CLEONITA 28, 0,02 mg/3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cleonita 28, 3 mg/0,02 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 comprimate filmate de culoare roz (comprimate active):
Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,02 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 44 mg.
4 comprimate filmate placebo (inactive) de culoare albă:
Comprimatul nu conţine substanţe active
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 89,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate active: comprimate filmate rotunde, netede, de culoare roz, de dimensiuni 5,7 mm x
3,5 mm.
Comprimate placebo: comprimate filmate rotunde, netede, de culoare albă, de dimensiuni 5,7 mm
x 3,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
2 Decizia de a prescrie Cleonita 28 trebuie să ia în considerare factorii de risc prezenți pentru
femeie, în special aceia pentru tromboembolism venos (TEV), și să compare riscul de TEV
asociat Cleonita 28 cu acela asociat altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă
este necesar şi în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se ia
câte un comprimat pe zi, timp de 28 de zile consecutiv. Fiecare dintre blisterele ulterioare se
începe după administrarea ultimului comprimat din blisterul anterior. De regulă, sângerarea de
întrerupere începe în ziua 2 sau 3 după ce a început administrarea comprimatelor placebo (ultimul
rând) şi este posibil să nu înceteze până la începerea următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Cleonita 28
- În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
zi a sângerării menstruale).
- Trecerea de la un contraceptiv hormonal oral (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Cleonita 28 de preferat în ziua următoare după
administrarea ultimului comprimat activ de COC (ultimul comprimat care conţine substanţă
activă), însă cel mai târziu în ziua următoare după intervalul obişnuit al COC, în care nu ia
comprimate sau în care ia comprimate placebo de COC. În cazul în care femeia a utilizat inel
vaginal sau plasture transdermic, administrarea Cleonita 28 trebuie să înceapă de preferat în ziua
îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea
aplicare.
- Trecerea de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine
numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare
de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai
progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la
administrarea unei forme injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în
toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, tip barieră,
în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatului.
- După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea imediat. În acest caz, nu mai trebuie să utilizeze metode
contraceptive suplimentare.
- După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă începerea administrarării din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de la un
avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor
trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu
toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte
de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să
aştepte primul ciclu menstrual.
3
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor
Comprimatele placebo din ultimul rând (al patrulea) pot fi omise. În cazul acesta, ele trebuie
aruncate, pentru a evita prelungirea neintenţionată a perioadei de administrare a comprimatelor
placebo. Următoarele recomandări de referă numai la comprimatele active omise:
Dacă au trecut mai puţin de 24 de ore de când femeia trebuia să ia comprimatul, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să ia comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 24 de ore de când femeia trebuia să ia un comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza
pe următoarele două reguli:
1. intervalul recomandat în care se administrează comprimatele fără hormoni este de 4 zile,
iar administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru o perioadă mai
lungă de 7 zile consecutive.
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7
zile de administrare neîntreruptă.
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
- Zilele 1-7
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua
administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie
utilizată o metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente
a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de
sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai
aproape de perioada comprimatelor placebo.
- Zilele 8-14
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică
administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua administrarea
comprimatelor în mod obişnuit. Presupunând că femeia a luat comprimatele în mod corect în
primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode
contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta
trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
- Zilele 15-24
Riscul de diminuare a protecției este iminent din cauza intervalului apropiat în care se
administrează comprimate placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a
comprimatelor, diminuarea protecţiei contraceptive poate fi prevenită. În cazul în care pacienta
urmează una din cele două proceduri prezentate mai jos, nu se impun măsuri contraceptive
suplimentare cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă, femeia să fi luat corect
toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două
opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7
zile.
4
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte,
chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După
aceea va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până la terminarea
comprimatelor active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rând al blisterului trebuie
aruncate. Administrarea următorului blister va începe imediat ce a fost terminat cel
curent. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de
terminarea comprimatelor din al doilea ambalaj, dar poate prezenta sângerări uşoare sau
sângerări intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din
blisterul curent. Va lua apoi comprimate placebo din ultimul rând al blisterului până în a
4-a zi, inclusiv în ziua în care a omis administrarea comprimatului, după care va continua
cu un nou blister.
Dacă au fost omise comprimate şi nu apare sângerarea de întrerupere în intervalul de administrare
a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare prezenţa unei sarcini.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate
să nu fie completă şi trebuie aplicate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă apar vărsături în
decurs de 3-4 ore de la administrarea unui comprimat activ, un nou (înlocuit) comprimat ar trebui
să fie luat cât mai curând posibil. Comprimatul nou trebuie să fie luat în termen de 24 de ore de la
ora obişnuită de administrare a comprimatelor, dacă este posibil. Dacă au trecut mai mult de 24
de ore, trebuie aplicate sfaturile privind comprimatele omise, care figurează la pct. 4.2
"Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice
schema normală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e)
suplimentar(e) dintr-un alt blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, trebuie continuată administrarea unui alt blister de
Cleonita 28, fără a administra comprimatele placebo din blisterul curent. Extinderea perioadei
poate fi continuată oricât până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe
parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară mici sângerări sau sângerări
neregulate. După perioada de administrare a comprimatelor placebo, se continuă administrarea
regulată a Cleonita 28.
Dacă pacienta doreşte schimbarea zilei din săptămână în care începe sângerarea menstruală, va
scădea lungimea intervalului de administrare a comprimatelor placebo atât cât este necesar. Cu
toate acestea, cu cât este mai scurt acest interval, cu atât creşte riscul absenţei sângerării în
perioada de întrerupere şi riscul apariţiei de mici sângerări sau sângerări intermenstruale pe
parcursul administrării comprimatelor următorului blister (o situaţie asemănătoare celei în care
este amânată data apariţiei sângerării menstruale).
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie administrate în următoarele situații.
Dacă vreuna dintre următoarele afecțiuni apare pentru prima dată în timpul utilizării COC,
administrarea produsului trebuie oprită imediat.
5
- Tromboembolism venos (TEV) prezent sau risc de TEV
- Tromboembolism venos –TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism venos, cum
e antitrombină III, deficitul
de proteină C, deficitul de proteină S.
- Intervenție chirurgicală majoră, cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc înalt de tromboembolism venos, ca urmare a prezenței unor factori multipli de risc
(vezi pct. 4.4)
- Tromboembolism arterial (TEA) prezent sau risc de TEA
- Tromboembolism arterial- tromboembolism arterial actual, tromboembolism arterial în
antecedente (de exemplu infarct miocardic) sau afecțiuni prodromale (de exemplu angină
pectorală)
- Afecțiuni cerebrovasculare – infarct actual, antecendente de infarct sau afecțiune
prodromală (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, AIT)
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemie și anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, lupus
anticoagulant)
- Antecedente de migrene cu simptome neurologice focale
- Risc înalt de tromboembolism arterial ca urmare a prezenței unor factori multipli de risc
(vezi pct. 4.4) sau a unui factor de risc sever:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice
nu au revenit la valori normale
- Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
- Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de
exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente
enumerate la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă sunt prezenţi oricare dintre factorii de risc sau afecțiunile menţionate mai jos,
compatibilitatea utilizării Cleonita 28 trebuie discutată cu femeia. În cazul în care este constatată
agravarea sau prima apariţie a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de
risc, femeia trebuie sfătuită să se adreseze medicului, pentru a decide dacă utilizarea
contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă sau nu.
Trebuie luată în considerare și opțiunea tratamentului cu anticoagulante. Deoarece tratamentul cu
anticoagulante (cumarinice) este teratogen, trebuie luate măsuri contraceptive alternative
adecvate.
- Risc de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricăror contraceptive hormonale combinate crește riscul de tromboembolism venos
(TEV) în comparaţie cu absenţa utilizării acestora. Produsele care conțin levonorgestel,
6 norgestimat sau noretisteronă sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte produse,
precum Cleonita 28, pot avea un risc de două ori mai mare. Decizia de a utiliza un anumit
produs în detrimentul altuia cu risc mai mic de TEV trebuie luată numai după o discuție cu
femeia, pentru a garanta că aceasta a înțeles riscul de TEV asociat utilizării Cleonita 28,
care este mai mare în primul an de administrare. De asemenea, există indicații că riscul este
crescut la reluarea tratamentului cu CHC după o pauză de 4 săptămâni sau mai mult.
La femeile care nu utilizează CHC și nu sunt gravide, aproximativ 2 din 10000 vor avea un TEV
pe parcursul unui an. Cu toate acestea, riscul individual poate fi mult mai mare, în funcție de
factorii de risc existenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că, din 10000 de femei care utilizează CHC ce conțin drospirenonă, între 9 și 12
femei vor avea un TEV pe parcursul unui an, comparativ cu 62 femei dintre cele care utilizează
CHC ce conțin levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de TEV pe an este mai mic decât numărul așteptat în timpul sarcinii
sau al perioadei post-partum.
TEV poate fi fatal în 1-2% din cazuri.
Numărul de evenimente TEV la 10000 de femei, pe an
1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor epidemiologice, utilizând riscurile relative pentru diverse
produse în comparație cu CHC care conțin levonorgestrel.
2 Media intervalului 5-7 la 10000 femei-an, pe baza riscului relativ de aproximativ 2,3 până la 3,6 al CHC conținând
levonorgestrel, comparativ cu femeile care nu utilizează CHC.
7
Extrem de rar, la utilizatoarele de CHC a fost raportată tromboză în alte vase de sânge, de
exemplu vene hepatice, mezenterice, renale sau retiniene şi artere.
Factori de risc pentru TEV
Riscul de complicații venoase tromboembolice la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la
o femeie având factori de risc suplimentari, în mod special dacă sunt factori de risc multipli (vezi
tabelul).
Cleonita 28 este contraindicat dacă femeia are factori mutlipli de risc care îi conferă un risc
crescut de tromboză venoasă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc,
creșterea riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
considerare riscul total de TEV. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie
prescrise CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEV
Factor de risc Comentariu
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substantial odată cu IMC.
Deosebit de important dacă există și alți factori
de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice intervenție
chirurgicală la nivelul membrelor inferioare
sau pelvisului, intervenție chirurgicală
neurologică sau traumă majoră.
În aceste situații este recomandată întreruperea
utilizării plasturelui/comprimatului/inelului
contraceptiv (în caz de intervenție chirurgicală
prestabilită, cu cel puțin patru săptămâni înainte)
și reluarea acesteia după cel puțin două
săptămâni de la remobilizarea completă.
Trebuie luat în considerare tratamentul
8
Notă: imobilizarea temporară, inclusiv
transport aerian cu durata mai mare de 4 ore,
în special la femeile cu alți factori de risc. antitrombotic dacă utilizarea Cleonita 28 nu a
fost întreruptă în prealabil.
Antecedente familiale (tromboembolism
venos la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de
ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Alte afecțiuni asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală inflamatorie intestinală
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie cu celule în seceră.
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Nu există un consens în legătură cu rolul posibil al venelor varicoase și troboflebitei superficiale
în debutul și progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în mod special
în cele 6 săptămâni de perioadă puerperală (pentru informații privind “Sarcina și alăptarea”, vezi
pct. 4.6).
Simptome ale TEV (tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară)
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unei tromboze venoase profunde (TVP) pot include:
- Umflare unilaterală a piciorului și/sau labei piciorului sau de-a lungul unei vene a
piciorului;
- Durere sau sensibilitate la nivelul piciorului, care pot fi simțite doar în poziție verticală
sau în timpul mersului;
- Creșterea temperaturii membrului afectat; înroșire sau modificare a culorii piciorului.
Simptomele unei embolii pulmonare (EP) pot include:
- Apariție subită a scurtării respirației sau a unei respirații rapide;
- Tuse subită, care poate fi asociată cu hemoptizie;
- Durere ascuțită la nivelul pieptului;
- Incapacitate severă de concentrare sau amețeli;
- Ritm cardiac rapid sau neregulat
Unele dintre aceste simptome (de exemplu “scurtarea respirației”, tuse) sunt nespecifice și pot fi
confundate cu afecțiuni mai comune sau mai puțin severe (de exemplu infecții ale tractului
respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere severă, umflare sau colorare în
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia are loc la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la vedere în ceață, neasociată cu
durere, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate avea loc
aproape instantaneu.
9 - Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au asociat utilizarea CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial
(infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, accident
vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi fatale.
Factori de risc pentru TEA
Riscul de complicații tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral la utilizatoarele
de CHC crește dacă femeile prezintă factori de risc (vezi tabelul). Cleonita 28 este contraindicat
dacă femeia are un factor de risc sever sau factori multipli de risc pentru TEA, care îi conferă un
risc crescut de tromboză arterială (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc,
creșterea riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
considerare riscul total. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie prescrise
CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEA
Factor de risc Comentariu
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Fumat Femeile trebuie sfătuie să nu fumeze dacă
doresc să utilizele un CHC. Femeile cu vârsta
peste 35 de ani care continuă să fumeze sunt
sfătuite insistent să utilizeze altă metodă
contraceptivă.
Hipertensiune arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește considerabil odată cu IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori
suplimentari de risc
Antecedente familiale (tromboembolism
arterial la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Migrene Creșterea frecvenței sau severității migrenelor
în timpul utilizării CHC (care poate fi un
precedent pentru evenimente vasculare
cerebrale) poate consitui un motiv de oprire
imediată a administrării
Alte afecțiuni asociate cu reacții adverse
vasculare Diabet zaharat, hiperhomocisteinemie, boală
cardiacă valvulară și fibrilație artrială,
dislipoproteinemie și lupus eritematos sistemic.
Simptome ale TEA
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unui accident vascular cerebral pot include:
- amorțeală sau slăbiciune subită la nivelul feței, al unui braț sau picior, în special pe o
parte a corpului;
- dificultăți subite la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau coordonării;
- confuzie subită, dificultăți de vorbire sau de înțelegere;
10 - tulburări subite de vedere la nivelul unuia sau ambilor ochi;
- durere de cap subită, severă sau prelungită, fără o cauză aparentă;
- 5 ani), dar există controverse privind gradul în care
această constatare este atribuibilă unor confuzii determinate de comportamentul sexual şi altor
factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de cancer mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în mod
curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale
combinate, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu
riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea.
Modalitatea observată de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului
mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale
contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Cancerul mamar diagnosticat
la femeile care au utilizat vreodată contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat
din punct de vedere clinic, în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticat la femeile care nu au
utilizat niciodată contraceptive orale combinate.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori maligne la
utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţiat atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul
abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
La utilizarea de COC în doze mari (etinilestradiol 0,05 mg), riscul de cancer endometrial şi
ovarian este redus. Dacă acest lucru se aplică şi la doze mici de COC rămâne să fie confirmat.
- Alte afecţiuni
Componentul progestativ din Cleonita 28 este un antagonist de aldosteron, având proprietatea de
a economisi potasiul. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată o creştere a nivelului de potasiu.
Cu toate acestea, în cadrul unui studiu clinic, concentraţiile serice ale potasiului au crescut la
administrarea de drospirenonă la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care au
utilizat concomitent medicamente care economisesc potasiul, însă nu într-o măsură semnificativă.
În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul
primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea tratamentului insuficienţă renală
11 şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă, şi în special în timpul
utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiul. Vezi de asemenea pct 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un
risc crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate, cazurile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în
aceste cazuri rare se justifică o întrerupere imediată a utilizării COC. Dacă în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţii de hipertensiune arterială preexistentă, tensiunie
arterială crescută constant sau creştere semnificativă a tensiunii arteriale care nu răspunde în mod
adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie
întreruptă. Când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată,
dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi la
utilizarea contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului în relaţie cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până
când markerii funcţiei hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a
pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de
steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care
conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie
supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii
ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Fiecare comprimat de culoare roz din acest medicament conţine 44 mg lactoză monohidrat, iar
fiecare comprimat de culoare albă conţine 89,5 mg lactoză anhidră. Pacientele cu probleme
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-
galactoză, care urmează un regim dietetic fără lactoză, nu trebuie să ia acest medicament.
Examinarea/consultaţia medicală
făcută o anamneză (inclusiv un istoric
medical familial) şi eliminarea sarcinii. Tensiunea arterială trebuie măsurată şi se recomandă un
examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este importantă
12 atenționarea femeii asupra informațiilor privind tromboza venoasă și arterială, inclusiv asupra
riscului Cleonita 28 în comparație cu alte CHC, asupra simptomelor TEV și TEA, factorilor de
risc cunoscuți și măsurilor necesare în cazul suspicionării unei tromboze.
Femeia trebuie să fie, de asemenea, instruită să citească cu atenţie prospectul şi să urmeze
recomandările primite. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe ghidurile de
practică stabilite şi să fie adaptate la fiecare femeie.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă în caz de omitere a unor comprimate active (vezi pct. 4.2),
tulburări gastrointestinale din timpul administrării de comprimate active (vezi pct. 4.2) sau
administrare concomitentă a altor medicamente (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Sângerări neregulate (pete sau sângerări la mijlocul ciclului menstrual) pot apărea la toate COC,
în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate
trebuie luată în considerare după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă
prezenţa malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care se
administrează comprimate placebo. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate
conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate
acestea, dacă contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere absentă sau dacă sunt absente două
sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea
contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere a medicamentelor utilizate concomitent trebuie consultate pentru
a se identifica interacţiunile potenţiale.
- Efecte ale altor medicamente asupra Cleonita 28
Interacţiunile pot avea loc cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce determină
un clearance crescut al hormonilor sexuali și poate duce la apariţia de sângerări intermenstruale
şi/sau la absenţa efectului contraceptiv.
Abordare
Inducția enzimatică poate fi observată la câteva zile de la inițierea tratamentului. Inducția
enzimatică maximă are loc după câteva săptămâni. După încetarea tratamentului, inducția
enzimatică se poate menține aproximativ 4 săptămâni.
Tratament pe termen scurt
13 Femeile tratate cu inductori enzimatici trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă de
barieră concomitent cu administrarea COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe parcursul
întregului tratament concomitent și cel puțin 28 de zile după încetarea acestuia.
Dacă administrarea concomitentă a altui medicament depășește perioada corespunzătoare
numărului de comprimate active dintr-un blister, femeia trebuie să arunce comprimatele placebo
și să înceapă următorul blister, fără intervalul obișnuit de pauză.
Tratament pe termen lung
În cazul femeilor aflate în tratament pe termen lung cu substanțe active inductoare enzimatice,
este recomandată o altă metodă eficientă de contracepție.
În literatură au fost raportate următoarele interacţiuni.
Substanțe care cresc clearance-ul COC (eficacitate diminuată a COC prin inducție enzimatică),
de exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente pentru
tratamentul infecției cu HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și posibil felbamat, griseofulvină,
oxcarbazepină, topiramat și preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum).
Substanțele cu efect variabil asupra clearance-ului COC
Aunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe dintre combinațiile de inhibitori de
protează HIV și inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inclusiv combinații cu
inhibitori ai HCV, pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau
progestativelor. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic în
unele cazuri.
Prin urmare, trebuie consultate informațiile despre produs ale medicamentelor pentru HIV/HCV
administrate concomitent, pentru a identifica interacții potențiale și recomandări aferente. În caz
de neclarități, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare de barieră de către
femeile tratate cu ihibitori de protează sau inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei.
Principalii metaboliţi plasmatici ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. În consecinţă, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
- Efecte ale Cleonita 28 asupra altor produse medicamentoase
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de
exemplu lamotrigina).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo, efectuate la voluntare
utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active.
- Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor
ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra kaliemiei. Cu toate acestea, nu s-a
studiat utilizarea Cleonita 28 concomitent cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care
14 economisesc potasiul. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată
kaliemia. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
- Teste de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, funcţiei renale şi a glandei
suprarenale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), cum este globulina care leagă
corticosteroizii şi fracţiile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii
coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona
determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei
slabe activităţi antimineralocorticoide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Cleonita 28 este contraindicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării de Cleonita 28, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice extinse nu au demonstrat un risc crescut de malformaţii congenitale la
copiii născuţi de femeile care au folosit COC înainte de sarcină, şi nici un efect teratogen când
COC au fost luate accidental în timpul sarcinii.
Studiile la animale au arătat efecte nedorite în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
datelor obţinute la animale, efectele nedorite datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu
pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală privind administrarea COC la om în timpul
Datele disponibile privind folosirea Cleonita 28 în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a
permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Cleonita 28 asupra sarcinii,
sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice
relevante.
La reluarea administrării Cleonita 28 trebuie luat în considerare riscul crescut de TEV în timpul
perioadei postpartum (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot scădea
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama a întrerupt alăptarea
completă acopilului. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de
steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi
pot afecta copilul.
Fertilitatea
Cleonita 28 este indicat în prevenţia sarcinii. Pentru informaţii privind revenirea la fertilitate vezi
pct. 5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
15 Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul folosirii Cleonita 28.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme si
organe. Sunt utilizaţi cei mai adecvaţi termeni MedDRA pentru a descrie anumite reacţii adverse,
sinonime ale acestora şi afecţiuni asociate.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100)
Rare (≥1/10000 până la <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Reacţiile adverse la medicament, asociate utilizării Cleonita 28 ca şi contraceptiv oral sau în
tratamentul acneei vulgare, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi
termenilor MedDRA
Aparate, sisteme
şi organe
(MedDRA
versiunea 9.1) Frecvente
(≥1/100 până
la <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 până la
<1/100) Rare
(≥1/10000 până
la <1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Candidoză
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
Trombocitemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie alergică Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine Tulburare
endocrină
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Apetit alimentar
crescut
Anorexie
Hiperkaliemie
Hiponatremie
Tulburări
psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate
Somnolenţă Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Parestezie Vertij
Tremor
Tulburări Conjunctivită
16 oculare Xeroftalmie
Afecţiuni ale
ochiului
Tulburări
cardiace
Tahicardie
Tulburări
vasculare Migrenă
Vene varicoase
Hipotensiune
arterială Flebită
Afecţiune
vasculară
Epistaxis
Sincopă
Tromboembolism
venos
Tromboembolism
arterial
Tulburări
gastrointestinale Greaţă
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree Distensie
abdominală
Afecţiune
gastrointestinală
Senzaţie de prea
plin
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Durere biliară
Colecistită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Acnee
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită
acneiformă
Xerodermie
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiune
cutanată
Striaţii ale pielii
Dermatită de
contact
Dermatită
fotosensibilă
Noduli la nivelul
pielii Eritem polimorf
Tulburări
musculare,
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Dorsalgie
Dureri ale
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului Dureri la
nivelul sânilor Candidoză
vaginală Dispareunie
Vulvovaginită
17 genital şi ale
sânului Metroragie*
Amenoree Durere pelvină
Mărirea sânilor
Sân fibrochistic
Sângerare
uterină/vaginală*
Scurgeri genitale
Bufeuri
Vaginită
Tulburare
menstruală
Dismenoree
Hipomenoree
menoragie
Uscăciune
vaginală
Frotiu
Papanicolau
suspicios
Libido scăzut Sângerare post-
coit
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie
mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie
endometrială
Chist ovarian
Mărirea uterului
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie
Transpiraţie
accentuată
Edem (edem
generalizat, edem
periferic, edem
facial) Stare generală de
rău
Investigaţii
diagnostice Creştere ponderală Scădere
ponderală
*sângerările neregulate devin mai puțin frecvente în timpul tratamentului continuu
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La femeile care utilizează CHC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave:
- La femeile care utilizează CHC a fost observant un risc crescut de evenimente trombotice
și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular
cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă și embolie pulmonară, discutate
detaliat la punctul 4.4;
- Hipertensiune arterială;
- Tumori hepatice;
- Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu
administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie,
miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham,
sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- Cloasmă;
- Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori
normale;
- La femeile cu angioedem ereditar estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
de angioedem.
18 Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte puţin crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul
mai mare de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul general de
cancer mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacțiuni
i urmări ale interacțiilor alor
medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale
a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ita 28. Pe baza experienţei
generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în caz de supradoză cu
comprimate active sunt : greaţă, vărsături şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare.
Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe.
Codul ATC: G03AA12
Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,41 (limita superioară faţă-verso 95% de încredere: 0,85).
Indicele Pearl general (eşec metodă + eşec pacient): 0,80 (limita superioară de încredere 95%
faţă-verso: 1,30).
Efectul contraceptiv al Cleonita 28 se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei
mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.
Într-un studiu de inhibare a 3 cicluri de ovulație, care a comparat doza de drospirenonă 3
mg/etinilestradiol 0,02 mg administrată timp de 24 de zile, respectiv 21 de zile, schema
terapeutică de 24 de zile a fost asociată cu o supresie mai puternică a dezvoltării foliculare. Ca
urmare a unor erori intenţionate de dozare în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament, un
procent mai mare de femei tratate în cadrul schemei terapeutice de 21 de zile au prezentat
activitate ovariană, inclusiv ovulaţii, comparativ cu femeile tratate cu schema terapeutică de 24 de
zile. Activitatea ovariană a revenit la nivelurile iniţiale în timpul ciclului post-tratament la 91,8%
dintre femeile tratatate în cadrul schemei de 24 de zile.
Cleonita 28 este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul
drospirenonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi
antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
19 Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător hormonului natural,
progesteron.
Există indicii din studiile clinice că proprietăţiile antimineralocorticoide ale Cleonita 28 dau un
uşor efect antimineralocorticoid.
Au fost efectuate două studii multicentrice, dublu oarbe, randomizate şi controlate cu placebo,
pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării combinaţiei etinilestradiol/drospirenonă la
femeile cu acnee vulgară moderată.
După 6 luni de tratament, combinaţia etinilestradiol/drospirenonă a determinat o reducere
semnificativ mai mare, de 15,6% (49,3% comparativ cu 33,7%) a leziunilor inflamatorii, de
18,5% (40,6% comparativ cu 22,1%) a leziunilor non-inflamatorii, respectiv de 16,5% (44,6%
comparativ cu 6,8%) a numărului total de leziuni. În plus, un procent de paciente mai mare cu
11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) au prezentat un scor “curat” sau “aproape curat”, pe scara
ISGA (Investigator’s Static Global Assessment).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime
ale substanţei active în ser de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproape 1-2 ore după o singură
administrare. Biodisponibilitatea este de 76-85%. Ingestia concomitentă a alimentelor nu are
influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică terminal de 31 de ore.
Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG (globulina de legare a
hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a corticoizilior). Numai 3-5% din
concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi. Creşterea
SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice.
Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către citocromul P450 3A4, demonstrând
in vitro capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450
2C9 şi a citocromului P450 2C19.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg.
Drospirenona este excretată sub formă netransformată, în cantități foarte mici. Metaboliţii săi sunt
excretaţi în materii fecale şi urinară, într-un raport de 1,2 până la 1,4. Timpul de înjumătăţire a
metaboliţilor excretaţi în urină şi fecale este de 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
20 În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia maximă la starea de echilibru a drospirenonei în
plasmă este de aproximativ 70 ng/ml şi este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament.
Nivelurile plasmatice ale drospirenonei au un factor de acumulare de aproximativ 3, ca urmare a
raportului dintre timpul de înjumătăţire şi intervalul de administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Nivelul plasmatic al drospirenonei la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei CLcr, 50-80 ml/min) este comparabil cu nivelul plasmatic al femeilor cu
funcţie renală normală. Concentrația plasmatică a drospirenonei este cu aproximativ 37% mai
mare la femeile cu insuficienţă renală moderată (CLcr, 30-50 ml/min) comparativ cu femeile cu
funcție renală normală. Tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficiență
renală uşoară şi moderată. La administrarea drospirenonei nu s-au constatat efecte clinice
semnificative asupra concentraţiei potasiului plasmatic.
Efectul insuficienţei hepatice
În cadrul unui studiu de doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a scăzut cu aproximativ 50% la
voluntarii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu voluntarii cu funcţie renală normală.
Scăderea clearance-ului drospirenonei în cazul voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată nu a
evidenţiat nicio diferenţă în concentraţia serică de potasiu. Nu s-a observat o creştere a
concentraţiei potasiului faţă de valorile normale chiar în cazul diabetului şi a administrării
concomitente a spironolactonei (doi factori care predispun pacientul la hiperkaliemie). Se poate
trage concluzia că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă moderată (Child –
Pugh B).
Grupuri entice
Nu au fost observate diferenţele etnice dintre japoneze şi caucaziene, relevante clinic din punct de
vedere al farmacocineticii drospirenonei şi etinilestradiolului.
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de 33 pg/ml sunt atinse la 1-2 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice.
Biodisponibilitatea absolută, ca urmare a conjugării presistemice şi a metabolizării la primul pasaj
este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente a redus biodisponibilitatea
etinilestradiolului la aproximativ 25% din subiecţii investigaţi, la ceilalţi subiecţi nefiind
observată nicio diferenţă.
Distribuţie
Concentraţia serică a etinilestradiolului scade în două etape, faza terminală fiind caracterizată
printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 24 de ore. Etinilestradiolul este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98,5%), însă nu specific, şi induce o creştere a
concentraţiei plasmatice a SHBG şi glubulinei de legare a corticoizilor (CBG). A fost determinat
un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subțire,
cât şi în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, însă se
formează o serie de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu
21 glucuronide şi sulfaţi. Rata de eliminare metabolică a etinilestradiolului este de aproximativ 5
ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat în formă nemodificată într-o măsură semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire a excreţiei
metabolitului este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în a doua jumătate a unui ciclu de tratament, iar nivelurile
plasmatice de etinilestradiol au un factor de acumulare de aproximativ 2.0 - 2.3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost limitate la cele
asociate cu acţiuni farmacologice recunoscute. În special, studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, considerate ca fiind
specifice speciei. La expunerile mai mari decât la utilizatoarele de Cleonita 28, efectele asupra
diferenţierii sexuale au fost observat la fetuşii de şobolan, dar nu şi la maimuţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate active (comprimate roz):
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (din porumb)
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Comprimate placebo (comprimate albe):
Nucleu:
Lactoză anhidră
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
22 Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere cu folie de aluminiu şi film PVC/PVDC.
Mărimi de ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
2 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
3 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
6 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
13 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6470/2014/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cleonita 28, 3 mg/0,02 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 comprimate filmate de culoare roz (comprimate active):
Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,02 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 44 mg.
4 comprimate filmate placebo (inactive) de culoare albă:
Comprimatul nu conţine substanţe active
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 89,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate active: comprimate filmate rotunde, netede, de culoare roz, de dimensiuni 5,7 mm x
3,5 mm.
Comprimate placebo: comprimate filmate rotunde, netede, de culoare albă, de dimensiuni 5,7 mm
x 3,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
2 Decizia de a prescrie Cleonita 28 trebuie să ia în considerare factorii de risc prezenți pentru
femeie, în special aceia pentru tromboembolism venos (TEV), și să compare riscul de TEV
asociat Cleonita 28 cu acela asociat altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă
este necesar şi în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se ia
câte un comprimat pe zi, timp de 28 de zile consecutiv. Fiecare dintre blisterele ulterioare se
începe după administrarea ultimului comprimat din blisterul anterior. De regulă, sângerarea de
întrerupere începe în ziua 2 sau 3 după ce a început administrarea comprimatelor placebo (ultimul
rând) şi este posibil să nu înceteze până la începerea următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Cleonita 28
- În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
zi a sângerării menstruale).
- Trecerea de la un contraceptiv hormonal oral (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Cleonita 28 de preferat în ziua următoare după
administrarea ultimului comprimat activ de COC (ultimul comprimat care conţine substanţă
activă), însă cel mai târziu în ziua următoare după intervalul obişnuit al COC, în care nu ia
comprimate sau în care ia comprimate placebo de COC. În cazul în care femeia a utilizat inel
vaginal sau plasture transdermic, administrarea Cleonita 28 trebuie să înceapă de preferat în ziua
îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea
aplicare.
- Trecerea de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine
numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare
de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai
progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la
administrarea unei forme injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în
toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, tip barieră,
în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatului.
- După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea imediat. În acest caz, nu mai trebuie să utilizeze metode
contraceptive suplimentare.
- După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă începerea administrarării din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de la un
avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor
trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu
toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte
de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să
aştepte primul ciclu menstrual.
3
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor
Comprimatele placebo din ultimul rând (al patrulea) pot fi omise. În cazul acesta, ele trebuie
aruncate, pentru a evita prelungirea neintenţionată a perioadei de administrare a comprimatelor
placebo. Următoarele recomandări de referă numai la comprimatele active omise:
Dacă au trecut mai puţin de 24 de ore de când femeia trebuia să ia comprimatul, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să ia comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 24 de ore de când femeia trebuia să ia un comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza
pe următoarele două reguli:
1. intervalul recomandat în care se administrează comprimatele fără hormoni este de 4 zile,
iar administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru o perioadă mai
lungă de 7 zile consecutive.
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7
zile de administrare neîntreruptă.
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
- Zilele 1-7
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua
administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie
utilizată o metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente
a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de
sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai
aproape de perioada comprimatelor placebo.
- Zilele 8-14
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică
administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După aceea, va continua administrarea
comprimatelor în mod obişnuit. Presupunând că femeia a luat comprimatele în mod corect în
primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode
contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta
trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
- Zilele 15-24
Riscul de diminuare a protecției este iminent din cauza intervalului apropiat în care se
administrează comprimate placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a
comprimatelor, diminuarea protecţiei contraceptive poate fi prevenită. În cazul în care pacienta
urmează una din cele două proceduri prezentate mai jos, nu se impun măsuri contraceptive
suplimentare cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă, femeia să fi luat corect
toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două
opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7
zile.
4
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte,
chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. După
aceea va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până la terminarea
comprimatelor active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rând al blisterului trebuie
aruncate. Administrarea următorului blister va începe imediat ce a fost terminat cel
curent. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de
terminarea comprimatelor din al doilea ambalaj, dar poate prezenta sângerări uşoare sau
sângerări intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din
blisterul curent. Va lua apoi comprimate placebo din ultimul rând al blisterului până în a
4-a zi, inclusiv în ziua în care a omis administrarea comprimatului, după care va continua
cu un nou blister.
Dacă au fost omise comprimate şi nu apare sângerarea de întrerupere în intervalul de administrare
a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare prezenţa unei sarcini.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate
să nu fie completă şi trebuie aplicate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă apar vărsături în
decurs de 3-4 ore de la administrarea unui comprimat activ, un nou (înlocuit) comprimat ar trebui
să fie luat cât mai curând posibil. Comprimatul nou trebuie să fie luat în termen de 24 de ore de la
ora obişnuită de administrare a comprimatelor, dacă este posibil. Dacă au trecut mai mult de 24
de ore, trebuie aplicate sfaturile privind comprimatele omise, care figurează la pct. 4.2
"Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice
schema normală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e)
suplimentar(e) dintr-un alt blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, trebuie continuată administrarea unui alt blister de
Cleonita 28, fără a administra comprimatele placebo din blisterul curent. Extinderea perioadei
poate fi continuată oricât până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe
parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară mici sângerări sau sângerări
neregulate. După perioada de administrare a comprimatelor placebo, se continuă administrarea
regulată a Cleonita 28.
Dacă pacienta doreşte schimbarea zilei din săptămână în care începe sângerarea menstruală, va
scădea lungimea intervalului de administrare a comprimatelor placebo atât cât este necesar. Cu
toate acestea, cu cât este mai scurt acest interval, cu atât creşte riscul absenţei sângerării în
perioada de întrerupere şi riscul apariţiei de mici sângerări sau sângerări intermenstruale pe
parcursul administrării comprimatelor următorului blister (o situaţie asemănătoare celei în care
este amânată data apariţiei sângerării menstruale).
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie administrate în următoarele situații.
Dacă vreuna dintre următoarele afecțiuni apare pentru prima dată în timpul utilizării COC,
administrarea produsului trebuie oprită imediat.
5
- Tromboembolism venos (TEV) prezent sau risc de TEV
- Tromboembolism venos –TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism venos, cum
e antitrombină III, deficitul
de proteină C, deficitul de proteină S.
- Intervenție chirurgicală majoră, cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc înalt de tromboembolism venos, ca urmare a prezenței unor factori multipli de risc
(vezi pct. 4.4)
- Tromboembolism arterial (TEA) prezent sau risc de TEA
- Tromboembolism arterial- tromboembolism arterial actual, tromboembolism arterial în
antecedente (de exemplu infarct miocardic) sau afecțiuni prodromale (de exemplu angină
pectorală)
- Afecțiuni cerebrovasculare – infarct actual, antecendente de infarct sau afecțiune
prodromală (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, AIT)
- Predispoziție ereditară sau dobândită, cunoscută, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemie și anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, lupus
anticoagulant)
- Antecedente de migrene cu simptome neurologice focale
- Risc înalt de tromboembolism arterial ca urmare a prezenței unor factori multipli de risc
(vezi pct. 4.4) sau a unui factor de risc sever:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice
nu au revenit la valori normale
- Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
- Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de
exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente
enumerate la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă sunt prezenţi oricare dintre factorii de risc sau afecțiunile menţionate mai jos,
compatibilitatea utilizării Cleonita 28 trebuie discutată cu femeia. În cazul în care este constatată
agravarea sau prima apariţie a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de
risc, femeia trebuie sfătuită să se adreseze medicului, pentru a decide dacă utilizarea
contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă sau nu.
Trebuie luată în considerare și opțiunea tratamentului cu anticoagulante. Deoarece tratamentul cu
anticoagulante (cumarinice) este teratogen, trebuie luate măsuri contraceptive alternative
adecvate.
- Risc de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricăror contraceptive hormonale combinate crește riscul de tromboembolism venos
(TEV) în comparaţie cu absenţa utilizării acestora. Produsele care conțin levonorgestel,
6 norgestimat sau noretisteronă sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte produse,
precum Cleonita 28, pot avea un risc de două ori mai mare. Decizia de a utiliza un anumit
produs în detrimentul altuia cu risc mai mic de TEV trebuie luată numai după o discuție cu
femeia, pentru a garanta că aceasta a înțeles riscul de TEV asociat utilizării Cleonita 28,
care este mai mare în primul an de administrare. De asemenea, există indicații că riscul este
crescut la reluarea tratamentului cu CHC după o pauză de 4 săptămâni sau mai mult.
La femeile care nu utilizează CHC și nu sunt gravide, aproximativ 2 din 10000 vor avea un TEV
pe parcursul unui an. Cu toate acestea, riscul individual poate fi mult mai mare, în funcție de
factorii de risc existenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că, din 10000 de femei care utilizează CHC ce conțin drospirenonă, între 9 și 12
femei vor avea un TEV pe parcursul unui an, comparativ cu 62 femei dintre cele care utilizează
CHC ce conțin levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de TEV pe an este mai mic decât numărul așteptat în timpul sarcinii
sau al perioadei post-partum.
TEV poate fi fatal în 1-2% din cazuri.
Numărul de evenimente TEV la 10000 de femei, pe an
1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor epidemiologice, utilizând riscurile relative pentru diverse
produse în comparație cu CHC care conțin levonorgestrel.
2 Media intervalului 5-7 la 10000 femei-an, pe baza riscului relativ de aproximativ 2,3 până la 3,6 al CHC conținând
levonorgestrel, comparativ cu femeile care nu utilizează CHC.
7
Extrem de rar, la utilizatoarele de CHC a fost raportată tromboză în alte vase de sânge, de
exemplu vene hepatice, mezenterice, renale sau retiniene şi artere.
Factori de risc pentru TEV
Riscul de complicații venoase tromboembolice la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la
o femeie având factori de risc suplimentari, în mod special dacă sunt factori de risc multipli (vezi
tabelul).
Cleonita 28 este contraindicat dacă femeia are factori mutlipli de risc care îi conferă un risc
crescut de tromboză venoasă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc,
creșterea riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
considerare riscul total de TEV. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie
prescrise CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEV
Factor de risc Comentariu
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substantial odată cu IMC.
Deosebit de important dacă există și alți factori
de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice intervenție
chirurgicală la nivelul membrelor inferioare
sau pelvisului, intervenție chirurgicală
neurologică sau traumă majoră.
În aceste situații este recomandată întreruperea
utilizării plasturelui/comprimatului/inelului
contraceptiv (în caz de intervenție chirurgicală
prestabilită, cu cel puțin patru săptămâni înainte)
și reluarea acesteia după cel puțin două
săptămâni de la remobilizarea completă.
Trebuie luat în considerare tratamentul
8
Notă: imobilizarea temporară, inclusiv
transport aerian cu durata mai mare de 4 ore,
în special la femeile cu alți factori de risc. antitrombotic dacă utilizarea Cleonita 28 nu a
fost întreruptă în prealabil.
Antecedente familiale (tromboembolism
venos la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de
ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Alte afecțiuni asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală inflamatorie intestinală
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie cu celule în seceră.
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Nu există un consens în legătură cu rolul posibil al venelor varicoase și troboflebitei superficiale
în debutul și progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în mod special
în cele 6 săptămâni de perioadă puerperală (pentru informații privind “Sarcina și alăptarea”, vezi
pct. 4.6).
Simptome ale TEV (tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară)
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unei tromboze venoase profunde (TVP) pot include:
- Umflare unilaterală a piciorului și/sau labei piciorului sau de-a lungul unei vene a
piciorului;
- Durere sau sensibilitate la nivelul piciorului, care pot fi simțite doar în poziție verticală
sau în timpul mersului;
- Creșterea temperaturii membrului afectat; înroșire sau modificare a culorii piciorului.
Simptomele unei embolii pulmonare (EP) pot include:
- Apariție subită a scurtării respirației sau a unei respirații rapide;
- Tuse subită, care poate fi asociată cu hemoptizie;
- Durere ascuțită la nivelul pieptului;
- Incapacitate severă de concentrare sau amețeli;
- Ritm cardiac rapid sau neregulat
Unele dintre aceste simptome (de exemplu “scurtarea respirației”, tuse) sunt nespecifice și pot fi
confundate cu afecțiuni mai comune sau mai puțin severe (de exemplu infecții ale tractului
respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere severă, umflare sau colorare în
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia are loc la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la vedere în ceață, neasociată cu
durere, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate avea loc
aproape instantaneu.
9 - Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au asociat utilizarea CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial
(infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, accident
vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi fatale.
Factori de risc pentru TEA
Riscul de complicații tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral la utilizatoarele
de CHC crește dacă femeile prezintă factori de risc (vezi tabelul). Cleonita 28 este contraindicat
dacă femeia are un factor de risc sever sau factori multipli de risc pentru TEA, care îi conferă un
risc crescut de tromboză arterială (vezi pct. 4.3). Dacă femeia are mai mult de un factor de risc,
creșterea riscului poate fi mai mare decât suma factorilor individuali- în acest caz trebuie luat în
considerare riscul total. Dacă raportul beneficiu-risc este considerat negativ, nu trebuie prescrise
CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc pentru TEA
Factor de risc Comentariu
Vârstă înaintată În special peste 35 de ani
Fumat Femeile trebuie sfătuie să nu fumeze dacă
doresc să utilizele un CHC. Femeile cu vârsta
peste 35 de ani care continuă să fumeze sunt
sfătuite insistent să utilizeze altă metodă
contraceptivă.
Hipertensiune arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește considerabil odată cu IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori
suplimentari de risc
Antecedente familiale (tromboembolism
arterial la unul dintre frați sau părinți la o
vârstă relativ tânără, adică înainte de 50 de ani) Dacă se suspectează predispoziția ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a decide asupra utilizării
de CHC.
Migrene Creșterea frecvenței sau severității migrenelor
în timpul utilizării CHC (care poate fi un
precedent pentru evenimente vasculare
cerebrale) poate consitui un motiv de oprire
imediată a administrării
Alte afecțiuni asociate cu reacții adverse
vasculare Diabet zaharat, hiperhomocisteinemie, boală
cardiacă valvulară și fibrilație artrială,
dislipoproteinemie și lupus eritematos sistemic.
Simptome ale TEA
Femeile trebuie sfătuite ca la apariția simptomelor să solicite asistență medicală de urgență și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează CHC.
Simptomele unui accident vascular cerebral pot include:
- amorțeală sau slăbiciune subită la nivelul feței, al unui braț sau picior, în special pe o
parte a corpului;
- dificultăți subite la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau coordonării;
- confuzie subită, dificultăți de vorbire sau de înțelegere;
10 - tulburări subite de vedere la nivelul unuia sau ambilor ochi;
- durere de cap subită, severă sau prelungită, fără o cauză aparentă;
- 5 ani), dar există controverse privind gradul în care
această constatare este atribuibilă unor confuzii determinate de comportamentul sexual şi altor
factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de cancer mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în mod
curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale
combinate, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu
riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea.
Modalitatea observată de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului
mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale
contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Cancerul mamar diagnosticat
la femeile care au utilizat vreodată contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat
din punct de vedere clinic, în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticat la femeile care nu au
utilizat niciodată contraceptive orale combinate.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori maligne la
utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţiat atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul
abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
La utilizarea de COC în doze mari (etinilestradiol 0,05 mg), riscul de cancer endometrial şi
ovarian este redus. Dacă acest lucru se aplică şi la doze mici de COC rămâne să fie confirmat.
- Alte afecţiuni
Componentul progestativ din Cleonita 28 este un antagonist de aldosteron, având proprietatea de
a economisi potasiul. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată o creştere a nivelului de potasiu.
Cu toate acestea, în cadrul unui studiu clinic, concentraţiile serice ale potasiului au crescut la
administrarea de drospirenonă la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care au
utilizat concomitent medicamente care economisesc potasiul, însă nu într-o măsură semnificativă.
În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul
primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea tratamentului insuficienţă renală
11 şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă, şi în special în timpul
utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiul. Vezi de asemenea pct 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un
risc crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate, cazurile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în
aceste cazuri rare se justifică o întrerupere imediată a utilizării COC. Dacă în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţii de hipertensiune arterială preexistentă, tensiunie
arterială crescută constant sau creştere semnificativă a tensiunii arteriale care nu răspunde în mod
adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie
întreruptă. Când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată,
dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi la
utilizarea contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului în relaţie cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până
când markerii funcţiei hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a
pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de
steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care
conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie
supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii
ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Fiecare comprimat de culoare roz din acest medicament conţine 44 mg lactoză monohidrat, iar
fiecare comprimat de culoare albă conţine 89,5 mg lactoză anhidră. Pacientele cu probleme
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-
galactoză, care urmează un regim dietetic fără lactoză, nu trebuie să ia acest medicament.
Examinarea/consultaţia medicală
făcută o anamneză (inclusiv un istoric
medical familial) şi eliminarea sarcinii. Tensiunea arterială trebuie măsurată şi se recomandă un
examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este importantă
12 atenționarea femeii asupra informațiilor privind tromboza venoasă și arterială, inclusiv asupra
riscului Cleonita 28 în comparație cu alte CHC, asupra simptomelor TEV și TEA, factorilor de
risc cunoscuți și măsurilor necesare în cazul suspicionării unei tromboze.
Femeia trebuie să fie, de asemenea, instruită să citească cu atenţie prospectul şi să urmeze
recomandările primite. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe ghidurile de
practică stabilite şi să fie adaptate la fiecare femeie.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă în caz de omitere a unor comprimate active (vezi pct. 4.2),
tulburări gastrointestinale din timpul administrării de comprimate active (vezi pct. 4.2) sau
administrare concomitentă a altor medicamente (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Sângerări neregulate (pete sau sângerări la mijlocul ciclului menstrual) pot apărea la toate COC,
în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate
trebuie luată în considerare după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă
prezenţa malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care se
administrează comprimate placebo. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate
conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate
acestea, dacă contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere absentă sau dacă sunt absente două
sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea
contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere a medicamentelor utilizate concomitent trebuie consultate pentru
a se identifica interacţiunile potenţiale.
- Efecte ale altor medicamente asupra Cleonita 28
Interacţiunile pot avea loc cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce determină
un clearance crescut al hormonilor sexuali și poate duce la apariţia de sângerări intermenstruale
şi/sau la absenţa efectului contraceptiv.
Abordare
Inducția enzimatică poate fi observată la câteva zile de la inițierea tratamentului. Inducția
enzimatică maximă are loc după câteva săptămâni. După încetarea tratamentului, inducția
enzimatică se poate menține aproximativ 4 săptămâni.
Tratament pe termen scurt
13 Femeile tratate cu inductori enzimatici trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă de
barieră concomitent cu administrarea COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe parcursul
întregului tratament concomitent și cel puțin 28 de zile după încetarea acestuia.
Dacă administrarea concomitentă a altui medicament depășește perioada corespunzătoare
numărului de comprimate active dintr-un blister, femeia trebuie să arunce comprimatele placebo
și să înceapă următorul blister, fără intervalul obișnuit de pauză.
Tratament pe termen lung
În cazul femeilor aflate în tratament pe termen lung cu substanțe active inductoare enzimatice,
este recomandată o altă metodă eficientă de contracepție.
În literatură au fost raportate următoarele interacţiuni.
Substanțe care cresc clearance-ul COC (eficacitate diminuată a COC prin inducție enzimatică),
de exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente pentru
tratamentul infecției cu HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și posibil felbamat, griseofulvină,
oxcarbazepină, topiramat și preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum).
Substanțele cu efect variabil asupra clearance-ului COC
Aunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe dintre combinațiile de inhibitori de
protează HIV și inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inclusiv combinații cu
inhibitori ai HCV, pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau
progestativelor. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic în
unele cazuri.
Prin urmare, trebuie consultate informațiile despre produs ale medicamentelor pentru HIV/HCV
administrate concomitent, pentru a identifica interacții potențiale și recomandări aferente. În caz
de neclarități, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare de barieră de către
femeile tratate cu ihibitori de protează sau inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei.
Principalii metaboliţi plasmatici ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. În consecinţă, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
- Efecte ale Cleonita 28 asupra altor produse medicamentoase
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de
exemplu lamotrigina).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo, efectuate la voluntare
utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active.
- Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor
ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra kaliemiei. Cu toate acestea, nu s-a
studiat utilizarea Cleonita 28 concomitent cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care
14 economisesc potasiul. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată
kaliemia. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
- Teste de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, funcţiei renale şi a glandei
suprarenale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), cum este globulina care leagă
corticosteroizii şi fracţiile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii
coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona
determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei
slabe activităţi antimineralocorticoide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Cleonita 28 este contraindicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării de Cleonita 28, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice extinse nu au demonstrat un risc crescut de malformaţii congenitale la
copiii născuţi de femeile care au folosit COC înainte de sarcină, şi nici un efect teratogen când
COC au fost luate accidental în timpul sarcinii.
Studiile la animale au arătat efecte nedorite în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
datelor obţinute la animale, efectele nedorite datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu
pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală privind administrarea COC la om în timpul
Datele disponibile privind folosirea Cleonita 28 în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a
permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Cleonita 28 asupra sarcinii,
sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice
relevante.
La reluarea administrării Cleonita 28 trebuie luat în considerare riscul crescut de TEV în timpul
perioadei postpartum (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot scădea
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama a întrerupt alăptarea
completă acopilului. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de
steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi
pot afecta copilul.
Fertilitatea
Cleonita 28 este indicat în prevenţia sarcinii. Pentru informaţii privind revenirea la fertilitate vezi
pct. 5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
15 Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul folosirii Cleonita 28.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme si
organe. Sunt utilizaţi cei mai adecvaţi termeni MedDRA pentru a descrie anumite reacţii adverse,
sinonime ale acestora şi afecţiuni asociate.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100)
Rare (≥1/10000 până la <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Reacţiile adverse la medicament, asociate utilizării Cleonita 28 ca şi contraceptiv oral sau în
tratamentul acneei vulgare, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi
termenilor MedDRA
Aparate, sisteme
şi organe
(MedDRA
versiunea 9.1) Frecvente
(≥1/100 până
la <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 până la
<1/100) Rare
(≥1/10000 până
la <1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Candidoză
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
Trombocitemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie alergică Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine Tulburare
endocrină
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Apetit alimentar
crescut
Anorexie
Hiperkaliemie
Hiponatremie
Tulburări
psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate
Somnolenţă Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Parestezie Vertij
Tremor
Tulburări Conjunctivită
16 oculare Xeroftalmie
Afecţiuni ale
ochiului
Tulburări
cardiace
Tahicardie
Tulburări
vasculare Migrenă
Vene varicoase
Hipotensiune
arterială Flebită
Afecţiune
vasculară
Epistaxis
Sincopă
Tromboembolism
venos
Tromboembolism
arterial
Tulburări
gastrointestinale Greaţă
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree Distensie
abdominală
Afecţiune
gastrointestinală
Senzaţie de prea
plin
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Durere biliară
Colecistită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Acnee
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită
acneiformă
Xerodermie
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiune
cutanată
Striaţii ale pielii
Dermatită de
contact
Dermatită
fotosensibilă
Noduli la nivelul
pielii Eritem polimorf
Tulburări
musculare,
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Dorsalgie
Dureri ale
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului Dureri la
nivelul sânilor Candidoză
vaginală Dispareunie
Vulvovaginită
17 genital şi ale
sânului Metroragie*
Amenoree Durere pelvină
Mărirea sânilor
Sân fibrochistic
Sângerare
uterină/vaginală*
Scurgeri genitale
Bufeuri
Vaginită
Tulburare
menstruală
Dismenoree
Hipomenoree
menoragie
Uscăciune
vaginală
Frotiu
Papanicolau
suspicios
Libido scăzut Sângerare post-
coit
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie
mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie
endometrială
Chist ovarian
Mărirea uterului
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie
Transpiraţie
accentuată
Edem (edem
generalizat, edem
periferic, edem
facial) Stare generală de
rău
Investigaţii
diagnostice Creştere ponderală Scădere
ponderală
*sângerările neregulate devin mai puțin frecvente în timpul tratamentului continuu
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La femeile care utilizează CHC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave:
- La femeile care utilizează CHC a fost observant un risc crescut de evenimente trombotice
și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular
cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă și embolie pulmonară, discutate
detaliat la punctul 4.4;
- Hipertensiune arterială;
- Tumori hepatice;
- Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu
administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie,
miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham,
sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- Cloasmă;
- Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori
normale;
- La femeile cu angioedem ereditar estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
de angioedem.
18 Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte puţin crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul
mai mare de cazuri de cancer mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul general de
cancer mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacțiuni
i urmări ale interacțiilor alor
medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale
a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ita 28. Pe baza experienţei
generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în caz de supradoză cu
comprimate active sunt : greaţă, vărsături şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare.
Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe.
Codul ATC: G03AA12
Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,41 (limita superioară faţă-verso 95% de încredere: 0,85).
Indicele Pearl general (eşec metodă + eşec pacient): 0,80 (limita superioară de încredere 95%
faţă-verso: 1,30).
Efectul contraceptiv al Cleonita 28 se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei
mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.
Într-un studiu de inhibare a 3 cicluri de ovulație, care a comparat doza de drospirenonă 3
mg/etinilestradiol 0,02 mg administrată timp de 24 de zile, respectiv 21 de zile, schema
terapeutică de 24 de zile a fost asociată cu o supresie mai puternică a dezvoltării foliculare. Ca
urmare a unor erori intenţionate de dozare în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament, un
procent mai mare de femei tratate în cadrul schemei terapeutice de 21 de zile au prezentat
activitate ovariană, inclusiv ovulaţii, comparativ cu femeile tratate cu schema terapeutică de 24 de
zile. Activitatea ovariană a revenit la nivelurile iniţiale în timpul ciclului post-tratament la 91,8%
dintre femeile tratatate în cadrul schemei de 24 de zile.
Cleonita 28 este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul
drospirenonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi
antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
19 Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător hormonului natural,
progesteron.
Există indicii din studiile clinice că proprietăţiile antimineralocorticoide ale Cleonita 28 dau un
uşor efect antimineralocorticoid.
Au fost efectuate două studii multicentrice, dublu oarbe, randomizate şi controlate cu placebo,
pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării combinaţiei etinilestradiol/drospirenonă la
femeile cu acnee vulgară moderată.
După 6 luni de tratament, combinaţia etinilestradiol/drospirenonă a determinat o reducere
semnificativ mai mare, de 15,6% (49,3% comparativ cu 33,7%) a leziunilor inflamatorii, de
18,5% (40,6% comparativ cu 22,1%) a leziunilor non-inflamatorii, respectiv de 16,5% (44,6%
comparativ cu 6,8%) a numărului total de leziuni. În plus, un procent de paciente mai mare cu
11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) au prezentat un scor “curat” sau “aproape curat”, pe scara
ISGA (Investigator’s Static Global Assessment).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime
ale substanţei active în ser de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproape 1-2 ore după o singură
administrare. Biodisponibilitatea este de 76-85%. Ingestia concomitentă a alimentelor nu are
influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică terminal de 31 de ore.
Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG (globulina de legare a
hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a corticoizilior). Numai 3-5% din
concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi. Creşterea
SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice.
Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către citocromul P450 3A4, demonstrând
in vitro capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450
2C9 şi a citocromului P450 2C19.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg.
Drospirenona este excretată sub formă netransformată, în cantități foarte mici. Metaboliţii săi sunt
excretaţi în materii fecale şi urinară, într-un raport de 1,2 până la 1,4. Timpul de înjumătăţire a
metaboliţilor excretaţi în urină şi fecale este de 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
20 În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia maximă la starea de echilibru a drospirenonei în
plasmă este de aproximativ 70 ng/ml şi este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament.
Nivelurile plasmatice ale drospirenonei au un factor de acumulare de aproximativ 3, ca urmare a
raportului dintre timpul de înjumătăţire şi intervalul de administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Nivelul plasmatic al drospirenonei la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei CLcr, 50-80 ml/min) este comparabil cu nivelul plasmatic al femeilor cu
funcţie renală normală. Concentrația plasmatică a drospirenonei este cu aproximativ 37% mai
mare la femeile cu insuficienţă renală moderată (CLcr, 30-50 ml/min) comparativ cu femeile cu
funcție renală normală. Tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficiență
renală uşoară şi moderată. La administrarea drospirenonei nu s-au constatat efecte clinice
semnificative asupra concentraţiei potasiului plasmatic.
Efectul insuficienţei hepatice
În cadrul unui studiu de doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a scăzut cu aproximativ 50% la
voluntarii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu voluntarii cu funcţie renală normală.
Scăderea clearance-ului drospirenonei în cazul voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată nu a
evidenţiat nicio diferenţă în concentraţia serică de potasiu. Nu s-a observat o creştere a
concentraţiei potasiului faţă de valorile normale chiar în cazul diabetului şi a administrării
concomitente a spironolactonei (doi factori care predispun pacientul la hiperkaliemie). Se poate
trage concluzia că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă moderată (Child –
Pugh B).
Grupuri entice
Nu au fost observate diferenţele etnice dintre japoneze şi caucaziene, relevante clinic din punct de
vedere al farmacocineticii drospirenonei şi etinilestradiolului.
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de 33 pg/ml sunt atinse la 1-2 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice.
Biodisponibilitatea absolută, ca urmare a conjugării presistemice şi a metabolizării la primul pasaj
este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente a redus biodisponibilitatea
etinilestradiolului la aproximativ 25% din subiecţii investigaţi, la ceilalţi subiecţi nefiind
observată nicio diferenţă.
Distribuţie
Concentraţia serică a etinilestradiolului scade în două etape, faza terminală fiind caracterizată
printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 24 de ore. Etinilestradiolul este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98,5%), însă nu specific, şi induce o creştere a
concentraţiei plasmatice a SHBG şi glubulinei de legare a corticoizilor (CBG). A fost determinat
un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subțire,
cât şi în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, însă se
formează o serie de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu
21 glucuronide şi sulfaţi. Rata de eliminare metabolică a etinilestradiolului este de aproximativ 5
ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat în formă nemodificată într-o măsură semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire a excreţiei
metabolitului este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în a doua jumătate a unui ciclu de tratament, iar nivelurile
plasmatice de etinilestradiol au un factor de acumulare de aproximativ 2.0 - 2.3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost limitate la cele
asociate cu acţiuni farmacologice recunoscute. În special, studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, considerate ca fiind
specifice speciei. La expunerile mai mari decât la utilizatoarele de Cleonita 28, efectele asupra
diferenţierii sexuale au fost observat la fetuşii de şobolan, dar nu şi la maimuţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate active (comprimate roz):
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (din porumb)
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Comprimate placebo (comprimate albe):
Nucleu:
Lactoză anhidră
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
22 Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere cu folie de aluminiu şi film PVC/PVDC.
Mărimi de ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
2 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
3 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
6 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
13 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6470/2014/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
