VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Val ganciclovir Teva 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg, echivalent la valganciclovir
450 mg.
Excipient( ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 6,365 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare roz, cu margini teşite, marcate cu “93” pe una dintre feţe şi cu
“5465” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Val ganciclovir Teva este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de î ntreţinere al retinitei cu
citomegalovirus (CMV), la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Val ganciclovir Teva este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la pacienţii fără infecţie
cu CMV (CMV negativ), la care s- a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie
CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Dozele standard la adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV :
2
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Câ nd este posibil,
doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe
perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV :
D upă tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) o dată pe zi. Când este posibil,
doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s- a agravat pot să
repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei
virale.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid:
La pacien ţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post -
transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Adminis trarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) o dată pe zi,
administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -
transplant.
Atunci când este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance- ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Bărbaţi =
(140- vârsta[ani] ) × (greutatea [kg])
(72) × (0,011 × concentraţia plasmatică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul
creatininei
ClCr
(ml/min) Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de i
nducţie Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două
ori pe zi
900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40 – 59 450 mg (1 comprimat) de două
ori pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25 – 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe
zi
450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile
3
10 – 24 450 mg (1 comprimat) la interval
de 2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
Pacienţi care efectuează şedinţ e de hemodiali ză:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl Cr
< 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la doze . De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Val ganciclovir Teva (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Pacienţi cu insuf icienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea val ganciclovir ului (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi :
Siguranţa şi eficacitatea val ganciclovir ului, la copii şi adolescenţi, nu au fost stabilite în s tudii clinice
adecvate şi bine controlate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se
poate face nicio recomandare referitoare l a doze.
Persoane vârstnici e:
La această grupă de vârstă, nu s -au stabilit siguranţa şi efi cacitatea.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie :
Î nainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu Val ganciclovir Teva, apare o modificare semnificativă a
hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Mod de administrare
Val ganciclovir Teva se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie adminis trat
concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Precau ţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că v alganciclovirul are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul
unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din
abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valganciclovir Teva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir
sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Datorită similarităţii dintre structura chimică a valganciclovir ului şi structurile chimice ale aciclovir şi
valaciclovir, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste
medicamente. Ca urmare, Valganciclovir Teva e ste contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la
aciclovir şi valaciclovir.
Valganciclovir Teva este contraindicat în timpul alăptării, vezi pct. 4.6.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pen tru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că Valganciclovir Teva are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valganciclovir
Teva să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta
fertilă, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La
bărbaţi, se recomandă utilizarea une i metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi
cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că
partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate
asupra funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie,
anemie, trombocitopenie, panc itopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau
valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei
este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valganciclovir Teva
trebuie utilizat cu precauţie.
În timpul tratamentu lui, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă. La
pacienţii la care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă
luarea în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de ap roximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot
pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci
când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Val ganciclovir Teva nu
poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se
schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra
riscului de supradozaj, care poate să apară dacă se administ rează un număr mai mare de comprimate
Val ganciclovir Teva decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul
creatininei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valganciclov ir Teva nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s- a raportat apariţia
de convulsii. Val ganciclovir Teva nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină,
cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
5
Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Teva şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovi r pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
Valganciclovir Teva contine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo.
Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru
valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Efecte ale altor medicamente asupra ganciclovirului
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s- a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomi tentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de
interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valganciclovir Teva trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista efectele
toxice ale ganciclovirului.
Efectele ganciclovirului asupra altor medicamente
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţia lul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de dozaj
(vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat at ât oral cât şi intravenos), s-a
observat creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a
ASC a didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g
ganciclovir pe zi, şi, de a semenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la
67%, după administrarea intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat nici un efect
semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict,
pentru depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
6
Micofenolat de mofetil
Pe baza rezultatelor unui studiu cu utilizare în priză unică a dozelor recomandate de micofenolat de
mofetil (MFM) administ rat oral şi ganciclovir administrat intravenos şi având în vedere efectul
cunoscut al afectării funcţiei renale asupra farmacocineticii MFM şi ganciclovirului, se poate
preconiza faptul că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care au potenţial competitiv la
secreţia tubulară renală) va determina o creştere a concentraţiilor glucuronoconjugatului fenolic al
acidului micofenolic (AMFG) şi a ganciclovirului. Nu se prevede nicio modificare semnificativă a
farmacocineticii acidului micofenolic (AMF) şi nu este necesară ajustarea dozelor de MFM. La
pacienţii cu insuficienţă renală, la care se administrează concomitent MFM şi ganciclovir, trebuie
respectate dozele recomandate de ganciclovir şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Deoarece
MFM şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clin ic.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută,
deoarece se cunoaşte faptul că ambele med icamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două
medicamente se vor utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Alte antiretrovirale
La concentraţii plasmatice relevante clinic, este puţin probabil să existe un efect sine rgic sau
antagonist asupra inhibării fie a HIV, în prezenţa ganciclovirului, fie a CMV, în prezenţa mai multor
medicamente antiretrovirale. Este puţin probabilă apariţia de interacţiuni metabolice cu, de exemplu,
inhibitori de protează şi inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), datorită faptului
că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovirului.
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mu coasa gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile
trimetoprim/sulfonamide, analogii nucleozidici şi hidroxiureea.
Deoarece gan ciclovirul este eliminat pe cale renală (vezi pct. 5.2), toxicitatea sa poate fi crescută, de
asemenea, în timpul administrării concomitente de valganciclovir cu medicamente care pot să scadă
clearance- ul renal al ganciclovirului şi pot creşte, astfel, expunerea la ganciclovir. Clearance- ul renal
al ganciclovirului poate fi inhibat prin două mecanisme: (a) nefrotoxicitate, determinată de
medicamente cum sunt cidofovirul şi foscarnetul şi (b) inhibarea competitivă a secreţiei tubulare
renale active de către, de exemplu, alţi analogi nucleozidici.
De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu ganciclovirul trebuie luată în
considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitate a, sarcina şi alăptarea
Sarcina
7
Nu există date privind utilizarea valganciclovir la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bariera feto -placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra fu ncţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale
(vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valganciclovir Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excep ţia cazului în care beneficiul
terapeuti c pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu Val ganciclovir Teva, cu excepţia
cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportat e convulsii, sedare, ameţeli,
ataxie şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă,
incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Valgancicloviru l este un pro-medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse
cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după adm inistrarea de valganciclovir.
Toate reacţiile adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la
ganciclovir. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir sunt
neutropenia, anemia ş i diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovi rul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu retinită cu CMV trataţi
cu valganciclovir comparativ cu pacienţii la care s- a efectuat transplant de organ solid trataţi cu
valganciclovir.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţ ii cu SIDA, pentru tratamentul de
inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord,
pentru profilaxia infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul
că reacţia adver să a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care
poate pune viaţa în pericol, la acea frecvenţă specifică.
8
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţ ii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Infecţii şi infestări Candidoză orală,
sepsis
(bacteriemie,
viremie), celulită,
infecţie de tract
urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă), anemie
Anemie severă,
trombocitopenie
(severă),
leucopenie
(severă),
pancitopenie
(severă)
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar,
anorexie
Tulburări psihice
Depresie,
anxietate,
confuzie, tulburări
de gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie
(modificări ale
percepţiei
gustului),
hipoestezie,
parestezie,
neuropatie
periferică, ameţeli,
convulsii
Tremor
Tulburări oculare
Edem macular,
dezlipire de retină,
formaţiuni la
nivelul umorii
vitroase, dureri
oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare
Otalgie Surditate
Tulburări cardiace Aritmii
9
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături,
dureri abdominale,
dureri
abdominale
superioare,
dispepsie,
constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
Creşterea valorilor
serice ale alanin
aminotransferazei
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Dermatită,
transpiraţii
nocturne, prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi osos
Dorsalgii, mialgii,
artralgii, spasme
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Scăderea
clearance-ului
renal al
creatininei,
insuficienţă renală
Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Fatigabilitate,
febră, frisoane,
dureri, dureri
toracice, stare
generală de rău,
astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
10
Copii şi adolescenţi
Datele provenite de la copii ş i adolescenţi referitoare la expunerea la valganciclovir sunt foarte
limitate (vezi, de asemenea, pct. 5.1 şi 5.2). Mai jos, este prezentat un rezumat al tuturor
evenimentelor adverse care au apărut în timpul tratamentului la mai mult de 10% din totalul copiilor
şi adolescenţilor (foarte frecvente):
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente raportate în studiile
clinice
Tulburări hematologice şi limfatice Anemie, neutropenie
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Infecţii ale tractului respirator superior
Tulburări gastrointestinale Diaree, greaţă, vărsături, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Febră, rejet de grefă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
B ucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplaz ie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valgan ciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai mul te dintre următoarele evenimente adverse:
- Toxicitate hematologică: pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie;
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;
11
- Toxicitate renală: agrav area hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei;
- Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături;
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRI ETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, pentru uz
sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune:
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vivo şi in vitro. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman (CMVU), virusul herpes simplex- 1 şi -2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uma n -6,-7 şi - 8
(VHU- 6, VHU -7, VHU -8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul
hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.
S -a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS
şi CMVU, cu timp de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului
extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea
ganciclovirului are loc, preferen ţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încor porarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV
, este cuprinsă într-
un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).
Efectul clinic antiviral al v alganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu
SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticat ă (Studiul Clinic WV15376). Eliminarea CMV în urină a
scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi,
după patru săptămâni de tratament cu v alganciclovir .
Eficacitate clinică
Tratamentul retinitei cu CMV :
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg v alganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu 5 mg ganciclovir/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în
ambele grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat
intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu, valganciclovir.
12
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere
cu v alganciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia
retinitei cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
v al ganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie cu
ganciclovir intravenos şi tratament de î ntreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant :
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc
mare de infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie v alganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie
ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din pr imele 10 zile post-transplant
şi continuând până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală
invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de
tratament cu v alganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după
ziua 100), iar în medie, la grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târz iu,
comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa
rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir,
comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii
grefei a fost egală în fiecare grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R-) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu v alganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până
la 200 zile post -transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra v alganciclovir
comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile
post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia c u CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infecţia cu CMV
1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dat ă pe zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată sau
presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%] 20,3%
[9,9% ;
30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată 60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%] 20,7%
[10,9% ; 30,4%]
1
Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2Infecţia cu CMV
confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu CMV
dacă, nu a fost o evaluare a acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV, înainte de
momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în pe rioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV
confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în
13
braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %;
25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s- a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu v alganciclovir administrat până la ziua 200
post -transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s-a administrat î n scop profilactic până
la ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100
de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17,2%
(28/163) pentru sche ma de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.
Rezist enţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru
monofosforilarea ganciclovir şi/sau la nivelul gene lor care transcriu polimeraza virală (UL54).
Virusurile care conţin mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce
virusurile cu mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă
înc rucişată şi la alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV :
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Re zistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză,obţinute în ziua 100, de
la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii
care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţ ii
care au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul
de control la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine
rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu C MV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat
rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 deriv ate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care
infec ţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir
14
Copii şi adolescenţi
Un studiu de farmacocinetic ă şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată
pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administra re al dozelor, a produs
expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12
săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la
38%, D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7
pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii cu privire la eficacitate sau recomandări
referitoare la posologie pentru pacienţii copii şi adolescenţi.
Farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de dozaj de 14- 16-20 mg/kg/
doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8-34 zile), cu infecţie congenitală
simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou- născuţilor li s-a administrat 6 săptămâni de tratament
antiviral, în timp ce 19 din 24 pacienţi au utilizat până la 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir
administrat oral, iar în restul de două săptămâni au utilizat ganciclovir, administrat i.v. Cei 5 pacienţi
care au rămas au utilizat cea mai mare parte a perioadei studiului ganciclovir, administrat i.v. Această
indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. D esignul studiului şi
rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul ga stro-
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul
tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută
după administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibi litatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Valganciclovir la pacienţii HIV+, CMV+ :
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir
şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir (5 mg/kg,
i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC(0 - 12 ore)
(μg.ore/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
15
După administrar ea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir (1000 mg
de trei ori pe zi )
n = 82
Valganciclovir (900mg, o dată pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC(0 - 24 ore)
(μg.ore/ml)
28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administ rarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a
doz elor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor :
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea doz elor cu ASC ale ganciclovirului, s -a demonstrat numai în condiţii de
administrare concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost
administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari
atât ale ASC medii a ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului
(aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea,
variaţiile inter -individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir
concomitent cu alimente. În studiile clinice, v alganciclovir a fost administrat numai concomitent cu
ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca val ganciclovir să fie administrat concomitent cu
alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1- 2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea val ganciclovir , excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5%+22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. La pacienţii
seropozitivi HIV şi CMV, timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1+0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu in suficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
16
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru
v al ganciclovir 450 mg comprimate. Ace st lucru este determinat de faptul că doza individualizată
necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia
comprimatului filmat. De aceea, v alganciclovir nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea val ganciclovir
comprimate. Insuficienţă hepatică nu ar trebui să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acest a se excretă renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de doz e.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administrat o
dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de
organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţie i
farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance -ul a fost
influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală. Clearance -ul mediu total a fost
de 5,3 l/oră (88,3 ml/min) pentru un pacient cu clea rance-ul creatininei de 70,4 ml/min. Următorul
tabel arată valorile medii ale C
max, t½ şi ASC, inclusiv deviaţiile standard pentru grupurile de vârstă
relevante de copii şi adolescenţi comparativ cu datele de la adulţi:
Parametru PK Adulţi* Copii şi adolescenţi
≥ 18 ani
(n=160)
≤ 2 ani
(n=17)
> 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani
(n=25)
ASC0- 24ore
(μg.ore/ml)
46,3 ± 15,2 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de v alganciclovir s-a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance- ul creatininei
(ClCr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind ecuaţia de mai jos:
Doza p entru copii ş i adolescenţi (mg) = 7 x SC x ClCr (calculată folosind formula Schwartz
modificată)
U nde
Formula Mosteller: SC (m²) =
k x înălţime (cm)
Formula Schwartz : clearance- ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
17
unde k = 0,45 la pacienţi cu vârsta < 2 ani; k = 0,55 pentru băieţi cu vârsta între 2 până < 13 ani şi fete
cu vârsta între 2 şi 16 ani şi k = 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 şi 16 ani.
Doza nu trebuie să depăşească doza adultului de 900 mg. În plus, dacă clearance -ul creatininei
calculate după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73 m
2, atunci trebui e folosită în ecuaţie o
valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2. Trebuie remarcat faptul că algoritmul calculării dozei la copii
şi adolescenţi a fost dezvoltat numai pe baza datelor de farmacocinetică şi nu a fost verificat în studii
de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată la 24 de nou- născuţi cu vârstă cuprinsă
între 8 şi 34 zile, cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. T uturor pacienţi lor li s -a administrat
6 mg/kg ganciclovir intrave nos de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe
cale orală, în cazul în care doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg
la 20 mg/kg administrată de două ori pe zi. O doză de 16 mg/kg de valgancicl ovir pulbere pentru
soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi 6
mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o
expunere similară cu doza efic ace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi. Următorul
tabel cuprinde valorile medii ASC, C
max şi t½ , incluzând deviaţiile standard comparativ cu datele de
la adulţi:
Parametru PK Adulţi Nou-născuţi
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori pe zi
(n=19)
ASC0-∞ (mg.ore/l) 25,4 ± 4,32 - -
ASC12h (mg.ore/l) - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că valoarea caracteristică a clearance- ului (l/oră),
volumul de distribuţie (l) şi biodisponibilitate a ganciclovirului la nou-născuţi au fost de 0,146 x
greutatea
1,68, 1,15 x greutatea şi, respectiv de 54%. Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite
concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări de dozare la copiii şi adolescenţii cu infecţie
congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un pro -medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganci clovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro -intestinală (necroza celulelor m ucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile suplimentare au evidenţiat că ganciclovir are efect mutagenic in vitro în analiza limfomului la
şoareci şi în analiza micronucleilor la şoareci. Ganciclovir a crescut incidenţa tumorilor la nivelul
18
glandei prepuţiale la şoarecii masculi , stomacului la şoarecii masculi şi femele, ţesutului reproducător
şi ficatului la femele le de şoarece.
În plus, la şoarece şi iepure, ganciclovir a crescut incidenţa resorbţiilor fetale şi malformaţiilor (de
exemplu, fisură palatină, anoftalmie/microftalmie şi hidrocefalie).
Ganciclovir a demonstrat, de asemenea, că afectează fertilitatea masculină la şoareci şi cauzează
hipospermatogeneză la câine. Aceste efecte toxice cancerigen şi asupra reproducerii au apărut la o
expunere sistemică mai mică sau doar uşor mai mare decât cele aşteptate din punct de vedere clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (E460(i))
Manitol (E421)
Stearat de magneziu (E572)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Crospovidonă tip A (E1202)
Film
Opadry II 32K54870 Roz care conţine:
Hi promeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
L actoză monohidrat
T riacetin (E1518)
O xid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Pentru flacoane:
Medicamentul trebuie utilizat în decurs de 9 luni după prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţin utul ambalajului
Blistere din PVC -ACLAR -PVC //Al
Mărime de ambalaj : blister cu 60 comprimate filmate
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de 60 ml cu un desicant (3 g) şi capac din
polipropilenă (PP) cu protecţie pentru copii.
Flacoane di n polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de 100 ml cu un desicant (3 g) şi capac din
polipropilenă (PP) cu protecţie pentru copii.
Mărimi de ambalaj :
19
Flacoane din PEÎD de 60 ml: 30 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD de 100 ml: 60 comprimate filmate
Est e posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6363/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Val ganciclovir Teva 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg, echivalent la valganciclovir
450 mg.
Excipient( ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 6,365 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare roz, cu margini teşite, marcate cu “93” pe una dintre feţe şi cu
“5465” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Val ganciclovir Teva este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de î ntreţinere al retinitei cu
citomegalovirus (CMV), la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Val ganciclovir Teva este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la pacienţii fără infecţie
cu CMV (CMV negativ), la care s- a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie
CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Dozele standard la adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV :
2
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Câ nd este posibil,
doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe
perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV :
D upă tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) o dată pe zi. Când este posibil,
doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s- a agravat pot să
repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei
virale.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid:
La pacien ţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post -
transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Adminis trarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate Val ganciclovir Teva 450 mg) o dată pe zi,
administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -
transplant.
Atunci când este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance- ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Bărbaţi =
(140- vârsta[ani] ) × (greutatea [kg])
(72) × (0,011 × concentraţia plasmatică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul
creatininei
ClCr
(ml/min) Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de i
nducţie Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două
ori pe zi
900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40 – 59 450 mg (1 comprimat) de două
ori pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25 – 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe
zi
450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile
3
10 – 24 450 mg (1 comprimat) la interval
de 2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
Pacienţi care efectuează şedinţ e de hemodiali ză:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl Cr
< 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la doze . De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Val ganciclovir Teva (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Pacienţi cu insuf icienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea val ganciclovir ului (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi :
Siguranţa şi eficacitatea val ganciclovir ului, la copii şi adolescenţi, nu au fost stabilite în s tudii clinice
adecvate şi bine controlate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se
poate face nicio recomandare referitoare l a doze.
Persoane vârstnici e:
La această grupă de vârstă, nu s -au stabilit siguranţa şi efi cacitatea.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie :
Î nainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu Val ganciclovir Teva, apare o modificare semnificativă a
hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Mod de administrare
Val ganciclovir Teva se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie adminis trat
concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Precau ţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că v alganciclovirul are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul
unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din
abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valganciclovir Teva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir
sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Datorită similarităţii dintre structura chimică a valganciclovir ului şi structurile chimice ale aciclovir şi
valaciclovir, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste
medicamente. Ca urmare, Valganciclovir Teva e ste contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la
aciclovir şi valaciclovir.
Valganciclovir Teva este contraindicat în timpul alăptării, vezi pct. 4.6.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pen tru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că Valganciclovir Teva are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valganciclovir
Teva să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta
fertilă, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La
bărbaţi, se recomandă utilizarea une i metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi
cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că
partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate
asupra funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie,
anemie, trombocitopenie, panc itopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau
valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei
este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valganciclovir Teva
trebuie utilizat cu precauţie.
În timpul tratamentu lui, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă. La
pacienţii la care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă
luarea în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de ap roximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot
pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci
când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Val ganciclovir Teva nu
poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se
schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra
riscului de supradozaj, care poate să apară dacă se administ rează un număr mai mare de comprimate
Val ganciclovir Teva decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul
creatininei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valganciclov ir Teva nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s- a raportat apariţia
de convulsii. Val ganciclovir Teva nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină,
cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
5
Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Teva şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovi r pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
Valganciclovir Teva contine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo.
Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru
valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Efecte ale altor medicamente asupra ganciclovirului
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s- a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomi tentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de
interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valganciclovir Teva trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista efectele
toxice ale ganciclovirului.
Efectele ganciclovirului asupra altor medicamente
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţia lul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de dozaj
(vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat at ât oral cât şi intravenos), s-a
observat creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a
ASC a didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g
ganciclovir pe zi, şi, de a semenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la
67%, după administrarea intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat nici un efect
semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict,
pentru depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
6
Micofenolat de mofetil
Pe baza rezultatelor unui studiu cu utilizare în priză unică a dozelor recomandate de micofenolat de
mofetil (MFM) administ rat oral şi ganciclovir administrat intravenos şi având în vedere efectul
cunoscut al afectării funcţiei renale asupra farmacocineticii MFM şi ganciclovirului, se poate
preconiza faptul că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care au potenţial competitiv la
secreţia tubulară renală) va determina o creştere a concentraţiilor glucuronoconjugatului fenolic al
acidului micofenolic (AMFG) şi a ganciclovirului. Nu se prevede nicio modificare semnificativă a
farmacocineticii acidului micofenolic (AMF) şi nu este necesară ajustarea dozelor de MFM. La
pacienţii cu insuficienţă renală, la care se administrează concomitent MFM şi ganciclovir, trebuie
respectate dozele recomandate de ganciclovir şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Deoarece
MFM şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clin ic.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută,
deoarece se cunoaşte faptul că ambele med icamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două
medicamente se vor utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Alte antiretrovirale
La concentraţii plasmatice relevante clinic, este puţin probabil să existe un efect sine rgic sau
antagonist asupra inhibării fie a HIV, în prezenţa ganciclovirului, fie a CMV, în prezenţa mai multor
medicamente antiretrovirale. Este puţin probabilă apariţia de interacţiuni metabolice cu, de exemplu,
inhibitori de protează şi inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), datorită faptului
că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovirului.
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mu coasa gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile
trimetoprim/sulfonamide, analogii nucleozidici şi hidroxiureea.
Deoarece gan ciclovirul este eliminat pe cale renală (vezi pct. 5.2), toxicitatea sa poate fi crescută, de
asemenea, în timpul administrării concomitente de valganciclovir cu medicamente care pot să scadă
clearance- ul renal al ganciclovirului şi pot creşte, astfel, expunerea la ganciclovir. Clearance- ul renal
al ganciclovirului poate fi inhibat prin două mecanisme: (a) nefrotoxicitate, determinată de
medicamente cum sunt cidofovirul şi foscarnetul şi (b) inhibarea competitivă a secreţiei tubulare
renale active de către, de exemplu, alţi analogi nucleozidici.
De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu ganciclovirul trebuie luată în
considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitate a, sarcina şi alăptarea
Sarcina
7
Nu există date privind utilizarea valganciclovir la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bariera feto -placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra fu ncţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale
(vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valganciclovir Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excep ţia cazului în care beneficiul
terapeuti c pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu Val ganciclovir Teva, cu excepţia
cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportat e convulsii, sedare, ameţeli,
ataxie şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă,
incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Valgancicloviru l este un pro-medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse
cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după adm inistrarea de valganciclovir.
Toate reacţiile adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la
ganciclovir. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir sunt
neutropenia, anemia ş i diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovi rul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu retinită cu CMV trataţi
cu valganciclovir comparativ cu pacienţii la care s- a efectuat transplant de organ solid trataţi cu
valganciclovir.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţ ii cu SIDA, pentru tratamentul de
inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord,
pentru profilaxia infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul
că reacţia adver să a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care
poate pune viaţa în pericol, la acea frecvenţă specifică.
8
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţ ii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Infecţii şi infestări Candidoză orală,
sepsis
(bacteriemie,
viremie), celulită,
infecţie de tract
urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă), anemie
Anemie severă,
trombocitopenie
(severă),
leucopenie
(severă),
pancitopenie
(severă)
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar,
anorexie
Tulburări psihice
Depresie,
anxietate,
confuzie, tulburări
de gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie
(modificări ale
percepţiei
gustului),
hipoestezie,
parestezie,
neuropatie
periferică, ameţeli,
convulsii
Tremor
Tulburări oculare
Edem macular,
dezlipire de retină,
formaţiuni la
nivelul umorii
vitroase, dureri
oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare
Otalgie Surditate
Tulburări cardiace Aritmii
9
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături,
dureri abdominale,
dureri
abdominale
superioare,
dispepsie,
constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
Creşterea valorilor
serice ale alanin
aminotransferazei
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Dermatită,
transpiraţii
nocturne, prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi osos
Dorsalgii, mialgii,
artralgii, spasme
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Scăderea
clearance-ului
renal al
creatininei,
insuficienţă renală
Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Fatigabilitate,
febră, frisoane,
dureri, dureri
toracice, stare
generală de rău,
astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
10
Copii şi adolescenţi
Datele provenite de la copii ş i adolescenţi referitoare la expunerea la valganciclovir sunt foarte
limitate (vezi, de asemenea, pct. 5.1 şi 5.2). Mai jos, este prezentat un rezumat al tuturor
evenimentelor adverse care au apărut în timpul tratamentului la mai mult de 10% din totalul copiilor
şi adolescenţilor (foarte frecvente):
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente raportate în studiile
clinice
Tulburări hematologice şi limfatice Anemie, neutropenie
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Infecţii ale tractului respirator superior
Tulburări gastrointestinale Diaree, greaţă, vărsături, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Febră, rejet de grefă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
B ucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplaz ie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valgan ciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai mul te dintre următoarele evenimente adverse:
- Toxicitate hematologică: pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie;
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;
11
- Toxicitate renală: agrav area hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei;
- Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături;
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRI ETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, pentru uz
sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune:
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vivo şi in vitro. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman (CMVU), virusul herpes simplex- 1 şi -2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uma n -6,-7 şi - 8
(VHU- 6, VHU -7, VHU -8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul
hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.
S -a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS
şi CMVU, cu timp de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului
extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea
ganciclovirului are loc, preferen ţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încor porarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV
, este cuprinsă într-
un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).
Efectul clinic antiviral al v alganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu
SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticat ă (Studiul Clinic WV15376). Eliminarea CMV în urină a
scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi,
după patru săptămâni de tratament cu v alganciclovir .
Eficacitate clinică
Tratamentul retinitei cu CMV :
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg v alganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu 5 mg ganciclovir/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în
ambele grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat
intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu, valganciclovir.
12
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere
cu v alganciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia
retinitei cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
v al ganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie cu
ganciclovir intravenos şi tratament de î ntreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant :
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc
mare de infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie v alganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie
ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din pr imele 10 zile post-transplant
şi continuând până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală
invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de
tratament cu v alganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după
ziua 100), iar în medie, la grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târz iu,
comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa
rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir,
comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii
grefei a fost egală în fiecare grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R-) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu v alganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până
la 200 zile post -transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra v alganciclovir
comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile
post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia c u CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infecţia cu CMV
1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dat ă pe zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată sau
presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%] 20,3%
[9,9% ;
30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată 60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%] 20,7%
[10,9% ; 30,4%]
1
Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2Infecţia cu CMV
confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu CMV
dacă, nu a fost o evaluare a acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV, înainte de
momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în pe rioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV
confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în
13
braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %;
25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s- a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu v alganciclovir administrat până la ziua 200
post -transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s-a administrat î n scop profilactic până
la ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100
de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17,2%
(28/163) pentru sche ma de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.
Rezist enţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru
monofosforilarea ganciclovir şi/sau la nivelul gene lor care transcriu polimeraza virală (UL54).
Virusurile care conţin mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce
virusurile cu mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă
înc rucişată şi la alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV :
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Re zistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză,obţinute în ziua 100, de
la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii
care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţ ii
care au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul
de control la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine
rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu C MV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat
rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 deriv ate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care
infec ţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir
14
Copii şi adolescenţi
Un studiu de farmacocinetic ă şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată
pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administra re al dozelor, a produs
expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12
săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la
38%, D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7
pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii cu privire la eficacitate sau recomandări
referitoare la posologie pentru pacienţii copii şi adolescenţi.
Farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de dozaj de 14- 16-20 mg/kg/
doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8-34 zile), cu infecţie congenitală
simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou- născuţilor li s-a administrat 6 săptămâni de tratament
antiviral, în timp ce 19 din 24 pacienţi au utilizat până la 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir
administrat oral, iar în restul de două săptămâni au utilizat ganciclovir, administrat i.v. Cei 5 pacienţi
care au rămas au utilizat cea mai mare parte a perioadei studiului ganciclovir, administrat i.v. Această
indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. D esignul studiului şi
rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul ga stro-
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul
tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută
după administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibi litatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Valganciclovir la pacienţii HIV+, CMV+ :
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir
şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir (5 mg/kg,
i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC(0 - 12 ore)
(μg.ore/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
15
După administrar ea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir (1000 mg
de trei ori pe zi )
n = 82
Valganciclovir (900mg, o dată pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC(0 - 24 ore)
(μg.ore/ml)
28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administ rarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a
doz elor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor :
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea doz elor cu ASC ale ganciclovirului, s -a demonstrat numai în condiţii de
administrare concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost
administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari
atât ale ASC medii a ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului
(aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea,
variaţiile inter -individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir
concomitent cu alimente. În studiile clinice, v alganciclovir a fost administrat numai concomitent cu
ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca val ganciclovir să fie administrat concomitent cu
alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1- 2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea val ganciclovir , excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5%+22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. La pacienţii
seropozitivi HIV şi CMV, timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1+0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu in suficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
16
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru
v al ganciclovir 450 mg comprimate. Ace st lucru este determinat de faptul că doza individualizată
necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia
comprimatului filmat. De aceea, v alganciclovir nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea val ganciclovir
comprimate. Insuficienţă hepatică nu ar trebui să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acest a se excretă renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de doz e.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administrat o
dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de
organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţie i
farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance -ul a fost
influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală. Clearance -ul mediu total a fost
de 5,3 l/oră (88,3 ml/min) pentru un pacient cu clea rance-ul creatininei de 70,4 ml/min. Următorul
tabel arată valorile medii ale C
max, t½ şi ASC, inclusiv deviaţiile standard pentru grupurile de vârstă
relevante de copii şi adolescenţi comparativ cu datele de la adulţi:
Parametru PK Adulţi* Copii şi adolescenţi
≥ 18 ani
(n=160)
≤ 2 ani
(n=17)
> 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani
(n=25)
ASC0- 24ore
(μg.ore/ml)
46,3 ± 15,2 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de v alganciclovir s-a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance- ul creatininei
(ClCr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind ecuaţia de mai jos:
Doza p entru copii ş i adolescenţi (mg) = 7 x SC x ClCr (calculată folosind formula Schwartz
modificată)
U nde
Formula Mosteller: SC (m²) =
k x înălţime (cm)
Formula Schwartz : clearance- ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
17
unde k = 0,45 la pacienţi cu vârsta < 2 ani; k = 0,55 pentru băieţi cu vârsta între 2 până < 13 ani şi fete
cu vârsta între 2 şi 16 ani şi k = 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 şi 16 ani.
Doza nu trebuie să depăşească doza adultului de 900 mg. În plus, dacă clearance -ul creatininei
calculate după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73 m
2, atunci trebui e folosită în ecuaţie o
valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2. Trebuie remarcat faptul că algoritmul calculării dozei la copii
şi adolescenţi a fost dezvoltat numai pe baza datelor de farmacocinetică şi nu a fost verificat în studii
de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată la 24 de nou- născuţi cu vârstă cuprinsă
între 8 şi 34 zile, cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. T uturor pacienţi lor li s -a administrat
6 mg/kg ganciclovir intrave nos de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe
cale orală, în cazul în care doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg
la 20 mg/kg administrată de două ori pe zi. O doză de 16 mg/kg de valgancicl ovir pulbere pentru
soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi 6
mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o
expunere similară cu doza efic ace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi. Următorul
tabel cuprinde valorile medii ASC, C
max şi t½ , incluzând deviaţiile standard comparativ cu datele de
la adulţi:
Parametru PK Adulţi Nou-născuţi
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori pe zi
(n=19)
ASC0-∞ (mg.ore/l) 25,4 ± 4,32 - -
ASC12h (mg.ore/l) - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că valoarea caracteristică a clearance- ului (l/oră),
volumul de distribuţie (l) şi biodisponibilitate a ganciclovirului la nou-născuţi au fost de 0,146 x
greutatea
1,68, 1,15 x greutatea şi, respectiv de 54%. Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite
concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări de dozare la copiii şi adolescenţii cu infecţie
congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un pro -medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganci clovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro -intestinală (necroza celulelor m ucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile suplimentare au evidenţiat că ganciclovir are efect mutagenic in vitro în analiza limfomului la
şoareci şi în analiza micronucleilor la şoareci. Ganciclovir a crescut incidenţa tumorilor la nivelul
18
glandei prepuţiale la şoarecii masculi , stomacului la şoarecii masculi şi femele, ţesutului reproducător
şi ficatului la femele le de şoarece.
În plus, la şoarece şi iepure, ganciclovir a crescut incidenţa resorbţiilor fetale şi malformaţiilor (de
exemplu, fisură palatină, anoftalmie/microftalmie şi hidrocefalie).
Ganciclovir a demonstrat, de asemenea, că afectează fertilitatea masculină la şoareci şi cauzează
hipospermatogeneză la câine. Aceste efecte toxice cancerigen şi asupra reproducerii au apărut la o
expunere sistemică mai mică sau doar uşor mai mare decât cele aşteptate din punct de vedere clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (E460(i))
Manitol (E421)
Stearat de magneziu (E572)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Crospovidonă tip A (E1202)
Film
Opadry II 32K54870 Roz care conţine:
Hi promeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
L actoză monohidrat
T riacetin (E1518)
O xid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Pentru flacoane:
Medicamentul trebuie utilizat în decurs de 9 luni după prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţin utul ambalajului
Blistere din PVC -ACLAR -PVC //Al
Mărime de ambalaj : blister cu 60 comprimate filmate
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de 60 ml cu un desicant (3 g) şi capac din
polipropilenă (PP) cu protecţie pentru copii.
Flacoane di n polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de 100 ml cu un desicant (3 g) şi capac din
polipropilenă (PP) cu protecţie pentru copii.
Mărimi de ambalaj :
19
Flacoane din PEÎD de 60 ml: 30 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD de 100 ml: 60 comprimate filmate
Est e posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6363/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
