0% dintre pacienţii care au primit placebo.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reducta zei, valori crescute ale transaminazelor serice au fost
raportate la pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste modificări au fost de obicei uşoare, de scurtă
durată, şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri clinic semnificative (> 3 ori limita
superioară a valorilor normale) ale transaminazelor serice s- au produs la 0,8% dintre pacienţii trataţi
cu atorvastatin ă. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi reversibile la toţi pacien ţii.
Valori crescute ale creatinkinazei (CK) serice mai mari de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale s -au produs la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, similar altor inhibitori ai HMG-
CoA reducta zei în studii clinice . Valori de peste 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normale s -au produs la 0,4% dintre pacienţ ii trataţi cu atorvastatin ă ( vezi pct. 4.4).
Următoarele evenimente adverse au fost raportate după administrarea unor stati ne:
- Disfuncţie s exuală.
- Depresie .
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială , in special după tratament de lungă durată
(v ezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat : Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc
(glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/ l, IMC >30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor , hipertensiune
arterială în antecedente).
Tabelul 4: Reacţii adverse raportate pentru atorvastatină
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000,
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Infecţii şi infestări:
Frecvente:
- Rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare:
- Trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente:
Foarte rare:
- Reacţii alergice.
- Anafilaxie.
Tulburări de metabolism şi nutriţie
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- H ipergl icemi e.
- Hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
15
Mai puţin frecvente: - Coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Cefalee.
- Ameţeli, parestezie , hipoeste zie, di sgeuzie , amnezie.
- Neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Vedere neclară.
- Tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
- Tinnitus .
- Pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastin ale
Frecvente:
- Durere laringofaringiană, epistaxis.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- Constipa ţie, flatulen ţă, d ispepsie , greaţă, diar ee.
- Vărsături, durere abdominal ă în cadranul superior şi inferior ,
eructaţie, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente:
Rar e:
Foarte rare:
- Hepatită .
- Colesta ză.
- Insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Urticarie , erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie .
- Angioedem , dermatită bul oasă inclusiv erite m multiform,
sindromul Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermală.
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Mi algi e, art ralgie, durere la extremităţi, spasme musculare,
tumefierea articulaţiilor, durere de spate.
- Durere la nivelul gâtului , epuizare musculară
- M iopat ie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori
complicată cu o ruptură.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare:
- Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente:
- Stare generală de rău , astenie, durere toracică, edem periferic,
oboseală, pirexie.
Investigaţii diagnostice
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- V alori anormale ale testelor funcţiei hepatice, valori crescute
ale creatinkinazei serice.
- Prezenţa leucocitelor în urină.
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,
pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
16
Tabelul 5: Reacţii adverse raportate pentru ramipril
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000,
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente:
- Ischemie miocardică, inclu siv angină pectorală sau infarct
miocardic, tahicardie, aritmii, palpitaţii, edem periferic.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente:
R are:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Eo zino filie .
- Scăderea numărului de celule sanguine albe (inclu siv
neutropeni e sau agranuloc itoză), scăderea numărului de celule
sanguine roşii , scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de
trombocite (tromboc itopeni e).
- Insuficienţa măduvei osoase, pancitopenie, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului nervos
F recvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută :
- Cefalee, ameţeală.
- Vertij, par estezie, ageu zie, disgeuzie .
- Tremor, tulburare de echilibru .
- Ischemie cerebral ă, inclusiv AVC ischemic şi atac ischemic
tranzitor , afectarea capacit ăţii psihomotorii, senzaţie de arsură,
parosmie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Tulburări de vedere, inclusiv vedere neclară.
- Conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare:
- Afectarea auzului, tinnitus.
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- Tuse iritantă neproductivă, bronşita, sinuzită, dispnee .
- Bronhospasm, inclusiv agravarea astmului, congestie nazală.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Inflamaţie g astrointestinală , tulburări digestive, disconfort
abdominal, di spepsie, diar ee, greaţă, vărsături .
- Pancreatită (cazuri letale au fost raportate absolut excepţional
în urma administrării de inhibitori ECA ), valori crescute ale
enzimelor pancreatice , angioedem la nivelul intestinului subţire ,
durere in partea superioară a abdom enului, inclusiv gastrită,
constipaţie, xerostomie .
- Glos ită.
- Stomatită aftoasă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţ in frecvente :
- Afectarea funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută,
creşterea diurezei, agravarea proteinuriei preexistente, valori
crescute ale ureei serice, valori crescute ale creatininei serice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcuta nat
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Erupţie cutanată tranzitorie , maculo -papular ă.
- Angioedem; în mod absolut excepţional, obstrucţia căilor
respiratorii apărută în urma angioedemului poate avea
con secinţe letale; prurit, h iperhidro ză.
- Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză.
17
Foarte rare:
Cu frecvenţă necunoscută :
- Reacţie de f otosensibilitate
- Necroliză t oxică epiderm ală, sindromul Stevens-Johnson,
er item multiform , pemfigus, agravarea psoriazis ului , dermatită
psoriaz iformă, exantem sau enantem pemf igoid sau lichenoid,
alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
- Spasme musculare, mialgie.
- Artralgie.
Tulburări de metabolism şi nutriţie
Frecvente:
Mai puţin frecvente :
Cu frecvenţă necunoscută:
- Nivel crescut al potasemiei .
- Anorexi e, diminuarea apetitului alimentar .
- Nivel scăzut al natriemiei.
Tulburări vasculare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
- H ipotensi une arterială, scăderea tensiunii arteriale ortostatice,
sincopă .
- Eritem facial tranzitoriu .
- Stenoză v asculară, h ipoperfuzie , vasculită.
- Fenomenul Raynaud.
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
- Du rere toracică, oboseală.
- P irexi e.
- Astenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută :
- Reacţii a nafilactic e sau anafilactoide, creşterea nivelului de
anticorpi antinucleari.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente:
R are:
C u frecvenţă necunoscută :
- Valori crescute ale enzimelor hepatice şi/sau ale bilirubinei
conjugate .
- Icter colestatic, leziuni hepatocelular e.
- Insuficienţă hepatică acută, hepatită colestatică sau citolitică
(consecinţe letale extrem de rare).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Disfuncţie erectilă tranzitorie, diminuarea libidoului.
- Ginecomastie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente:
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Stare de depri mare, anxietate, nervozitate, agitaţie, tulburări de
somn inclusiv somnolenţă .
- Stare de confuzie.
- Tulburare de atenţie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este important ă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
18
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
A cidul ac etilsalic ilic
În caz de supradozaj cronic cu acid acet ilsalic ilic, predomină simptomele la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt somnolenţa, ameţeala, confuzia sau greaţa (salicilism). Pe de altă parte, intoxicaţia
acută cu acid acetilsalicilic este o dereglare severă a echilibrului acido -bazic. Chiar şi între limitele
dozelor terapeutice, respiraţia accelerată conduce la alcaloză respiratorie, care este compensată prin
intensificarea excreţiei renale a hidrogenului carbonat pentru menţinerea nivelului normal al pH -ului
sanguin. La doze toxic e, compensarea nu mai este suficientă şi pH -ul sanguin scade, ca şi concentraţia
de hidrogen carbonat. Uneori, nivelul plasmatic al pCO
2 poate fi normal. Afecţiunea pare să fie
acidoza metabolic ă, cu toate că este o combinaţie de acidoză respiratorie şi acidoză metabolică.
Cauzele su nt următoarele : limitarea respiraţiei la doze toxice, acumularea de acid, parţial din cauza
eliminării reduse pe cale renală (acid sulfuric şi acid fosforic, precum şi acid salicilic, acid lactic , acid
acetoacetic şi altele), din cauza unei alterări severe a metabolismului carbohi draţilor. În plus , se
observă dezechilibrul electroliţilor şi importante pierderi de potasiu.
Simptomele intoxicaţiei acute
Pe lângă dezechilibrele acido-ba zice , dezechilibre ale electroliţilor (de exemplu, pierderea potasiului),
hipoglicemie, erupţii cutanate tranzitorii şi hemoragie gastrointestinal ă, se observă de asemenea
simptome precum hi perventilare, tinnitus, greaţă, vărsături , afectarea văzului şi auzului , cefalee,
ameţeli şi dezorientare. Intoxicaţia severă (peste 400 μg/ ml) poate conduce la delir , tremor, detresă
respiratorie, transpiraţii , deshidratare, hi pertermie şi comă. În cazul intoxicaţiilor letale, decesul este
de obicei cauzat de insuficienţa respiratorie .
Tratamentul în caz de intoxicaţie
Gama opţiunilor terape utice în cazul intoxicaţiei cu acid acetilsalicilic este determinată de severitatea,
stadiul şi simptomele clinice ale intoxicaţiei. Acestea corespund cu procedurile standard de diminuare
a absorbţiei substanţei, echilibrare a hidratării şi electroliţilor, precum şi de restabilire a funcţ iei
respiratorii şi de reglare termică. Terapia constă în principal din tratamente care accelerează
eliminarea şi normalizează echilibrul acido -bazic şi electrolitic . Pe lângă perfuzii cu bicarbonat de
sodiu şi clorură de potasiu, se administrează şi diuretice. Valoarea pH-ului urinar trebuie să fie bazică
pentru a creşte gradul de ionizare a acidului salicilic şi pentru a reduce astfel reabsorbţia tubulară.
Este puternic recomandat să se obţină control ul biochimiei sanguine ( valoarea pH, pCO
2, bicarbonat,
potas iu, etc.). În cazurile severe poate fi necesară hemodializa.
În cazul unei suspiciuni de supradozaj, pacientul trebuie menţinut sub observaţie timp de 24 de ore
deoarece apariţia simptomelor şi a salicilaţilor la nivel plasmatic poate dura câteva ore.
Ator vastatin ă
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Este necesar să se
efectueze testele hepatice şi să se monitorizeze valorile serice ale CK. Din cauza legării în proporţie
mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance- ului atorvastatinei.
Ramipril
19
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1- adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este insuficient eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodi namice
Grupa farmacot erapeutic ă: Inhibitori ai HMG- CoA reductazei, alte tratamente asociate.
Codul ATC: C10BX
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Trinomia la toate su bgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea
cardiopatiei ischemice ( vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).
A cid acet ilsalic ilic
A cidul a cetilsalic ilic inhibă în mod ireversibil agregarea plachetară. Acest efect asupra trombocitelor
se datorează acetilării ciclooxigenazei . Aceasta inhibă ireversibil sinteza tromboxanului A
2 (o
prostaglandină cu acţiune vasoconstrictivă care promovează agregarea plachetară) la nivelul
trombocitelor . Acest efect este permanent şi se menţine de obicei pe întreaga durată de viaţ ă de 8 zile
a unui trombocit .
În mod paradoxal, acidul acetilsalicilic inhibă şi sinteza prostac iclin ei (o prostaglandină care inhibă
agregarea plachetară, dar cu efecte vasodilatatoare) la nivelul celulelor endoteliale din vasele de
sânge. Acest efect este temporar. De îndată ce acidul acetilsalicilic este eliminat din organism ,
celulele endoteliale nucleate reiau sinteza prostaciclinei. Ca urmare, administrarea zilnică a unei
singure doze mici de acid acetilsal icilic (< 100 mg/ zi) conduce la inhibiţia tromboxanului A
2 la
nivelul trombocitelor fără a afecta considerabil sinteza prostaciclinei .
A cidul acetilsalicilic aparţine de asemenea unei grupe de antiinflamatoare nesteroidiene acid e cu
proprietăţi analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii. Mecanismul lor de acţiune constă în inhibiţia
ireversibilă a enzimelor ciclooxi genaze i care sunt implicate în sinteza prostaglandinelor. În doze mari ,
acidul acetilsalicilic acid este utilizat pentru tratamentul durerilo r uşoare până la moderate, creşterii
temperaturii corporale, şi pentru tratamentul bolilor inflamatorii acute şi cronice cum este artrita
reumatoidă .
Datele experimentale sugereaz ă că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid
acetilsalicilic asupra agreg ării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate
concomitent. Într -unul din studii care compară efectul administrării unei doze unice de ibuprofen 400
mg cu 8 ore înainte de sau la 30 de minute după administrarea a 81 mg de acid acetilsalicilic ( sub
formă de comprimat cu eliberare imediat ă), a fost observată o scă dere a efectului acidului
acetilsalicilic asupra form ării tromboxanului sau a agreg ării plachetare. Cu toate acestea, aceste date
sunt limitate deoarece extrapolările da telor la situa ţiile clinice sunt nesigure. Prin urmare, nu poate fi
formula tă o concluzie relevantă în cazul utilizării regulate a ibuprofenului şi de asemenea nu există
efecte clinice relevante care ar putea fi avute în vedere în asociere cu utiliz area ocazionale a
ibuprofenului .
20
Atorvastatină
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima care controlează
viteza de transformare a 3 -hidroxi -3- metil- glutaril- coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin
receptorul cu afinitate mare de LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG -CoA
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat, şi cr eşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL -colesterolului la
pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o
medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într -un studiu privind relaţia doză -răspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade valoarea
colesterolului total (30 -46%), a LDL -colesterolului (41- 61%), a apolipoproteinei B (34- 50%) şi a
trigliceridelor (14 -33%) , dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL -
colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non -familiale de hipercolesterolemie, şi
hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non- insulino-dependent.
S -a dovedit faptul că scăderea colesterolului total, LDL -colesterolului şi apolipoproteinei B reduce
riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
H ipercolesterolemia familială homozigotă
Într -un studiu de uz compasional deschis, multicentric cu durata de 8 săptămâni cu o fază de extensie
opţională de durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 de pacienţi au fost
identificaţi c u hipercolesterolemie familială homozigotă. Din aceşti 89 de pacienţi, reducerea medie
procentuală a LDL -C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la
80 mg/zi.
Aterosclero za
În studiul REVERSAL (Reversing Atheroscler osis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al pravastatinei 40 mg asupra
aterosclerozei coronariene au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în timpul
angiografiei, la paci enţi cu boli coronariene. În acest studiu clinic randomizat, dublu- orb, multicentric
şi controlat, USIV a fost efectuată la 502 pacienţi la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament. În
grupul cu atorvastatină (n=253), ateroscleroza nu a progresat .
Modi ficarea procentuală medie faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (parametrul
de evaluare principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul tratat cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) în grupul tratat cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatină, efectele
atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv
asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non -
fatal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL -colesterolul a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +
0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de valoarea iniţială de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în cazul
grupului tratat cu pravastatină, LDL -colesterolul a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110
mg/dl ± 26) faţă de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul iniţial (p=<0,0001). De
21
asemenea, atorvastatina a redus semnificativ concentraţia medie a colesterolului total cu 34,1%
(pravastatina: -18,4%, p 6, boală vasculară
periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, t rasee anormale ECG
specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi au fost estimaţi ca prezentând un risc
ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi fie cu atorvastatină
10 mg pe zi (n=5.168), fie cu placebo (n=5.137).
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează :
Tabelul 6: Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului în boala ca rdiovasculară:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului (%)
Nr. de
evenimente
(Atorvastatin ă
faţă de placebo)
Reducerea
absolută a
riscului1 (%)
Valoarea p
BCI ,letală plus IM non-letal 36% 100 faţă de 154 1,1% 0,0005
Total evenimente cardiovasculare şi
proceduri de revascularizare
20% 389 faţă de 483 1,9% 0,0008
22
Total evenimente coronariene 29% 178 faţă de 247 1,4% 0,0006 1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani.
BCI = boală coronariană is chemică; IM = infarct miocardic
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s- au redus semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie de sex
(81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a
putut fi stabilit la femei, posibil din cauza unei rate mici a evenimentelor în subgrupul cu femei.
Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost numeric mai mare la paciente (38 faţă de 30 şi 17 faţă de
12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a
tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Parametrul final principal
de evaluare (BCI letală pl us IM non letal ) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi
cu amlodipină (RR 0,47 (0,32- 0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non- letale a fost, de asemenea, evaluat
într -un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu- orb, multicentric, studiul CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă
între 40 şi 75 de ani, fără a ntecedente de boală cardiovasculară şi cu un nivel al LDL colesterolului de
4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi al trigliceride lor de 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune ar terială, fumător în prezent, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (n=1 .428), fie cu placebo (n=1.410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei de red ucere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează :
Tabelul 7: Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului în boala cardiovasculară
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului (%)
Nr. de
evenimente
(Atorvastatin ă
faţă de placebo)
Reducerea
absolut ă a
riscului1 (%)
Valoarea p
Evenimente cardiovasculare majore (IMA
letal şi non- letal, IM silenţios , deces prin
BCI acută, angină instabilă , CABG, PTCA,
revascularizare, AVC)
37% 83 faţă de 127 3,2% 0,0010
IM (IMA letal şi non- letal, IM silenţios) 42% 38 faţă de 64 1,9% 0,0070
Accidente vasculare cerebrale (letale şi
non- letale)
48% 21 faţă de 39 1,3% 0,0163
1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9 ani.
IMA = infar ct miocardic acut ; CABG = bypass aorto-coronarian ; BCI = boală coronariană ischemică; IM =
infarct miocardic ; PTCA = angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul
pacientului, vârsta sau concentraţia de LDL-colesterol de la momentul iniţial. A fost observată o
tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu placebo faţă de
61 de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592) .
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL ( Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Prevenirea
accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol), efectul
atorvastatinei 80 mg/zi sau placebo asupra accidentului vascular cerebral a fost evaluat la 4.731
pacienţi care au suferit un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT) în
ultimele 6 luni şi care nu prezentau boli coronariene ischemice (BCI) în antecedente. P acienţii au fost
60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21- 92 ani (media de vârstă 63 ani), cu o medie a LDL iniţial de
133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL -colesterolului a fost 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul
23
tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Perioada
mediană de urmărire a fost 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus cu 15% riscul de accident vascular cerebral fatal sau non -fatal
(parametrul principal de evaluare) (RR 0,85; CI 95%, 0,72- 1,00; p=0,05 sau 0,84; CI 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea pentru factorii iniţiali), comparativ cu placebo. Mortalitatea din orice cauză a
fost de 9,1% (216/2.365) pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2.366) pentru placebo.
Într -o analiză post-hoc , atorvastatina 80 mg a redus incidenţa acciden tului ischemic tranzitor
(218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular
cerebral hemoragic (55/2.365, 2,3% faţă 33/2.366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
- Riscu l de accident vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care la intrarea în studiu
suferiseră deja un accident vascular cerebral hemoragic (7/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48
pentru placebo; RR 4,06; CI 95%, 0,84- 19,57), iar riscul de accident vascular ischemic a fost
similar între grupuri (3/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64; CI 95%,
0,27- 9,82).
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care la intrarea în studiu
suferiseră deja un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701 pentru
placebo; RR 4,99; CI 95%, 1,71- 14,61), dar riscul de accident vascular ischemic a scăzut la aceşti
pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR 0,76; CI 95%, 0,57-
1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral să fie crescut la pacienţii cu infarct
cerebral lacunar în antecedente, care primesc atorvastatină 80 mg/zi.
Mortalitatea din orice cauză a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% (5/48) în
subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea din orice
cauză a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701) în subgrupul de pacienţi cu
infarct cerebral lacunar în antecedente.
Ramipril
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizeaz ă conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilat aţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi de culoare (afro -caraibieni) (de obi cei, populaţie hipertensivă hiporeninemică)
comparativ cu pacienţii care nu sunt de culoare.
Efecte farmacodi namice
Proprietăţi a ntihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensator ie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la
2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după adm inistrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore .
24
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la
4 săptămâni. S-a demonstrat că efectul antihipert ensiv este susţinut sub tratament de lungă durată cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă
a tensiunii arteriale .
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale NYHA ( New York Heart Association) II-
IV. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie car diovasculară / Ne froprotec ţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9.200 pacienţi. În studiu au fost incluşi
pacienţi cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (m icroalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie crescută a colesterolului total, concentraţie scăzută a HDL-
colesterolului sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesul ui de
cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Tabelul 8: Studiul HOPE: Rezultate le principale
Ramipril Placebo risc relativ
( inter val de încredere
95%)
Valoare
p % %
Toţi pacienţii n=4.645 N=4.652
Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
Parametrii secundari de evaluare
Decesul de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Spitalizare pentru angină instabilă 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Spitalizare pentru insuficienţă
cardiacă
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii ale diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO -HOPE, un sub- studiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10
mg ramipril la schema de tratament uzual ă versus placebo la 3.577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55
ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt f actor
de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.
25
Analiza principală a arătat că 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei
cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de
24%, CI 95% [3- 40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo,
a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de
filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta între 18 şi 70
ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24
h) din cauza nefropatiei non- diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au f ost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur din cauza beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) comparativ
cu -0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03- 0,65] pe
lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tra tat cu ramipril au atins
parametrul de evaluare secundar combinat, de dublare a concentraţiei serice a creatininei iniţiale
şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) faţă de 45,5%
în grupul cu placebo (p = 0,02)
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut:
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2.000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic documentat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de
15 luni mortalitatea la pacienţii trataţi cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s -a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolu tă a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% (CI 95% [11- 40%]).
5.2 Proprietăţi f armacocinetice
A cid acet ilsalic ilic
A cidul acetilsalicilic este metabolizat sub forma metabolitului său principal activ, acidul salicilic
înainte, în t impul şi după absorbţie. Metaboliţii sunt în principal eliminaţi pe cale renală. Pe lângă
acidul salicilic, principalii metaboliţi ai acidului acetilsalicilic sunt conjugatul acidului salicilic cu
gl icin a (acidul saliciluric), eterul glucuroni c şi esterul acidului salici lic (glucuronoconjugat fenol
salicilic şi glucuronoconjugat acid salicilic ), şi ca acid gentizic care apare prin oxidarea acidului
salicilic şi a conjugatului său cu glicina .
Absorbţia acidului acetilsalicilic după administrarea pe cale orală este rapidă şi completă, în funcţie
de formula sa galenică. Grupul acetil al acidului acetilsalicilic începe de fapt să fie scindat prin
hidroliză chiar din timpul trecerii prin mucoasa gastrointestinală. Concentraţiile plasmatice maxime
sunt atinse după 10 - 20 de minute (acidul acetilsalicilic ) sau după 0,3 - 2 ore, respectiv (salici lat
total).
Cinetica de eliminare a acidului salicilic este puternic dependentă de doză, deoarece metabolizarea
acidului salicilic este limitată (timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază de la 2 ore la
30 ore).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acidului acetilsalicilic este de doar câteva minute;
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acidului salici lic este de 2 ore după admi nistrarea
unei doze de 0,5 g de acid acetilsalicilic, 4 ore după administra rea unei doze de 1 g, şi creşte la 20 de
ore după o singură doză de 5 g.
Legarea de proteinele plasmatice la subiecţii umani depinde de concentraţia dozei ; au fost raportate
valori variind între 49 % şi peste 70 % (acidul acetilsalicilic ) şi 66 % până la 98 % ( acid salici lic,
26
respectiv). Acidul salicilic poate fi măsurat în lichidul amniotic şi sinovial după administrarea
acidului acetilsalicilic . Acidul salicilic traversează placen ta şi este excretat în laptele matern .
Atorvastatin ă
Absorbţie:
Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală; concentraţiile plasmatice maxime
(C
max) se ating în decurs de 1 -2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatin ă. După
administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%
- 99% comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar biodisponibilitatea sistemică a act ivităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de
aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică scăzută este atribuită clearance- ului pre-sist emic la
nivelul mucoasei gastro intestinale şi/sau metabo lizării la primul pasaj hepatic.
Distribu ţie:
Volumul me diu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l . Atorvastatina se leagă ≥ 98%
de proteinele plasmatice.
Metabolizare :
Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-
hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt
metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG -CoA reductazei de către
metaboliţii orto - şi para- hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastati nei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG -CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Elimina re:
Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau
metabolizare extrahepatică. Cu toate acestea atorvastatina nu pare să fie supusă unei recirculări
enterohepatice semnificative. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei
la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţi i inhibitorii a HMG-
CoA reductazei este de aproximativ 20 -30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi :
Pacienţi vârstnici: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai
mari la subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii tineri sănătoşi, în timp ce efectele asupra
lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri .
Copii şi adolescenţi : Într -un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, stadiul Tanner 1 (N= 15) şi
stadiul Tanner ≥ 2 (N=24), copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă şi colesterol LDL iniţial ≥ 4 mmol/l au fost trataţi cu
comprimate masticabile a 5 sau 10 mg, respectiv cu comprimat e filmate a 10 sau 20 atorvastatină, o
dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura co -variabilă semnificativă în modelul farmacocinetic al
populaţ iei tratat e cu atorvastatină. Clearance- ul aparent oral al atorvastatinei la copii şi adolescenţi
este simi lar celui de la adulţi atunci când este măsurat alometric pe baza greutăţii corporale. În
intervalul de expunere la atorvastatină şi o -hidroxiatrorvastatină au fost observate scăderi consecvente
ale colesterolului LDL şi colesterolului total .
Sexul : Conce ntraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei faţă de bărbaţi
(la femei, C
max este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste diferenţe nu
au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnifi cative în ceea ce priveşte efectul asupra
concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi a ctivi.
27
Insuficienţă hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
semnificativ crescute (C
max de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală
hepatică alcoolică cronică (Child-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG -CoA reductază, inclusiv
atorvastatină, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există un risc
de expunere crescut la atorvastatină, care poate conduce la un r isc crescut de rabdomioliză (vezi pct.
4.4). În codificarea genei OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), polimorfismul este asociat cu o expunere
la atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) comparativ cu indivizii fără această variantă genotipală
(c.521TT). La aceşti p acienţi, este posibilă o recaptare a atorvastatinei afectată genetic la nivel
hepatic. Nu se cunosc posibilele consecinţe asupra eficacităţii .
Ramipril
Absor bţie:
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastrointestina l: concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin
urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după
administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă
la 2 -4 ore după administrarea ra miprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a
ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă
aproximativ în a patra zi de tratament.
Distribu ţie:
Proporţia legării de proteinele plasmatice est e de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
Metaboli zare:
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramipr ilului şi ramiprilatului.
Elimina re:
Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într -o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii le nte de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13 -17 ore pentru dozele de 5- 10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25- 2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedet ectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2): Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la
pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu
clearance- ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad
mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
28
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2) : La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată,
metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată din cauza activităţii reduse a esterazelor
hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la
aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la
subiecţii cu funcţie hepatică normală.
5.3 Date p reclinice de siguranţă
A cid acet ilsalic ilic
Profilul preclinic de siguranţă al acidului acetilsalicilic este bine documentat . În studiile efectuate la
animale, nu s -a evidenţiat că salicilaţii cauzează orice leziuni la nivelul organelor, cu excepţia
afectării rinichilor la doze mari .
A cidul acetilsalicilic a fost i ntens examinat in vitro şi in vivo pentru posibile efecte mutagen e.
Considerate global, rezultatele nu indică nicio suspiciune de efecte mutagene. Aceeaşi afirmaţie se
confirmă şi pentru studiile care au investigat posibilitatea de efecte carcinogene .
În cadrul studiilor efectuate la animale, au fost raportate efecte teratogen e ale salicilaţilor pentru mai
multe specii. Au fost descrise afectarea implantării embrionare, efecte embriotoxice şi fetotoxice şi
afectarea capacităţii de învăţare la puii expuşi l a salicilaţi în perioada prenatală.
Atorvastatin ă
Atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen sau clastogen în cadrul unei baterii de 4 teste
efectuate in vitro, precum şi în cadrul unui test efectuat in vivo. Atorvastatina nu a fost cancerigenă la
şobolani, dar dozele mari administrate la şoareci (care au dus la creşteri de 6 -11 ori ale ASC
0- 24 ore
obţinute la om la doza maximă recomandată) a evidenţiat adenoame hepatocelulare la masculi şi
carcinoame hepatocelulare la femele.
Există dovezi provenite din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG -CoA
reductază pot afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina
nu are efect asupra fertilităţii şi nu a fost teratogenă, cu toate acestea, la doze materne toxice a fost
observată toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată, iar
supravieţuirea post -natală a fost redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. La
şobolani, exist ă dovezi de transfer placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei
sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în
laptele uman
Ramipril
S -a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini. Studii cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi
maimuţe. Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite
la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului
juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii,
câinii şi maimuţele au tolerat d oze zilnice de 2, 2,5, respectiv, 8 mg/kg/zi, fără efecte dăunătoare.
Deteriorarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii tineri la care s- a administrat o
singură doză de ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, câine şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
29
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan. Administrarea de ramipril
la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat afectare renală ireversibilă
(dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Talc
Amidonglicolat de sodiu ( tip A)
Lacto ză monohidrat
Amidon pregelatini zat
C arbonat de c alciu
Hi droxi propilceluloză
Pol isorbat 80
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de m agneziu
H ipromeloză
S tearil fumarat de sodiu
Film
A lcool pol ivin ilic
Dioxid de t itaniu (E171)
Talc
Lecit ină ( din soia )
Gumă xantan
H ipromel oză
Citrat de trietil
Povidonă
Oxid galben de fier (E172)
Oxid negru de fier (E172)
Învelişul capsulei :
Gelatină
Dioxid de titaniu
Oxid roşu de fier (E172)
Shellac
Et anol ( cantitate infimă )
O xid negru de fier
Propi lenglicol ( cantitate infimă )
Hidroxid de amoniu ( cantitate infimă)
Nucleu
Celuloză microcristalină
Talc
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
30
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Crospovidonă (tip A)
Silicat coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hipromeloză
Stearil fumarat de sodiu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titaniu (E171)
Talc
Lecitină (din soia)
Gumă xantan
Hipromeloză
Citrat de trietil
Povidonă
Oxid galben de fier (E172)
Oxid negru de fier (E172)
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titaniu
Oxid negru de fier
Oxid roşu de fier
Shellac
Etanol (cantitate infimă)
Oxid negru de fier
Propilen glicol (cantitate infimă)
Hidroxid de amoniu (cantitate infimă)
Nucleu
Celuloză microcristalină
Talc
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Crospovidonă (tip A)
Silicat coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hipromeloză
Stearil fumarat de sodiu
F ilm
Alcool polivinilic
Dioxid de titaniu (E171)
Talc
Lecitină (din soia)
Gumă xantan
Hipromeloză
Citrat de trietil
31
Povidonă
Oxid galben de fier (E 172)
Oxid negru de fier (E172)
Învelişul capsulei:
Gelatin ă
Dioxid de titan
Oxid negru de fier
Shellac
Etanol (cantitate infimă)
Oxid negru de fier
Propilen glicol (cantitate infimă)
Hidroxid de amoniu (cantitate infimă)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
24 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere d in aluminiu perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate, conţinând 7, 14, 28, 56
sau 98 capsule .
Blister ul este alcătuit din folie de aluminiu şi o folie compusă dintr -o peliculă de poliamidă orientat ă
(OPA), aluminiu laminat şi peliculă de policlorură de vinil (PVC).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferrer Internacional, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94
08028 Barcelona
SPA NIA
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6486/2014/01- 05
6487/2014/01-05
6488/2014/01-05
32
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
