CLEONITA 0,02 mg/3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cleonita 3 mg/0,020 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,020 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 44 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, netede, de culoare roz, de dimensiuni 5,7 mm x 3,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Cleonita trebuie să ia în considerare factorii de risc prezenți pentru femeie,
în special aceia pentru tromboembolism venos (TEV), și să compare riscul de TEV asociat
Cleonita cu acela asociat altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă
este necesar şi în ordinea indicată pe blister. Se ia câte un comprimat pe zi, timp de 21 de zile
consecutiv. Fiecare dintre blisterele ulterioare se va începe după 7 zile de pauză; de obicei în
această perioadă apare o sângerare de întrerupere (sângerare menstruală). De regulă, aceasta
începe în ziua 2 sau 3 după ce a fost luat ultimul comprimat şi este posibil să nu înceteze până la
începerea următorului blister.
2 Cum se începe tratamentul cu Cleonita
- În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
zi a sângerării menstruale).
- Trecerea de la un contraceptiv hormonal oral (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Cleonita de preferat în ziua următoare după
administrarea ultimului comprimat activ de COC (ultimul comprimat care conţine substanţă
activă), însă cel mai târziu în ziua următoare după intervalul obişnuit al COC, în care nu ia
comprimate sau în care ia comprimate placebo de COC. În cazul în care femeia a utilizat inel
vaginal sau plasture transdermic, administrarea Cleonita trebuie să înceapă de preferat în ziua
îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea
aplicare.
- Trecerea de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine
numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare
de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai
progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la
administrarea unei forme injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în
toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, tip barieră,
în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatului.
- După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea imediat. În acest caz, nu mai trebuie să utilizeze metode
contraceptive suplimentare.
- După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă începerea administrarării din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de la un
avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor
trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu
toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte
de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să
aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de când femeia trebuia să ia comprimatul, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să ia comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de când femeia trebuia să ia un comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza
pe următoarele două reguli de bază:
1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru o perioadă mai lungă de 7
zile consecutive
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
3
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
- Săptămâna 1
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua
administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie
utilizată o metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente
a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de
sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai
aproape de perioada de pauză.
- Săptămâna a 2-a
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică
administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua administrarea
comprimatelor în mod obişnuit. Presupunând că femeia a luat comprimatele în mod corect în
primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode
contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta
trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
- Săptămâna a 3-a
Riscul de diminuare a protecției este iminent din cauza intervalului apropiat de 7 zile în care nu se
administrează comprimate. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a
comprimatelor, diminuarea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. În cazul în care
pacienta urmează una din cele două proceduri prezentate mai jos, nu se impun măsuri
contraceptive suplimentare cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă, femeia să fi
luat corect toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste
două opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru
următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte,
chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După
aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Administrarea
următorului blister va începe imediat ce a fost terminat cel curent, adică fără nicio pauză
între blistere. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte
de terminarea comprimatelor din al doilea ambalaj, dar poate prezenta sângerări uşoare
sau sângerări intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din
blisterul curent. Va urma un interval de 7 zile fără medicament, inclusiv ziua în care s-a
omis administrarea comprimatului, după care se continuă cu un nou blister.
Dacă au fost omise mai multe comprimate filmate din blisterul curent şi nu apare sângerarea de
întrerupere în intervalul fără medicament, trebuie luată în considerare prezenţa unei sarcini.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu
fie completă şi trebuie aplicate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă apar vărsături în decurs
de 3-4 ore de la luarea comprimatului, un nou (înlocuit) comprimat ar trebui să fie luat cât mai
curând posibil. Comprimatul nou trebuie să fie luat în termen de 12 de ore de la ora obişnuită de
administrare a comprimatelor, dacă este posibil. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, trebuie
aplicate sfaturile privind comprimatele omise, care figurează la pct. 4.2 "Abordarea terapeutică în
4 cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice schema normală de
administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt
blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, trebuie continuată administrarea unui alt blister de
Cleonita, fără a păstra intervalul fără medicament. Extinderea perioadei poate fi continuată oricât
până la terminarea celui de al doilea blister. Pe parcursul administrării celui de al doilea blister
pot să apară mici sângerări sau sângerări neregulate în zilele în care sunt administrate
comprimatele. După terminarea celui de-al doilea blister trebuie păstrat un interval de 7 zile fără
medicament, după care se continuă administrarea Cleonita.
Dacă pacienta doreşte schimbarea zilei din săptămână în care începe sângerarea menstruală, va
scădea lungimea intervalului fără medicament atât cât este necesar. Cu toate acestea, cu cât este
mai scurt intervalul fără medicament, cu atât creşte riscul absenţei sângerării în perioada de
întrerupere şi riscul apariţiei de mici sângerări sau sângerări intermenstruale pe parcursul
administrării comprimatelor următorului blister (o situaţie asemănătoare celei în care este
amânată data apariţiei sângerării menstruale).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie administrate în următoarele situații. În
cazul în care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, medicamentul trebuie întrerupt imediat.
- Tromboembolism venos (TEV) prezent sau risc de TEV
- Tromboembolism venos –TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în
antecedente (de exemplu tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie
pulmonară [EP]).
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism venos,
cum sunt rezistența la PCA, (inclusiv Factor V Leiden), deficitul de antitrombină
III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S.
- Intervenție chirurgicală majoră, cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc înalt de tromboembolism venos, ca urmare a prezenței unor factori multipli
de risc (vezi pct. 4.4)
- Tromboembolism arterial (TEA) prezent sau risc de TEA
- Tromboembolism arterial- tromboembolism arterial actual, tromboembolism
arterial în antecedente (de exemplu infarct miocardic) sau afecțiuni prodromale
(de exemplu angină pectorală)
- Afecțiuni cerebrovasculare – infarct actual, antecendente de infarct sau afecțiune
prodromală (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, AIT)
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism arterial,
cum sunt hiperhomocisteinemie și anticorpi antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipină, lupus anticoagulant)
- Antecedente de migrene cu simptome neurologice focale
- Risc înalt de tromboembolism arterial ca urmare a prezenței unor factori multipli
de risc (vezi pct. 4.4) sau a unui factor de risc sever:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
5 - hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei
hepatice nu au revenit la valori normale
- Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
- Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de
exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre celelalţi excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă sunt prezenţi oricare dintre factorii de risc sau afecțiunile menţionate mai jos,
compatibilitatea utilizării Cleonita trebuie discutată cu femeia. În cazul în care este constatată
agravarea sau prima apariţie a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de
risc, femeia trebuie sfătuită să se adreseze medicului, pentru a decide dacă utilizarea
contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă sau nu.
Trebuie luată în considerare și opțiunea tratamentului cu anticoagulante. Deoarece tratamentul cu
anticoagulante (cumarinice) este teratogen, trebuie luate măsuri contraceptive alternative
adecvate.
- Risc de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricăror contraceptive hormonale combinate (CHC) crește riscul de tromboembolism
venos (TEV) în comparaţie cu absenţa utilizării acestora. Produsele care conțin levonorgestel,
norgestimat sau noretisteronă sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte produse,
precum Cleonita, pot avea un risc de două ori mai mare. Decizia de a utiliza un anumit
produs în detrimentul altuia cu risc mai mic de TEV trebuie luată numai după o discuție cu
femeia, pentru a garanta că aceasta a înțeles riscul de TEV asociat utilizării Cleonita, care
este mai mare în primul an de administrare. De asemenea, există indicații că riscul este
crescut la reluarea tratamentului cu CHC după o pauză de 4 săptămâni sau mai mult.
La femeile care nu utilizează CHC și nu sunt gravide, aproximativ 2 din 10000 vor avea un TEV
pe parcursul unui an. Cu toate acestea, riscul individual poate fi mult mai mare, în funcție de
factorii de risc existenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că, din 10000 de femei care utilizează CHC ce conțin drospirenonă, între 9 și 12
femei vor avea un TEV pe parcursul unui an, comparativ cu 62 femei dintre cele care utilizează
CHC ce conțin levonorgestrel.
1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor epidemiologice, utilizând riscurile relative pentru diverse
produse în comparație cu CHC care conțin levonorgestrel.
2 Media intervalului 5-7 la 10000 femei-an, pe baza riscului relativ de aproximativ 2,3 până la 3,6 al CHC conținând
levonorgestrel, comparativ cu femeile care nu utilizează CHC.
6 În ambele cazuri, numărul de TEV pe an este mai mic decât numărul așteptat în timpul sarcinii
sau al perioadei post-partum.
TEV poate fi fatal în 1-2% din cazuri.
Numărul de evenimente TEV la 10000 de femei, pe an
Extrem de rar, la utilizatoarele de CHC a fost raportată tromboză în alte vase de sânge, de
exemplu vene hepatice, mezenterice, renalesau retiniene şi artere.
Factori de risc pentru TEV
Riscul de complicații venoase tromboembolice la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la
o femeie având factori de risc suplimentari, în mod special dacă sunt factori de risc multipli (vezi
tabelul).
Cleonita este contraindicat dacă femeia are factori mutlipli de risc care îi conferă un risc crescut
de tromboză venoasă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc, creșterea
riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
7 considerare riscul total de TEV. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie
prescrise CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEV
Factor de risc Comentariu
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substantial odată cu IMC.
Deosebit de important dacă există și alți factori
de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice intervenție
chirurgicală la nivelul membrelor inferioare
sau pelvisului, intervenție chirurgicală
neurologică sau traumă majoră.
Notă: imobilizarea temporară, inclusiv
transport aerian cu durata mai mare de 4 ore,
în special la femeile cu alți factori de risc. În aceste situații este recomandată întreruperea
utilizării plasturelui/comprimatului/inelului
contraceptiv (în caz de intervenție chirurgicală
prestabilită, cu cel puțin patru săptămâni înainte)
și reluarea acesteia după cel puțin două
săptămâni de la remobilizarea completă.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic dacă utilizarea Cleonita nu a fost
întreruptă în prealabil.
Antecedente familiale (tromboembolism
venos la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de
ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Alte afecțiuni asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală inflamatorie intestinală
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie cu celule în seceră.
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Nu există un consens în legătură cu rolul posibil al venelor varicoase și troboflebitei superficiale
în debutul și progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în mod special
în cele 6 săptămâni de perioadă puerperală (pentru informații privind “Sarcina și alăptarea”, vezi
pct. 4.6).
Simptome ale TEV (tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară)
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unei tromboze venoase profunde (TVP) pot include:
- Umflare unilaterală a piciorului și/sau labei piciorului sau de-a lungul unei vene a
piciorului;
- Durere sau sensibilitate la nivelul piciorului, care pot fi simțite doar în poziție verticală
sau în timpul mersului;
- Creșterea temperaturii membrului afectat; înroșire sau modificare a culorii piciorului.
8 Simptomele unei embolii pulmonare (EP) pot include:
- Apariție subită a scurtării respirației sau a unei respirații rapide;
- Tuse subită, care poate fi asociată cu hemoptizie;
- Durere ascuțită la nivelul pieptului;
- Incapacitate severă de concentrare sau amețeli;
- Ritm cardiac rapid sau neregulat
Unele dintre aceste simptome (de exemplu “scurtarea respirației”, tuse) sunt nespecifice și pot fi
confundate cu afecțiuni mai comune sau mai puțin severe (de exemplu infecții ale tractului
respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere severă, umflare sau colorare în
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia are loc la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la vedere în ceață, neasociată cu
durere, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate avea loc
aproape instantaneu.
- Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au asociat utilizarea CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial
(infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, accident
vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi fatale.
Factori de risc pentru TEA
Riscul de complicații tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral la utilizatoarele
de CHC crește dacă femeile prezintă factori de risc (vezi tabelul). Cleonita este contraindicat dacă
femeia are un factor de risc sever sau factori multipli de risc pentru TEA, care îi conferă un risc
crescut de tromboză arterială (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc,
creșterea riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
considerare riscul total. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie prescrise
CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEA
Factor de risc Comentariu
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Fumat Femeile trebuie sfătuie să nu fumeze dacă
doresc să utilizele un CHC. Femeile cu vârsta
peste 35 de ani care continuă să fumeze sunt
sfătuite insistent să utilizeze altă metodă
contraceptivă.
Hipertensiune arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește considerabil odată cu IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori
suplimentari de risc
Antecedente familiale (tromboembolism
arterial la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Migrene Creșterea frecvenței sau severității migrenelor
în timpul utilizării CHC (care poate fi un
precedent pentru evenimente vasculare
cerebrale) poate consitui un motiv de oprire
9imediată a administrării
Alte afecțiuni asociate cu reacții adverse
vasculare Diabet zaharat, hiperhomocisteinemie, boală
cardiacă valvulară și fibrilație artrială,
dislipoproteinemie și lupus eritematos sistemic.
Simptome ale TEA
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unui accident vascular cerebral pot include:
- amorțeală sau slăbiciune subită la nivelul feței, al unui braț sau picior, în special pe o
parte a corpului;
- dificultăți subite la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau coordonării;
- confuzie subită, dificultăți de vorbire sau de înțelegere;
- tulburări subite de vedere la nivelul unuia sau ambilor ochi;
- durere de cap subită, severă sau prelungită, fără o cauză aparentă;
- 5 ani), dar există controverse privind gradul în care
această constatare este atribuibilă unor confuzii determinate de comportamentul sexual şi altor
factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de cancer mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în mod
curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale
combinate, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu
riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea.
Modalitatea observată de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului
mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale
contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Cancerul mamar diagnosticat
la femeile care au utilizat vreodată contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat
din punct de vedere clinic, în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticat la femeile care nu au
utilizat niciodată contraceptive orale combinate.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori maligne la
utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale
10 care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţiat atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul
abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală. La utilizarea de
COC în doze mari (etinilestradiol 0,05 mg), riscul de cancer endometrial şi ovarian este redus.
Dacă acest lucru se aplică şi la doze mici de COC rămâne să fie confirmat.
- Alte afecţiuni
Componentul progestativ din Cleonita este un antagonist de aldosteron, având proprietatea de a
economisi potasiul. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată o creştere a nivelului de potasiu. Cu
toate acestea, în cadrul unui studiu clinic, concentraţiile serice ale potasiului au crescut la
administrarea de drospirenonă la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care au
utilizat concomitent medicamente care economisesc potasiul, însă nu într-o măsură semnificativă.
În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul
primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea tratamentului insuficienţă renală
şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă, şi în special în timpul
utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiul. Vezi de asemenea pct 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un
risc crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate, cazurile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în
aceste cazuri rare se justifică o întrerupere imediată a utilizării COC. Dacă în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţii de hipertensiune arterială preexistentă, tensiunie
arterială crescută constant sau creştere semnificativă a tensiunii arteriale care nu răspunde în mod
adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie
întreruptă. Când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată,
dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi la
utilizarea contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului în relaţie cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până
când markerii funcţiei hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a
pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de
steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care
conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie
supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
11
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii
ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Acest medicament conţine 44 mg lactoză per comprimat. Pacientele cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care
urmează un regim dietetic fără lactoză, nu trebuie să ia acest medicament.
Examinarea/consultaţia medicală
cută o anamneză (inclusiv un istoric
medical familial) şi eliminarea sarcinii. Tensiunea arterială trebuie măsurată şi se recomandă un
examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este importantă
atenționarea femeii asupra informațiilor privind tromboza venoasă și arterială, inclusiv asupra
riscului Cleonita în comparație cu alte CHC, asupra simptomelor TEV și TEA, factorilor de risc
cunoscuți și măsurilor necesare în cazul suspicionării unei tromboze.
Femeia trebuie să fie, de asemenea, instruită să citească cu atenţie prospectul şi să urmeze
recomandările primite. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe ghidurile de
practică stabilite şi să fie adaptate la fiecare femeie.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă în caz de omitere a unuia sau mai multor comprimate (vezi pct.
4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) sau administrare concomitentă a altor medicamente
(vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Sângerări neregulate (pete sau sângerări la mijlocul ciclului menstrual) pot apărea la toate COC,
în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate
trebuie luată în considerare după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă
prezenţa malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care nu se
administrează comprimate. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform
recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea,
dacă contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere absentă sau dacă sunt absente două
sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea
contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere a medicamentelor utilizate concomitent trebuie consultate pentru
a se identifica interacţiunile potenţiale.
12 - Efectele altor medicamente asupra Cleonita
Interacţiunile pot avea loc cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce determină
un clearance crescut al hormonilor sexuali și poate duce la apariţia de sângerări intermenstruale
şi/sau la absenţa efectului contraceptiv.
Abordare
Inducția enzimatică poate fi observată la câteva zile de la inițierea tratamentului. Inducția
enzimatică maximă are loc după câteva săptămâni. După încetarea tratamentului, inducția
enzimatică se poate menține aproximativ 4 săptămâni.
Tratament pe termen scurt
Femeile tratate cu inductori enzimatici trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă de
barieră concomitent cu administrarea COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe parcursul
întregului tratament concomitent și cel puțin 28 de zile după încetarea acestuia.
Dacă administrarea concomitentă a altui medicament depășește perioada corespunzătoare
numărului de comprimate dintr-un blister, femeia trebuie să înceapă următorul blister, fără
intervalul obișnuit de pauză.
Tratament pe termen lung
În cazul femeilor aflate în tratament pe termen lung cu substanțe active inductoare enzimatice,
este recomandată o altă metodă eficientă de contracepție.
În literatură au fost raportate următoarele interacţiuni.
Substanțe care cresc clearance-ul COC (eficacitate diminuată a COC prin inducție enzimatică),
de exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente pentru
tratamentul infecției cu HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și posibil felbamat, griseofulvină,
oxcarbazepină, topiramat și preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum).
Substanțele cu efect variabil asupra clearance-ului COC
Aunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe dintre combinațiile de inhibitori de
protează HIV și inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inclusiv combinații cu
inhibitori ai HCV, pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau
progestativelor. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic în
unele cazuri.
Prin urmare, trebuie consultate informațiile despre produs ale medicamentelor pentru HIV/HCV
administrate concomitent, pentru a identifica interacții potențiale și recomandări aferente. În caz
de neclarități, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare de barieră de către
femeile tratate cu ihibitori de protează sau inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei.
Principalii metaboliţi plasmatici ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. În consecinţă, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
- Efecte ale Cleonita asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de
exemplu lamotrigina).
13
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo, efectuate la voluntare
utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active.
- Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor
ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra kaliemiei. Cu toate acestea, nu s-a
studiat utilizarea Cleonita concomitent cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care
economisesc potasiul. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată
kaliemia. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
- Teste de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, funcţiei renale şi a glandei
suprarenale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), cum este globulina care leagă
corticosteroizii şi fracţiile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii
coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona
determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei
slabe activităţi antimineralocorticoide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Cleonita este contraindicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării de Cleonita administrarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice extinse nu au demonstrat un risc crescut de malformaţii congenitale la
copiii născuţi de femeile care au folosit COC înainte de sarcină, şi nici un efect teratogen când
COC au fost luate accidental în timpul sarcinii.
Studiile la animale au arătat efecte nedorite în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
datelor obţinute la animale, efectele nedorite datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu
pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală privind administrarea COC la om în timpul
Datele disponibile privind folosirea Cleonita în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
leonita asupra sarcinii, sănătăţii
fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
La reluarea administrării Cleonita trebuie luat în considerare riscul crescut de TEV în timpul
perioadei postpartum (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot scădea
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama a întrerupt alăptarea
completă a copilului. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de
steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi
pot afecta copilul.
14
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
t. 4.4.
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul folosirii Cleonita.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme si
organe. Frecvenţele se bazează pe date obţinute din studii clinice.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100)
Rare (≥1/10000 până la <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente
≥1/100 până la <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 până la
<1/100 Rare
≥1/10000 până la
<1/1000
Infecţii şi infestări Candidoză
Herpes simplex
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie alergică Astm
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Tulburări psihice Labilitate emoţională Depresie
Nervozitate
Tulburări ale
somnului
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Parestezie
Vertij
Tulburări oculare Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare Hipoacuzie
Tulburări cardiace Extrasistole
Tahicardie
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială
Hipotensiune arterială
Migrenă
Vene varicoase Tromboembolism
venos
Tromboembolism
arterial
Tulburări Faringită
15 respiratorii, toracice
şi mediastinale
Tulburări
gastrointestinale Durere abdominală Greaţă
Vărsături
Gastroenterită
Diaree
Constipaţie
Afecţiuni
gastrointestinale
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Angioedem
Alopecie
Eczemă
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Xerostomie
Seboree
Afecţiuni cutanate Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări musculare,
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere de gât
Dureri ale
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Cistită
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Dureri la nivelul
sânilor
Mărirea sânilor
Sensibilitate la
nivelul sânilor
Dismenoree
Metroragie Neoplasm mamar
Sân fibrochistic
Galactoree
Chist ovarian
Bufeuri
Afecţiuni menstruale
Amenoree
Menoragie
Candidoză vaginală
Vaginită
Scurgeri genitale
Afecţiuni
vulvovaginale
Uscăciune vaginală
Durere pelvină
Frotiu Papanicolau
suspicios
Libido scăzut
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem
Astenie
Durere
Sete excesivă
Transpiraţie
accentuată
Investigaţii
diagnostice Creştere ponderală Scădere ponderală
16
Sunt utilizaţi cei mai adecvaţi termeni MedDRA pentru a descrie anumite reacţii adverse,
sinonime ale acestora şi afecţiuni asociate.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La femeile care utilizează CHC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave:
- La femeile care utilizează CHC a fost observat un risc crescut de evenimente trombotice
și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular
cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă și embolie pulmonară, discutate
detaliat la punctul 4.4;
- Hipertensiune arterială;
- Tumori hepatice;
- Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu
administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie,
miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham,
sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- Cloasmă;
- Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori
normale;
- La femeile cu angioedem ereditar estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
de angioedem.
Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte puţin crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul
mai mare de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul general de
cancer mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacțiuni
i urmări ale interacțiilor alor
medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea
medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului
beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze
orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii
sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ita. Pe baza experienţei generale
cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în acest caz sunt: greaţă, vărsături
şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior
trebuie să fie simptomatic.
17 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe.
Codul ATC: G03AA12
Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,11 (limita superioară faţă-verso 95% de încredere: 0,60).
Indicele Pearl general (eşec metodă + eşec pacient): 0,31 (limita superioară de încredere 95%
faţă-verso: 0,91).
Efectul contraceptiv al Cleonita se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei
mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.
Cleonita este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul
drospirenonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi
antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător hormonului natural,
progesteron.
Există indicii din studiile clinice că proprietăţiile antimineralocorticoide ale Cleonita dau un uşor
efect antimineralocorticoid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime
ale substanţei active în ser de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproape 1-2 ore după o singură
administrare. Biodisponibilitatea este de 76-85%. Ingestia concomitentă a alimentelor nu are
influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică terminal de 31 de ore.
Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG (globulina de legare a
hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a corticoizilior). Numai 3-5% din
concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi. Creşterea
SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice.
Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către citocromul P450 3A4, demonstrând
in vitro capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450
2C9 şi a citocromului P450 2C19.
Eliminare
18 Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg.
Drospirenona este excretată sub formă netransformată, în cantități foarte mici. Metaboliţii săi sunt
excretaţi în materii fecale şi urinară, într-un raport de 1,2 până la 1,4. Timpul de injumătăţire a
metaboliţilor excretaţi în urină şi fecale este de 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia maximă la starea de echilibru a drospirenonei în
plasmă este de aproximativ 70 ng/ml şi este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament.
Nivelurile plasmatice ale drospirenonei au un factor de acumulare de aproximativ 3, ca urmare a
raportului dintre timpul de înjumătăţire şi intervalul de administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Nivelul plasmatic al drospirenonei la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei CLcr, 50-80 ml/min) este comparabil cu nivelul plasmatic al femeilor cu
funcţie renală normală. Concentrația plasmatică a drospirenonei este cu aproximativ 37% mai
mare la femeile cu insuficienţă renală moderată (CLcr, 30-50 ml/min) comparativ cu femeile cu
funcție renală normală. Tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficiență
renală uşoară şi moderată. La administrarea drospirenonei nu s-au constatat efecte clinice
semnificative asupra concentraţiei potasiului plasmatic.
Efectul insuficienţei hepatice
În cadrul unui studiu de doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a scăzut cu aproximativ 50% la
voluntarii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu voluntarii cu funcţie renală normală.
Scăderea clearance-ului drospirenonei în cazul voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată nu a
evidenţiat nicio diferenţă în concentraţia serică de potasiu. Nu s-a observat o creştere a
concentraţiei potasiului faţă de valorile normale chiar în cazul diabetului şi a administrării
concomitente a spironolactonei (doi factori care predispun pacientul la hiperkaliemie). Se poate
trage concluzia că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă moderată (Child –
Pugh B).
Grupuri entice
Nu au fost observate diferenţele etnice dintre femeile japoneze şi caucaziene, relevante clinic din
punct de vedere al farmacocineticii drospirenonei şi etinilestradiolului.
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de 33 pg/ml sunt atinse la 1-2 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice.
Biodisponibilitatea absolută, ca urmare a conjugării presistemice şi a metabolizării la primul pasaj
este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente a redus biodisponibilitatea
etinilestradiolului la aproximativ 25% din subiecţii investigaţi, la ceilalţi subiecţi nefiind
observată nicio diferenţă.
Distribuţie
Concentraţia serică a etinilestradiolului scade în două etape, faza terminală fiind caracterizată
printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 24 de ore. Etinilestradiolul este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98,5%), însă nu specific, şi induce o creştere a
19 concentraţiei plasmatice a SHBG şi glubulinei de legare a corticoizilor (CBG). A fost determinat
un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subțire,
cât şi în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, însă se
formează o serie de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu
glucuronide şi sulfaţi. Rata de eliminare metabolică a etinilestradiolului este de aproximativ 5
ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat în formă nemodificată într-o măsură semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire a excreţiei
metabolitului este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în a doua jumătate a unui ciclu de tratament, iar nivelurile
plasmatice de etinilestradiol au un factor de acumulare de aproximativ 2.0 - 2.3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost limitate la cele
asociate cu acţiuni farmacologice recunoscute. În special, studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, considerate ca fiind
specifice speciei. La expunerile mai mari decât la utilizatoarele de Cleonita, efectele asupra
diferenţierii sexuale au fost observat la fetuşii de şobolan, dar nu şi la maimuţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (din porumb)
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
20 Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere cu folie de aluminiu şi film PVC/PVDC.
Mărimi de ambalaj:
1 x 21 comprimate filmate
2 x 21 comprimate filmate
3 x 21 comprimate filmate
6 x 21 comprimate filmate
13 x 21 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6468/2014/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cleonita 3 mg/0,020 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,020 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 44 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, netede, de culoare roz, de dimensiuni 5,7 mm x 3,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Cleonita trebuie să ia în considerare factorii de risc prezenți pentru femeie,
în special aceia pentru tromboembolism venos (TEV), și să compare riscul de TEV asociat
Cleonita cu acela asociat altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă
este necesar şi în ordinea indicată pe blister. Se ia câte un comprimat pe zi, timp de 21 de zile
consecutiv. Fiecare dintre blisterele ulterioare se va începe după 7 zile de pauză; de obicei în
această perioadă apare o sângerare de întrerupere (sângerare menstruală). De regulă, aceasta
începe în ziua 2 sau 3 după ce a fost luat ultimul comprimat şi este posibil să nu înceteze până la
începerea următorului blister.
2 Cum se începe tratamentul cu Cleonita
- În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
zi a sângerării menstruale).
- Trecerea de la un contraceptiv hormonal oral (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Cleonita de preferat în ziua următoare după
administrarea ultimului comprimat activ de COC (ultimul comprimat care conţine substanţă
activă), însă cel mai târziu în ziua următoare după intervalul obişnuit al COC, în care nu ia
comprimate sau în care ia comprimate placebo de COC. În cazul în care femeia a utilizat inel
vaginal sau plasture transdermic, administrarea Cleonita trebuie să înceapă de preferat în ziua
îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea
aplicare.
- Trecerea de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine
numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare
de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai
progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la
administrarea unei forme injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în
toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, tip barieră,
în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatului.
- După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea imediat. În acest caz, nu mai trebuie să utilizeze metode
contraceptive suplimentare.
- După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă începerea administrarării din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de la un
avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor
trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu
toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte
de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să
aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de când femeia trebuia să ia comprimatul, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să ia comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de când femeia trebuia să ia un comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza
pe următoarele două reguli de bază:
1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru o perioadă mai lungă de 7
zile consecutive
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
3
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
- Săptămâna 1
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua
administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie
utilizată o metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente
a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de
sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai
aproape de perioada de pauză.
- Săptămâna a 2-a
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică
administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua administrarea
comprimatelor în mod obişnuit. Presupunând că femeia a luat comprimatele în mod corect în
primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode
contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta
trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
- Săptămâna a 3-a
Riscul de diminuare a protecției este iminent din cauza intervalului apropiat de 7 zile în care nu se
administrează comprimate. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a
comprimatelor, diminuarea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. În cazul în care
pacienta urmează una din cele două proceduri prezentate mai jos, nu se impun măsuri
contraceptive suplimentare cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă, femeia să fi
luat corect toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste
două opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru
următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte,
chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După
aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Administrarea
următorului blister va începe imediat ce a fost terminat cel curent, adică fără nicio pauză
între blistere. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte
de terminarea comprimatelor din al doilea ambalaj, dar poate prezenta sângerări uşoare
sau sângerări intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din
blisterul curent. Va urma un interval de 7 zile fără medicament, inclusiv ziua în care s-a
omis administrarea comprimatului, după care se continuă cu un nou blister.
Dacă au fost omise mai multe comprimate filmate din blisterul curent şi nu apare sângerarea de
întrerupere în intervalul fără medicament, trebuie luată în considerare prezenţa unei sarcini.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu
fie completă şi trebuie aplicate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă apar vărsături în decurs
de 3-4 ore de la luarea comprimatului, un nou (înlocuit) comprimat ar trebui să fie luat cât mai
curând posibil. Comprimatul nou trebuie să fie luat în termen de 12 de ore de la ora obişnuită de
administrare a comprimatelor, dacă este posibil. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, trebuie
aplicate sfaturile privind comprimatele omise, care figurează la pct. 4.2 "Abordarea terapeutică în
4 cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice schema normală de
administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt
blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, trebuie continuată administrarea unui alt blister de
Cleonita, fără a păstra intervalul fără medicament. Extinderea perioadei poate fi continuată oricât
până la terminarea celui de al doilea blister. Pe parcursul administrării celui de al doilea blister
pot să apară mici sângerări sau sângerări neregulate în zilele în care sunt administrate
comprimatele. După terminarea celui de-al doilea blister trebuie păstrat un interval de 7 zile fără
medicament, după care se continuă administrarea Cleonita.
Dacă pacienta doreşte schimbarea zilei din săptămână în care începe sângerarea menstruală, va
scădea lungimea intervalului fără medicament atât cât este necesar. Cu toate acestea, cu cât este
mai scurt intervalul fără medicament, cu atât creşte riscul absenţei sângerării în perioada de
întrerupere şi riscul apariţiei de mici sângerări sau sângerări intermenstruale pe parcursul
administrării comprimatelor următorului blister (o situaţie asemănătoare celei în care este
amânată data apariţiei sângerării menstruale).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie administrate în următoarele situații. În
cazul în care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, medicamentul trebuie întrerupt imediat.
- Tromboembolism venos (TEV) prezent sau risc de TEV
- Tromboembolism venos –TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în
antecedente (de exemplu tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie
pulmonară [EP]).
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism venos,
cum sunt rezistența la PCA, (inclusiv Factor V Leiden), deficitul de antitrombină
III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S.
- Intervenție chirurgicală majoră, cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc înalt de tromboembolism venos, ca urmare a prezenței unor factori multipli
de risc (vezi pct. 4.4)
- Tromboembolism arterial (TEA) prezent sau risc de TEA
- Tromboembolism arterial- tromboembolism arterial actual, tromboembolism
arterial în antecedente (de exemplu infarct miocardic) sau afecțiuni prodromale
(de exemplu angină pectorală)
- Afecțiuni cerebrovasculare – infarct actual, antecendente de infarct sau afecțiune
prodromală (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, AIT)
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism arterial,
cum sunt hiperhomocisteinemie și anticorpi antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipină, lupus anticoagulant)
- Antecedente de migrene cu simptome neurologice focale
- Risc înalt de tromboembolism arterial ca urmare a prezenței unor factori multipli
de risc (vezi pct. 4.4) sau a unui factor de risc sever:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
5 - hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei
hepatice nu au revenit la valori normale
- Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
- Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de
exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre celelalţi excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă sunt prezenţi oricare dintre factorii de risc sau afecțiunile menţionate mai jos,
compatibilitatea utilizării Cleonita trebuie discutată cu femeia. În cazul în care este constatată
agravarea sau prima apariţie a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de
risc, femeia trebuie sfătuită să se adreseze medicului, pentru a decide dacă utilizarea
contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă sau nu.
Trebuie luată în considerare și opțiunea tratamentului cu anticoagulante. Deoarece tratamentul cu
anticoagulante (cumarinice) este teratogen, trebuie luate măsuri contraceptive alternative
adecvate.
- Risc de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricăror contraceptive hormonale combinate (CHC) crește riscul de tromboembolism
venos (TEV) în comparaţie cu absenţa utilizării acestora. Produsele care conțin levonorgestel,
norgestimat sau noretisteronă sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte produse,
precum Cleonita, pot avea un risc de două ori mai mare. Decizia de a utiliza un anumit
produs în detrimentul altuia cu risc mai mic de TEV trebuie luată numai după o discuție cu
femeia, pentru a garanta că aceasta a înțeles riscul de TEV asociat utilizării Cleonita, care
este mai mare în primul an de administrare. De asemenea, există indicații că riscul este
crescut la reluarea tratamentului cu CHC după o pauză de 4 săptămâni sau mai mult.
La femeile care nu utilizează CHC și nu sunt gravide, aproximativ 2 din 10000 vor avea un TEV
pe parcursul unui an. Cu toate acestea, riscul individual poate fi mult mai mare, în funcție de
factorii de risc existenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că, din 10000 de femei care utilizează CHC ce conțin drospirenonă, între 9 și 12
femei vor avea un TEV pe parcursul unui an, comparativ cu 62 femei dintre cele care utilizează
CHC ce conțin levonorgestrel.
1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor epidemiologice, utilizând riscurile relative pentru diverse
produse în comparație cu CHC care conțin levonorgestrel.
2 Media intervalului 5-7 la 10000 femei-an, pe baza riscului relativ de aproximativ 2,3 până la 3,6 al CHC conținând
levonorgestrel, comparativ cu femeile care nu utilizează CHC.
6 În ambele cazuri, numărul de TEV pe an este mai mic decât numărul așteptat în timpul sarcinii
sau al perioadei post-partum.
TEV poate fi fatal în 1-2% din cazuri.
Numărul de evenimente TEV la 10000 de femei, pe an
Extrem de rar, la utilizatoarele de CHC a fost raportată tromboză în alte vase de sânge, de
exemplu vene hepatice, mezenterice, renalesau retiniene şi artere.
Factori de risc pentru TEV
Riscul de complicații venoase tromboembolice la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la
o femeie având factori de risc suplimentari, în mod special dacă sunt factori de risc multipli (vezi
tabelul).
Cleonita este contraindicat dacă femeia are factori mutlipli de risc care îi conferă un risc crescut
de tromboză venoasă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc, creșterea
riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
7 considerare riscul total de TEV. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie
prescrise CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEV
Factor de risc Comentariu
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substantial odată cu IMC.
Deosebit de important dacă există și alți factori
de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice intervenție
chirurgicală la nivelul membrelor inferioare
sau pelvisului, intervenție chirurgicală
neurologică sau traumă majoră.
Notă: imobilizarea temporară, inclusiv
transport aerian cu durata mai mare de 4 ore,
în special la femeile cu alți factori de risc. În aceste situații este recomandată întreruperea
utilizării plasturelui/comprimatului/inelului
contraceptiv (în caz de intervenție chirurgicală
prestabilită, cu cel puțin patru săptămâni înainte)
și reluarea acesteia după cel puțin două
săptămâni de la remobilizarea completă.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic dacă utilizarea Cleonita nu a fost
întreruptă în prealabil.
Antecedente familiale (tromboembolism
venos la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de
ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Alte afecțiuni asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală inflamatorie intestinală
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie cu celule în seceră.
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Nu există un consens în legătură cu rolul posibil al venelor varicoase și troboflebitei superficiale
în debutul și progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în mod special
în cele 6 săptămâni de perioadă puerperală (pentru informații privind “Sarcina și alăptarea”, vezi
pct. 4.6).
Simptome ale TEV (tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară)
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unei tromboze venoase profunde (TVP) pot include:
- Umflare unilaterală a piciorului și/sau labei piciorului sau de-a lungul unei vene a
piciorului;
- Durere sau sensibilitate la nivelul piciorului, care pot fi simțite doar în poziție verticală
sau în timpul mersului;
- Creșterea temperaturii membrului afectat; înroșire sau modificare a culorii piciorului.
8 Simptomele unei embolii pulmonare (EP) pot include:
- Apariție subită a scurtării respirației sau a unei respirații rapide;
- Tuse subită, care poate fi asociată cu hemoptizie;
- Durere ascuțită la nivelul pieptului;
- Incapacitate severă de concentrare sau amețeli;
- Ritm cardiac rapid sau neregulat
Unele dintre aceste simptome (de exemplu “scurtarea respirației”, tuse) sunt nespecifice și pot fi
confundate cu afecțiuni mai comune sau mai puțin severe (de exemplu infecții ale tractului
respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere severă, umflare sau colorare în
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia are loc la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la vedere în ceață, neasociată cu
durere, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate avea loc
aproape instantaneu.
- Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au asociat utilizarea CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial
(infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, accident
vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi fatale.
Factori de risc pentru TEA
Riscul de complicații tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral la utilizatoarele
de CHC crește dacă femeile prezintă factori de risc (vezi tabelul). Cleonita este contraindicat dacă
femeia are un factor de risc sever sau factori multipli de risc pentru TEA, care îi conferă un risc
crescut de tromboză arterială (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc,
creșterea riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
considerare riscul total. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie prescrise
CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEA
Factor de risc Comentariu
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Fumat Femeile trebuie sfătuie să nu fumeze dacă
doresc să utilizele un CHC. Femeile cu vârsta
peste 35 de ani care continuă să fumeze sunt
sfătuite insistent să utilizeze altă metodă
contraceptivă.
Hipertensiune arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește considerabil odată cu IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori
suplimentari de risc
Antecedente familiale (tromboembolism
arterial la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Migrene Creșterea frecvenței sau severității migrenelor
în timpul utilizării CHC (care poate fi un
precedent pentru evenimente vasculare
cerebrale) poate consitui un motiv de oprire
9imediată a administrării
Alte afecțiuni asociate cu reacții adverse
vasculare Diabet zaharat, hiperhomocisteinemie, boală
cardiacă valvulară și fibrilație artrială,
dislipoproteinemie și lupus eritematos sistemic.
Simptome ale TEA
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unui accident vascular cerebral pot include:
- amorțeală sau slăbiciune subită la nivelul feței, al unui braț sau picior, în special pe o
parte a corpului;
- dificultăți subite la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau coordonării;
- confuzie subită, dificultăți de vorbire sau de înțelegere;
- tulburări subite de vedere la nivelul unuia sau ambilor ochi;
- durere de cap subită, severă sau prelungită, fără o cauză aparentă;
- 5 ani), dar există controverse privind gradul în care
această constatare este atribuibilă unor confuzii determinate de comportamentul sexual şi altor
factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de cancer mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în mod
curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale
combinate, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu
riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea.
Modalitatea observată de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului
mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale
contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Cancerul mamar diagnosticat
la femeile care au utilizat vreodată contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat
din punct de vedere clinic, în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticat la femeile care nu au
utilizat niciodată contraceptive orale combinate.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori maligne la
utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale
10 care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţiat atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul
abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală. La utilizarea de
COC în doze mari (etinilestradiol 0,05 mg), riscul de cancer endometrial şi ovarian este redus.
Dacă acest lucru se aplică şi la doze mici de COC rămâne să fie confirmat.
- Alte afecţiuni
Componentul progestativ din Cleonita este un antagonist de aldosteron, având proprietatea de a
economisi potasiul. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată o creştere a nivelului de potasiu. Cu
toate acestea, în cadrul unui studiu clinic, concentraţiile serice ale potasiului au crescut la
administrarea de drospirenonă la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care au
utilizat concomitent medicamente care economisesc potasiul, însă nu într-o măsură semnificativă.
În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul
primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea tratamentului insuficienţă renală
şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă, şi în special în timpul
utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiul. Vezi de asemenea pct 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un
risc crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate, cazurile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în
aceste cazuri rare se justifică o întrerupere imediată a utilizării COC. Dacă în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţii de hipertensiune arterială preexistentă, tensiunie
arterială crescută constant sau creştere semnificativă a tensiunii arteriale care nu răspunde în mod
adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie
întreruptă. Când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată,
dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi la
utilizarea contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului în relaţie cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până
când markerii funcţiei hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a
pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de
steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care
conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie
supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
11
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii
ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Acest medicament conţine 44 mg lactoză per comprimat. Pacientele cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care
urmează un regim dietetic fără lactoză, nu trebuie să ia acest medicament.
Examinarea/consultaţia medicală
cută o anamneză (inclusiv un istoric
medical familial) şi eliminarea sarcinii. Tensiunea arterială trebuie măsurată şi se recomandă un
examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este importantă
atenționarea femeii asupra informațiilor privind tromboza venoasă și arterială, inclusiv asupra
riscului Cleonita în comparație cu alte CHC, asupra simptomelor TEV și TEA, factorilor de risc
cunoscuți și măsurilor necesare în cazul suspicionării unei tromboze.
Femeia trebuie să fie, de asemenea, instruită să citească cu atenţie prospectul şi să urmeze
recomandările primite. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe ghidurile de
practică stabilite şi să fie adaptate la fiecare femeie.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă în caz de omitere a unuia sau mai multor comprimate (vezi pct.
4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) sau administrare concomitentă a altor medicamente
(vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Sângerări neregulate (pete sau sângerări la mijlocul ciclului menstrual) pot apărea la toate COC,
în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate
trebuie luată în considerare după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă
prezenţa malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care nu se
administrează comprimate. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform
recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea,
dacă contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere absentă sau dacă sunt absente două
sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea
contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere a medicamentelor utilizate concomitent trebuie consultate pentru
a se identifica interacţiunile potenţiale.
12 - Efectele altor medicamente asupra Cleonita
Interacţiunile pot avea loc cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce determină
un clearance crescut al hormonilor sexuali și poate duce la apariţia de sângerări intermenstruale
şi/sau la absenţa efectului contraceptiv.
Abordare
Inducția enzimatică poate fi observată la câteva zile de la inițierea tratamentului. Inducția
enzimatică maximă are loc după câteva săptămâni. După încetarea tratamentului, inducția
enzimatică se poate menține aproximativ 4 săptămâni.
Tratament pe termen scurt
Femeile tratate cu inductori enzimatici trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă de
barieră concomitent cu administrarea COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe parcursul
întregului tratament concomitent și cel puțin 28 de zile după încetarea acestuia.
Dacă administrarea concomitentă a altui medicament depășește perioada corespunzătoare
numărului de comprimate dintr-un blister, femeia trebuie să înceapă următorul blister, fără
intervalul obișnuit de pauză.
Tratament pe termen lung
În cazul femeilor aflate în tratament pe termen lung cu substanțe active inductoare enzimatice,
este recomandată o altă metodă eficientă de contracepție.
În literatură au fost raportate următoarele interacţiuni.
Substanțe care cresc clearance-ul COC (eficacitate diminuată a COC prin inducție enzimatică),
de exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente pentru
tratamentul infecției cu HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și posibil felbamat, griseofulvină,
oxcarbazepină, topiramat și preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum).
Substanțele cu efect variabil asupra clearance-ului COC
Aunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe dintre combinațiile de inhibitori de
protează HIV și inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inclusiv combinații cu
inhibitori ai HCV, pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau
progestativelor. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic în
unele cazuri.
Prin urmare, trebuie consultate informațiile despre produs ale medicamentelor pentru HIV/HCV
administrate concomitent, pentru a identifica interacții potențiale și recomandări aferente. În caz
de neclarități, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare de barieră de către
femeile tratate cu ihibitori de protează sau inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei.
Principalii metaboliţi plasmatici ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. În consecinţă, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
- Efecte ale Cleonita asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de
exemplu lamotrigina).
13
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo, efectuate la voluntare
utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active.
- Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor
ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra kaliemiei. Cu toate acestea, nu s-a
studiat utilizarea Cleonita concomitent cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care
economisesc potasiul. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată
kaliemia. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
- Teste de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, funcţiei renale şi a glandei
suprarenale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), cum este globulina care leagă
corticosteroizii şi fracţiile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii
coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona
determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei
slabe activităţi antimineralocorticoide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Cleonita este contraindicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării de Cleonita administrarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice extinse nu au demonstrat un risc crescut de malformaţii congenitale la
copiii născuţi de femeile care au folosit COC înainte de sarcină, şi nici un efect teratogen când
COC au fost luate accidental în timpul sarcinii.
Studiile la animale au arătat efecte nedorite în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
datelor obţinute la animale, efectele nedorite datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu
pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală privind administrarea COC la om în timpul
Datele disponibile privind folosirea Cleonita în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
leonita asupra sarcinii, sănătăţii
fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
La reluarea administrării Cleonita trebuie luat în considerare riscul crescut de TEV în timpul
perioadei postpartum (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot scădea
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama a întrerupt alăptarea
completă a copilului. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de
steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi
pot afecta copilul.
14
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
t. 4.4.
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul folosirii Cleonita.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme si
organe. Frecvenţele se bazează pe date obţinute din studii clinice.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100)
Rare (≥1/10000 până la <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente
≥1/100 până la <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 până la
<1/100 Rare
≥1/10000 până la
<1/1000
Infecţii şi infestări Candidoză
Herpes simplex
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie alergică Astm
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Tulburări psihice Labilitate emoţională Depresie
Nervozitate
Tulburări ale
somnului
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Parestezie
Vertij
Tulburări oculare Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare Hipoacuzie
Tulburări cardiace Extrasistole
Tahicardie
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială
Hipotensiune arterială
Migrenă
Vene varicoase Tromboembolism
venos
Tromboembolism
arterial
Tulburări Faringită
15 respiratorii, toracice
şi mediastinale
Tulburări
gastrointestinale Durere abdominală Greaţă
Vărsături
Gastroenterită
Diaree
Constipaţie
Afecţiuni
gastrointestinale
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Angioedem
Alopecie
Eczemă
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Xerostomie
Seboree
Afecţiuni cutanate Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări musculare,
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere de gât
Dureri ale
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Cistită
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Dureri la nivelul
sânilor
Mărirea sânilor
Sensibilitate la
nivelul sânilor
Dismenoree
Metroragie Neoplasm mamar
Sân fibrochistic
Galactoree
Chist ovarian
Bufeuri
Afecţiuni menstruale
Amenoree
Menoragie
Candidoză vaginală
Vaginită
Scurgeri genitale
Afecţiuni
vulvovaginale
Uscăciune vaginală
Durere pelvină
Frotiu Papanicolau
suspicios
Libido scăzut
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem
Astenie
Durere
Sete excesivă
Transpiraţie
accentuată
Investigaţii
diagnostice Creştere ponderală Scădere ponderală
16
Sunt utilizaţi cei mai adecvaţi termeni MedDRA pentru a descrie anumite reacţii adverse,
sinonime ale acestora şi afecţiuni asociate.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La femeile care utilizează CHC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave:
- La femeile care utilizează CHC a fost observat un risc crescut de evenimente trombotice
și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular
cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă și embolie pulmonară, discutate
detaliat la punctul 4.4;
- Hipertensiune arterială;
- Tumori hepatice;
- Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu
administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie,
miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham,
sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- Cloasmă;
- Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori
normale;
- La femeile cu angioedem ereditar estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
de angioedem.
Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte puţin crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul
mai mare de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul general de
cancer mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacțiuni
i urmări ale interacțiilor alor
medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea
medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului
beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze
orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii
sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ita. Pe baza experienţei generale
cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în acest caz sunt: greaţă, vărsături
şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior
trebuie să fie simptomatic.
17 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe.
Codul ATC: G03AA12
Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,11 (limita superioară faţă-verso 95% de încredere: 0,60).
Indicele Pearl general (eşec metodă + eşec pacient): 0,31 (limita superioară de încredere 95%
faţă-verso: 0,91).
Efectul contraceptiv al Cleonita se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei
mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.
Cleonita este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul
drospirenonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi
antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător hormonului natural,
progesteron.
Există indicii din studiile clinice că proprietăţiile antimineralocorticoide ale Cleonita dau un uşor
efect antimineralocorticoid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime
ale substanţei active în ser de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproape 1-2 ore după o singură
administrare. Biodisponibilitatea este de 76-85%. Ingestia concomitentă a alimentelor nu are
influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică terminal de 31 de ore.
Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG (globulina de legare a
hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a corticoizilior). Numai 3-5% din
concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi. Creşterea
SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice.
Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către citocromul P450 3A4, demonstrând
in vitro capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450
2C9 şi a citocromului P450 2C19.
Eliminare
18 Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg.
Drospirenona este excretată sub formă netransformată, în cantități foarte mici. Metaboliţii săi sunt
excretaţi în materii fecale şi urinară, într-un raport de 1,2 până la 1,4. Timpul de injumătăţire a
metaboliţilor excretaţi în urină şi fecale este de 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia maximă la starea de echilibru a drospirenonei în
plasmă este de aproximativ 70 ng/ml şi este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament.
Nivelurile plasmatice ale drospirenonei au un factor de acumulare de aproximativ 3, ca urmare a
raportului dintre timpul de înjumătăţire şi intervalul de administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Nivelul plasmatic al drospirenonei la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei CLcr, 50-80 ml/min) este comparabil cu nivelul plasmatic al femeilor cu
funcţie renală normală. Concentrația plasmatică a drospirenonei este cu aproximativ 37% mai
mare la femeile cu insuficienţă renală moderată (CLcr, 30-50 ml/min) comparativ cu femeile cu
funcție renală normală. Tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficiență
renală uşoară şi moderată. La administrarea drospirenonei nu s-au constatat efecte clinice
semnificative asupra concentraţiei potasiului plasmatic.
Efectul insuficienţei hepatice
În cadrul unui studiu de doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a scăzut cu aproximativ 50% la
voluntarii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu voluntarii cu funcţie renală normală.
Scăderea clearance-ului drospirenonei în cazul voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată nu a
evidenţiat nicio diferenţă în concentraţia serică de potasiu. Nu s-a observat o creştere a
concentraţiei potasiului faţă de valorile normale chiar în cazul diabetului şi a administrării
concomitente a spironolactonei (doi factori care predispun pacientul la hiperkaliemie). Se poate
trage concluzia că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă moderată (Child –
Pugh B).
Grupuri entice
Nu au fost observate diferenţele etnice dintre femeile japoneze şi caucaziene, relevante clinic din
punct de vedere al farmacocineticii drospirenonei şi etinilestradiolului.
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de 33 pg/ml sunt atinse la 1-2 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice.
Biodisponibilitatea absolută, ca urmare a conjugării presistemice şi a metabolizării la primul pasaj
este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente a redus biodisponibilitatea
etinilestradiolului la aproximativ 25% din subiecţii investigaţi, la ceilalţi subiecţi nefiind
observată nicio diferenţă.
Distribuţie
Concentraţia serică a etinilestradiolului scade în două etape, faza terminală fiind caracterizată
printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 24 de ore. Etinilestradiolul este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98,5%), însă nu specific, şi induce o creştere a
19 concentraţiei plasmatice a SHBG şi glubulinei de legare a corticoizilor (CBG). A fost determinat
un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subțire,
cât şi în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, însă se
formează o serie de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu
glucuronide şi sulfaţi. Rata de eliminare metabolică a etinilestradiolului este de aproximativ 5
ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat în formă nemodificată într-o măsură semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire a excreţiei
metabolitului este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în a doua jumătate a unui ciclu de tratament, iar nivelurile
plasmatice de etinilestradiol au un factor de acumulare de aproximativ 2.0 - 2.3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost limitate la cele
asociate cu acţiuni farmacologice recunoscute. În special, studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, considerate ca fiind
specifice speciei. La expunerile mai mari decât la utilizatoarele de Cleonita, efectele asupra
diferenţierii sexuale au fost observat la fetuşii de şobolan, dar nu şi la maimuţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (din porumb)
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
20 Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere cu folie de aluminiu şi film PVC/PVDC.
Mărimi de ambalaj:
1 x 21 comprimate filmate
2 x 21 comprimate filmate
3 x 21 comprimate filmate
6 x 21 comprimate filmate
13 x 21 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6468/2014/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
