CALMOLAN 2,1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Calmolan 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Calmolan 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,375 mg,
echivalent cu pramipexol 0,26 mg.
Calmolan 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,75 mg,
echivalent cu pramipexol 0,52 mg.
Calmolan 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg, echivalent
cu pramipexol 1,05 mg.
Calmolan 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3 mg, echivalent cu
pramipexol 2,1 mg.
Calmolan 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 4,5 mg, echivalent
cu pramipexol 3,15 mg.
Notă:
Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol.
De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Calmolan 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 9 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, plane, cu marginile teşite,
marcate cu 026 pe una dintre feţe.
Calmolan 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, biconvexe, marcate cu 052
pe una dintre feţe.
Calmolan 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, biconvexe, marcate cu 105
pe una dintre feţe.
Calmolan 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, biconvexe, marcate cu 210
pe una dintre feţe.
Calmolan 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 11 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, plane, cu marginile teşite,
marcate cu 315 pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Calmolan este indicat la adulţi pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii
Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii,
până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi devine
fluctuantă (fluctuaţii de tip„on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Calmolan comprimate cu eliberare prelungită este o formulare a pramipexolului care se administrează într-o
singură priză.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,26 mg bază (0,375 mg sare), care se
creşte apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat până se obţine
efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Calmolan
Săptămâna Doza zilnică totală
(mg bază) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe
săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe
zi (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt deja pe tratament cu pramipexol comprimate pot fi comutaţi peste noapte pe tratamentul
cu Calmolan comprimate cu eliberare prelungită, menţinându-se acceaşi doză zilnică. După schimbarea
tratamentului, doza poate fi ajustată în funcţie de rspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală de pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim
3,15 mg bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări
ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul
studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,05 mg bază (1,5 mg sare).
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze de pramipexol mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi pot
fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de
levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu pramipexol, în
.
Doză omisă
Atunci când se omite administrarea unei doze, pramipexol comprimate cu eliberare prelungită trebuie
administrat în cel mult 12 ore după orarul obişnuit de administrare. După 12 ore, doza omisă nu mai trebuie
administrată, urmatoarea doză urmând a se administra în ziua următoare, conform programului obişnuit de
administrare.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,52 mg bază
(0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie
redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă
următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnicesau a frecvenţei
administrării.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol trebuie să fie
de 0,26 mg o data la două zile. După o săptămână, înainte de creşterea dozei la doza zilnică obişnuită trebuie
evaluate cu grijă raspunsul clinic şi tolerabilitatea pacientului. Dacă creşterea dozei este necesară în
continuare, dozele trebuie crescute cu 0,26 mg pramipexol la interval de o săptămână, până la doza maxima
de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.
Pramipexol comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pacienţilor cu clearance al creatininei sub
50 ml/min, deoarece nu sunt disponibile date pentru această grupă de pacienţi. În acest caz trebuie avut în
vedere tratamentul cu comprimate.
Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, se aplică recomandările de mai sus.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
e, probabil, necesară, întrucât aproximativ 90%
din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a insuficienţei
hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu
au fost stabilite. Utilizarea de pramipexol la copii şi adolescenţi cu boala Parkinson nu este relevantă.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă şi nu trebuie mestecate, divizate sau zdrobite.
Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate în fiecare zi cam la aceeaşi oră.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol comprimate cu eliberare prelungită pacienţilor cu boală Parkinson şi
insuficienţă renală, se recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminici şi levodopa. Pacienţii
trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate să apară diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor
zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent.
Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc
vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat
somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la conducerea vehiculelor sau
folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită
posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte
medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5,
4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control a impulsurilor.
Pacienţii şi aparţinătorii acestora trebuie avertizaţi că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control
a impulsurilorincluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate,
bulimia şi oniomania pot apare la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminici, cum este şi pramipexol. Trebuie
luată în considerare scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă se dezvoltă
astfel de simptome.
Episoade maniacale şi delir
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale şi a delirului.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi că pacienţii trataţi cu pramipexol pot
manifesta episoade maniacale şi delir. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea
tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminici numai dacă beneficiile potenţiale
sunt mai mari decât riscurile.Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice
şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Datorită riscului general
de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, mai ales la iniţierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte medicamente care influenţează legarea de
proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile. Deoarece
anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, cu
toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există
interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/ competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina şi procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
6
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.
5.3).
Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se
consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist dopaminic. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexolul are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol
de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct.
4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt bulimia,
oniomania, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficienţă cardiacă
confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, singultus,
hiperkinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, secreţie inadecvată de hormone antidiuretic, insomnie,
tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit, erupţii cutanate
tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă, tulburări vizuale incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă,
vărsături, scădere/creştere ponderală, scăderea apetitului alimentar..
Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1778
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, au fost raportate
frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Reacţiile adverse la medicament raportate în tabelul de mai jos sunt acele evenimente care s-au
manifestat la 0,1% sau mai mult dintre pacienţii trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate
semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost
considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei şi cele mai multe au avut tendinţa de a dispărea
chiar în cazul continuării terapiei.
7
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de
frecvenţă (numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în
cazul celor trataţi cu pramipexol decât cei cărora s-a administrat placebo au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2).
Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost diskineziile. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie necorespunzătoare de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor
şi obsesiilor, stare de confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente creştere necontrolată a apetitului alimentar1, oniomanie, delir, hiperfagie1,
hipersexualitate, tulburări ale libidoului, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, neliniște,delir
Rare episoade maniacale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, diskinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie, episoade de somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări vizuale, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală
redusă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
insuficienţ F D U G L D F
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, singultus
8
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scăderea greutăţii, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii
1Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piată. Cu o certitudine de 95
%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică.
O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza
de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţă şi a fost asociat mai puţin frecvent cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate, obsesia cheltuielilor
sau cumpărăturilor, excesele alimentare şi creşterea necontrolată a apetitului alimentar au fost
raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminici, inclusiv pramipexo (vezi şi pct. 4.4).
Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boală
Parkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au
manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au
inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, oniomanie, creştere necontrolată a apetitului
alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factori de risc
independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi
tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul şi antecedente
familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
9
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele
legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate
fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri generale
de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de
cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acţiune
Pramipexolul este un agonist dopaminic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea receptorilor dopaminici din nucleul striat.Studiile la animale de laborator au demonstrat că
pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
Efecte farmacodinamice
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi, s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Eficacitate şi siguranţă clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 de pacienţi care se aflau
într-un stadiu mai avansat de boală şi cărora li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa au
prezentat complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Siguranţa şi eficacitatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson
au fost evaluate în cadrul unui program multinaţional de dezvoltare a medicamentului care a constat
din 3 studii clinice randomizate, placebo controlate. Două studii au fost efectuate la pacienţi cu boală
10
Parkinson în stadiu incipient, iar cel de-al treilea studiu la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu
avansat.
Superioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungită faţă de placebo a fost demonstrată după
18 săptămâni de tratament, atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii
(scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate
de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus 539
pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi
trataţi timp de 33 săptămîni. Nu a fost demonstrată inferioritatea pramipexol comprimate cu eliberare
prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultă din scorul pentru
partea II+IIIa a scalei UPDRS, după 33 săptămâni.
Într-un studiu clinic dublu-orb, placebo controlat , care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în
stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament a fost demonstrată
superioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât în ceea ce priveşte
criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în
ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.
Eficacitatea şi tolerabilitatea schimbării de la o zi la alta de la tratamentul cu pramipexol comprimate
la pramipexol comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate într-un studiu
clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient.
A fost menţinută eficacitatea la 87 din 103 pacienţi cărora li s-a schimbat tratamentul la pramipexol
comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8%
a fost crescută şi la 3,4% a fost redusă.
La jumătate dintre cei 16 pacienţi care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform
scorului pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost
considerate relevante clinic.
Numai un singur pacient căruia i s-a schimbat tratamentul la pramipexol comprimate cu eliberare
prelungită a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu MIRAPEXIN la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută
este mai mare de 90%.
Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediată şi
pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice minime şi maxime (C
min, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru
aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de
pramipexol comprimate administrată în 3 prize.
În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de pramipexol comprimate cu eliberare prelungită produce mai
puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză
zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de
pramipexol comprimate cu eliberare prelungită. Starea de echilibru a expunerii se atinge după cel puţin
5 zile de tratament continuu.
11
Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol.
Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (C
max) cu circa 24%
după administrarea unei singure doze şi cu circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2
ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice la voluntari sănătoşi. Expunerea totală (ASC) nu
a fost afectată de administrarea concomitentă cu alimente. Creşterea C
max nu este considerată relevantă
clinic. În studiile clinice de fază III în care s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea pramipexol comprimate
cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze medicamentele indiferent de orarul
meselor.
Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin
urmare, concentraţiile plasmatice maxime C
max. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg va produce o
creştere cu 45% a C
max. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s-a
observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a
tolerabilităţii pramipexol comprimate cu eliberare prelungită.
Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din
doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile
fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de
aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) variază între 8 ore la
persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat.
La porcii de talie mică s-a observat scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa pentru un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit
embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii
la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La şobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuţului şi
deschiderea vaginului). Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză 2208
Hidrogen fosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/OPA-Al-PVC cu 10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material residual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6504/2014/01-03
6505/2014/01-03
6506/2014/01-03
6507/2014/01-03
6508/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
13
Autorizare – Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Calmolan 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Calmolan 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Calmolan 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,375 mg,
echivalent cu pramipexol 0,26 mg.
Calmolan 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,75 mg,
echivalent cu pramipexol 0,52 mg.
Calmolan 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg, echivalent
cu pramipexol 1,05 mg.
Calmolan 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3 mg, echivalent cu
pramipexol 2,1 mg.
Calmolan 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 4,5 mg, echivalent
cu pramipexol 3,15 mg.
Notă:
Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol.
De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Calmolan 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 9 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, plane, cu marginile teşite,
marcate cu 026 pe una dintre feţe.
Calmolan 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, biconvexe, marcate cu 052
pe una dintre feţe.
Calmolan 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, biconvexe, marcate cu 105
pe una dintre feţe.
Calmolan 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, biconvexe, marcate cu 210
pe una dintre feţe.
Calmolan 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu diametrul de 11 mm, de culoare albă sau aproape albă, cilindrice, plane, cu marginile teşite,
marcate cu 315 pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Calmolan este indicat la adulţi pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii
Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii,
până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi devine
fluctuantă (fluctuaţii de tip„on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Calmolan comprimate cu eliberare prelungită este o formulare a pramipexolului care se administrează într-o
singură priză.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,26 mg bază (0,375 mg sare), care se
creşte apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat până se obţine
efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Calmolan
Săptămâna Doza zilnică totală
(mg bază) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe
săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe
zi (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt deja pe tratament cu pramipexol comprimate pot fi comutaţi peste noapte pe tratamentul
cu Calmolan comprimate cu eliberare prelungită, menţinându-se acceaşi doză zilnică. După schimbarea
tratamentului, doza poate fi ajustată în funcţie de rspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală de pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim
3,15 mg bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări
ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul
studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,05 mg bază (1,5 mg sare).
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze de pramipexol mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi pot
fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de
levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu pramipexol, în
.
Doză omisă
Atunci când se omite administrarea unei doze, pramipexol comprimate cu eliberare prelungită trebuie
administrat în cel mult 12 ore după orarul obişnuit de administrare. După 12 ore, doza omisă nu mai trebuie
administrată, urmatoarea doză urmând a se administra în ziua următoare, conform programului obişnuit de
administrare.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,52 mg bază
(0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie
redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă
următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnicesau a frecvenţei
administrării.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol trebuie să fie
de 0,26 mg o data la două zile. După o săptămână, înainte de creşterea dozei la doza zilnică obişnuită trebuie
evaluate cu grijă raspunsul clinic şi tolerabilitatea pacientului. Dacă creşterea dozei este necesară în
continuare, dozele trebuie crescute cu 0,26 mg pramipexol la interval de o săptămână, până la doza maxima
de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.
Pramipexol comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pacienţilor cu clearance al creatininei sub
50 ml/min, deoarece nu sunt disponibile date pentru această grupă de pacienţi. În acest caz trebuie avut în
vedere tratamentul cu comprimate.
Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, se aplică recomandările de mai sus.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
e, probabil, necesară, întrucât aproximativ 90%
din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a insuficienţei
hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu
au fost stabilite. Utilizarea de pramipexol la copii şi adolescenţi cu boala Parkinson nu este relevantă.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă şi nu trebuie mestecate, divizate sau zdrobite.
Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate în fiecare zi cam la aceeaşi oră.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol comprimate cu eliberare prelungită pacienţilor cu boală Parkinson şi
insuficienţă renală, se recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminici şi levodopa. Pacienţii
trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate să apară diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor
zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent.
Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc
vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat
somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la conducerea vehiculelor sau
folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită
posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte
medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5,
4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control a impulsurilor.
Pacienţii şi aparţinătorii acestora trebuie avertizaţi că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control
a impulsurilorincluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate,
bulimia şi oniomania pot apare la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminici, cum este şi pramipexol. Trebuie
luată în considerare scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă se dezvoltă
astfel de simptome.
Episoade maniacale şi delir
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale şi a delirului.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi că pacienţii trataţi cu pramipexol pot
manifesta episoade maniacale şi delir. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea
tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminici numai dacă beneficiile potenţiale
sunt mai mari decât riscurile.Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice
şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Datorită riscului general
de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, mai ales la iniţierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte medicamente care influenţează legarea de
proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile. Deoarece
anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, cu
toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există
interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/ competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina şi procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
6
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.
5.3).
Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se
consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist dopaminic. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexolul are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol
de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct.
4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt bulimia,
oniomania, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficienţă cardiacă
confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, singultus,
hiperkinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, secreţie inadecvată de hormone antidiuretic, insomnie,
tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit, erupţii cutanate
tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă, tulburări vizuale incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă,
vărsături, scădere/creştere ponderală, scăderea apetitului alimentar..
Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1778
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, au fost raportate
frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Reacţiile adverse la medicament raportate în tabelul de mai jos sunt acele evenimente care s-au
manifestat la 0,1% sau mai mult dintre pacienţii trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate
semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost
considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei şi cele mai multe au avut tendinţa de a dispărea
chiar în cazul continuării terapiei.
7
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de
frecvenţă (numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în
cazul celor trataţi cu pramipexol decât cei cărora s-a administrat placebo au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2).
Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost diskineziile. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie necorespunzătoare de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor
şi obsesiilor, stare de confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente creştere necontrolată a apetitului alimentar1, oniomanie, delir, hiperfagie1,
hipersexualitate, tulburări ale libidoului, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, neliniște,delir
Rare episoade maniacale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, diskinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie, episoade de somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări vizuale, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală
redusă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
insuficienţ F D U G L D F
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, singultus
8
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scăderea greutăţii, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii
1Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piată. Cu o certitudine de 95
%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică.
O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza
de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţă şi a fost asociat mai puţin frecvent cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate, obsesia cheltuielilor
sau cumpărăturilor, excesele alimentare şi creşterea necontrolată a apetitului alimentar au fost
raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminici, inclusiv pramipexo (vezi şi pct. 4.4).
Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boală
Parkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au
manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au
inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, oniomanie, creştere necontrolată a apetitului
alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factori de risc
independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi
tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul şi antecedente
familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
9
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele
legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate
fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri generale
de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de
cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acţiune
Pramipexolul este un agonist dopaminic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea receptorilor dopaminici din nucleul striat.Studiile la animale de laborator au demonstrat că
pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
Efecte farmacodinamice
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi, s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Eficacitate şi siguranţă clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 de pacienţi care se aflau
într-un stadiu mai avansat de boală şi cărora li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa au
prezentat complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Siguranţa şi eficacitatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson
au fost evaluate în cadrul unui program multinaţional de dezvoltare a medicamentului care a constat
din 3 studii clinice randomizate, placebo controlate. Două studii au fost efectuate la pacienţi cu boală
10
Parkinson în stadiu incipient, iar cel de-al treilea studiu la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu
avansat.
Superioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungită faţă de placebo a fost demonstrată după
18 săptămâni de tratament, atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii
(scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate
de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus 539
pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi
trataţi timp de 33 săptămîni. Nu a fost demonstrată inferioritatea pramipexol comprimate cu eliberare
prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultă din scorul pentru
partea II+IIIa a scalei UPDRS, după 33 săptămâni.
Într-un studiu clinic dublu-orb, placebo controlat , care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în
stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament a fost demonstrată
superioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât în ceea ce priveşte
criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în
ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.
Eficacitatea şi tolerabilitatea schimbării de la o zi la alta de la tratamentul cu pramipexol comprimate
la pramipexol comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate într-un studiu
clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient.
A fost menţinută eficacitatea la 87 din 103 pacienţi cărora li s-a schimbat tratamentul la pramipexol
comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8%
a fost crescută şi la 3,4% a fost redusă.
La jumătate dintre cei 16 pacienţi care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform
scorului pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost
considerate relevante clinic.
Numai un singur pacient căruia i s-a schimbat tratamentul la pramipexol comprimate cu eliberare
prelungită a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu MIRAPEXIN la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută
este mai mare de 90%.
Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediată şi
pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice minime şi maxime (C
min, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru
aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de
pramipexol comprimate administrată în 3 prize.
În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de pramipexol comprimate cu eliberare prelungită produce mai
puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză
zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de
pramipexol comprimate cu eliberare prelungită. Starea de echilibru a expunerii se atinge după cel puţin
5 zile de tratament continuu.
11
Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol.
Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (C
max) cu circa 24%
după administrarea unei singure doze şi cu circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2
ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice la voluntari sănătoşi. Expunerea totală (ASC) nu
a fost afectată de administrarea concomitentă cu alimente. Creşterea C
max nu este considerată relevantă
clinic. În studiile clinice de fază III în care s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea pramipexol comprimate
cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze medicamentele indiferent de orarul
meselor.
Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin
urmare, concentraţiile plasmatice maxime C
max. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg va produce o
creştere cu 45% a C
max. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s-a
observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a
tolerabilităţii pramipexol comprimate cu eliberare prelungită.
Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din
doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile
fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de
aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) variază între 8 ore la
persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat.
La porcii de talie mică s-a observat scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa pentru un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit
embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii
la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La şobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuţului şi
deschiderea vaginului). Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză 2208
Hidrogen fosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/OPA-Al-PVC cu 10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material residual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6504/2014/01-03
6505/2014/01-03
6506/2014/01-03
6507/2014/01-03
6508/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
13
Autorizare – Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
