MEROPENEM ZENTIVA 1000 mg
Substanta activa: MEROPENEMUMClasa ATC: J01DH02Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ. SAU PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla transparenta cu capacitatea de 20 ml, care contine pulb. pt. sol. inj. sau perf.
Producator: FACTA FARMACEUTICI S.P.A. - ITALIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem ZENTIVA 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Meropenem ZENTIVA 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem ZENTIVA 500 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent la meropenem anhidru 500 mg.
Meropenem ZENTIVA 1000 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent la meropenem anhidru 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent la sodiu aproximativ 2,0 mEq
(aproximativ 45 mg). A se lua în considerare de către pacienţii ce respectă o dietă cu restricţie de
sodiu.
Fiecare flacon a 1000 mg conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent la sodiu aproximativ 4,0 mEq
(aproximativ 90 mg). A se lua în considerare de către pacienţii ce respectă o dietă cu restricţie de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem ZENTIVA este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta
peste 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi nosocomială.
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică
Infecţii complicate ale tractului urinar
Infecţii complicate intra-abdominale
Infecţii intra- şi post-partum
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Meropenem poate fi utilizat în managementul pacienţilor neutropenici cu febră a cărei cauză
suspectată este infecţia bacteriană.
2
Se vor avea în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele următoare conţin recomandări generale privind administrarea.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să ţină cont de tipul de infecţie căreia
i se adresează tratamentul, inclusiv gravitatea acesteia, şi răspunsul clinic al pacientului.
O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori
pe zi la copii pot fi adecvate mai ales în tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt infecţiile
nosocomiale cu Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter spp.
Se vor avea în vedere consideraţii suplimentare privind administrarea în tratamentul pacienţilor cu
insuficienţă renală (vezi informaţii suplimentare în continuare).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8
ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi
nosocomială.
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică
Infecţii complicate ale tractului urinar
Infecţii complicate intra-abdominale
Infecţii intra- şi post-partum
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Managementul pacienţilor cu neutropenie febrilă 500 mg sau 1 g
2 g
500 mg sau 1 g
500 mg sau 1 g
500 mg sau 1 g
500 mg sau 1 g
2 g
1 g
Meropenem este de obicei administrat în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 - 30 de minute
(vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute.
Datele referitoare la siguranţă disponibile care să susţină administrarea unei doze de 2 g în bolus
intravenos la adulţi sunt insuficiente.
Insuficienţă renală
Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de
51 ml/min, aşa cum se indică în continuare. Datele care să susţină aplicarea acestor ajustări de doză
pentru o unitate de doză de 2 g sunt insuficiente.
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doză
(pe baza unui interval de
“unitate” de doză de 500 mg sau 1
g sau 2 g, vezi tabelul următor )
Frecvenţă
26-50 o unitate de doză la 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la 24 ore
Meropenem este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
finalizarea ciclului de hemodializă.
3
Nu s-au stabilit recomandări de doză pentru pacienţii ce efectuează dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală sau valori ale
clearance-ului creatininei peste 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta sub 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea meropenem la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite şi nu s-a
identificat o schemă de tratament optimă de administrare. Cu toate acestea, datele limitate de
farmacocinetică sugerează că 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată
(vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutatea corporală sub 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8
ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi
nosocomială.
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică
Infecţii complicate ale tractului urinar
Infecţii complicate intra-abdominale
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Managementul pacienţilor cu neutropenie febrilă 10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
20 mg/kg
Copii cu greutatea corporală peste 50 kg
Se va administra doza pentru adulţi.
Nu există experienţă la copii cu insuficienţă renală.
Meropenem este de obicei administrat în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 - 30 de minute
(vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în
bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Datele referitoare la siguranţă disponibile care să
susţină administrarea unei doze de 40 mg/kg în bolus intravenos la copii sunt insuficiente.
Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi şi de culoare galben deschis.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alt medicament antibacterian carbapenemic.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţii cutanate severe) la oricare alt tip de
medicament antibacterian betalactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenem pentru tratamentul fiecărui pacient în parte trebuie să ţină cont de oportunitatea
utilizării unui medicament antibacterian carbapenemic pe baza unor factori cum sunt severitatea
4
infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul selectării
bacteriilor rezistente la carbapenem.
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi
ocazional letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline sau alte antibiotice beta-
lactamice ar putea prezenta hipersensibilitate la meropenem. Înainte de iniţierea terapiei cu
meropenem, se vor investiga detaliat reacţiile anterioare de hipersensibilitate la antibiotice beta-
lactamice.
În cazul apariţiei unei reacţii alergice severe, se va opri administrarea medicamentului şi se vor aplica
măsurile necesare.
Colita asociată administrării antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere
cu majoritatea agenţilor anti-bacterieni, inclusiv meropenem, şi pot varia ca severitate de la uşoare la
ameninţătoare de viaţă. De aceea, este important să se aibă în vedere acest diagnostic la pacienţii care
se prezintă cu diaree în timpul sau după administrarea meropenem (vezi pct. 4.8). Se va avea în vedere
întreruperea terapiei cu meropenem şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile.
Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Crizele convulsive au fost rareori raportate în timpul tratamentului cu carbapenemi, inclusiv
meropenem (vezi pct. 4.8).
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent în timpul tratamentului cu meropenem din cauza riscului
de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţi cu hepatopatie: la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente se va monitoriza
funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.2).
Pozitivarea testului Coombs direct sau indirect, poate apărea în timpul tratamentului cu meropenem.
Utilizarea concomitentă a meropenem şi acidului valproic/valproatului de sodiu nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).
Meropenem ZENTIVA conţine sodiu.
Meropenem ZENTIVA 500 mg: Acest medicament conţine aproximativ 2,0 mEq de sodiu per doză
de 500 mg, aspect care trebuie luat în considerare de către pacienţii care respectă o dietă cu restricţie
de sodiu.
Meropenem ZENTIVA 1000 mg: Acest medicament conţine aproximativ 4,0 mEq de sodiu per doză
de 1 g, aspect care trebuie luat în considerare de către pacienţii care respectă o dietă cu restricţie de
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat alte studii privind interacţiunile medicamentoase, cu excepţia probenecid.
Probenecid concurează cu meropenem pentru secreţia tubulară activă şi astfel inhibă excreţia renală a
meropenem ducând la creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică şi a concentraţiei plasmatice a
meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a probenecid cu meropenem.
Efectul potenţial al meropenem asupra legării de proteinele plasmatice a altor medicamente sau
metabolizării nu a fost investigat. Totuşi, nivelul legării de proteinele plasmatice este atât de redus,
încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte substanţe pe baza acestui mecanism.
5
Reducerea concentraţiilor sanguine de acid valproic a fost raportată în cazul administrării
concomitente cu medicamente carbapenemice, determinând o scădere de 60-100% a concentraţiilor
plasmatice de acid valproic în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi amplorii reducerii,
se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu medicamente carbapenemice nu
poate fi gestionată şi de aceea trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anti-coagulante orale
Administrarea simultană a antibioticelor cu warfarină poate potenţa efectele anti-coagulante ale
acesteia. S-a raportat frecvent intensificarea efectelor anti-coagulante ale medicamentelor anti-
coagulante cu administrare orală, inclusiv a warfarinei la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente
antibacteriene. Riscul poate fi diferit în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi statusul general al
pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea valorii INR (international normalised
ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR-ul să fie monitorizat frecvent în timpul şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anti-coagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea meropenem la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenem în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă meropenem se excretă în laptele uman. Meropenem este detectabil în concentraţii
extrem de mici în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de
a se abţine de la tratamentul cu meropenem având în vedere beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Într-o recenzie a datelor provenite de la 4872 pacienţi cu 5026 expuneri la tratamentul cu meropenem,
reacţiile adverse asociate meropenem cel mai frecvent raportate au fost diareea (2,3%), erupţiile
cutanate tranzitorii (1,4%), greaţa/vărsăturile (1,4%) şi inflamaţia la locul administrării injecţiei
(1,1%). Reacţiile adverse de tip modificarea rezultatelor analizelor de laborator cel mai frecvent
raportate în asociere cu meropenem au fost trombocitoza (1,6%) şi creşterea valorilor enzimelor
hepatice (1,5-4,3%).
Reacţiile adverse enumerate în tabel cu frecvenţă „necunoscută” nu au fost observate la cei 2367
pacienţi înrolaţi în studiile clinice pre-autorizare cu meropenem administrat intravenos şi
intramuscular, însă au fost raportate în perioada după punerea pe piaţă a medicamentului.
În tabelul următor sunt enumerate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
<1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi
estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
6
Tulburări hematologice şi limfatice
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări gastro-intestinale
Tulburări hepatobiliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscute
Necunoscute
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Frecvente
Necunoscute
Frecvente
Mai puţin frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscute
Mai puţin frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscute
trombocitemie
eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
agranulocitoză, anemie
hemolitică
angioedem, anafilaxie (vezi pct
4.3 şi 4.4)
cefalee
parestezii
convulsii (vezi pct. 4.4)
diaree, vărsături, greaţă, dureri
abdominale
colită asociată administrării
antibioticelor (vezi pct. 4.4)
creşterea transaminazelor,
creşterea fosfatazei alcaline
serice, creşterea lactat
dehidrogenazei serice
creşterea bilirubinei serice
erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
urticarie
epidermoliză necrotică toxică,
sindromul Stevens Johnson,
eritem polimorf
creşterea creatininei serice,
creşterea ureei serice
inflamaţie, durere
tromboflebită
durere la nivelul locului de
administrare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
7
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală în cazul în care doza nu este
ajustată conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă a
medicamentului indică faptul că dacă reacţiile adverse apar după producerea supradozajului, sunt
concordante cu profilul de reacţii adverse descris la pct. 4.8, sunt în general uşoare şi dispar la oprirea
tratamentului sau reducerea dozei. Se vor avea în vedere tratamentele simptomatice.
La persoanele cu funcţie renală normală, se va produce eliminarea renală rapidă.
Hemodializa elimină meropenemul şi metabolitul acestuia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru utilizare sistemică, carbapenemi, cod ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem îşi exercită activitatea anti-bacteriană prin inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene la
bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Similar altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care
concentraţiile de meropenem depăşesc CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.
În modelele nonclinice, meropenem a demonstrat activitate atunci când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru microorganismele patogene timp de aproximativ 40% din intervalul de
administrare. Această valoare ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate fi rezultatul: (1) permeabilităţii reduse a membranei
exterioare a bacteriilor Gram-negativ (din cauza producţiei diminuate de porine) (2) afinităţii reduse a
PLP ţintă (3) expresiei crescute a componentelor pompei de eflux şi (4) producţiei de beta-lactamaze
care au capacitatea de a hidroliza carbapenemi.
Focare localizate de infecţii cauzate de bacterii rezistente la carbapenem au fost raportate în Uniunea
Europeană.
Nu există rezistenţă încrucişată în funcţie de ţinta terapeutică şi medicamentele din clasa quinolonelor,
aminoglicozidelor, macrolidelor şi tetraciclinelor. Cu toate acestea, bacteriile pot prezenta rezistenţă la
mai multe clase de medicamente antibacteriene atunci când mecanismul implicat include absenţa
permeabilităţii şi/sau pompa (pompele) de eflux.
8
Valori critice
Valorile critice clinice pentru testarea CMI recomandate de Comitetul European privind Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,
EUCAST) sunt prezentate în continuare.
Valorile critice clinice pentru CMI recomandate de EUCAST pentru meropenem (2009-06-05, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S)
(mg/l) Rezistent (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
Acinetobacter
Streptococcus grup A, B, C, G
Streptococcus pneumoniae
1
Alţi streptococi
Enterococcus
Staphylococcus
2
Haemophilus influenzae1 şi
Moraxella catarrhalis
Neisseria meningitidis
2,4
Microorganisme anaerobe Gram-
pozitiv
Microorganisme anaerobe Gram-
negativ
Valori critice necorelate cu specia
5 ≤ 2
≤ 2
≤ 2
≤ 2
≤ 2
2
--
nota 3
≤ 2
≤ 0,25
≤ 2
≤ 2
≤ 2 > 8
> 8
> 8
> 2
> 2
2
--
nota 3
> 2
> 0,25
> 8
> 8
> 8
1 Valorile critice ale meropenem pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
meningită sunt 0,25/1 mg/l.
2 Tulpinile cu valori ale CMI peste valorile critice S/I sunt rare sau neraportate încă. Testele de
identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe oricare dintre aceste tulpini izolate trebuie repetate şi
dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de referinţă. Până în
momentul în care există dovezi referitoare la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu
CMI peste valorile critice actuale pentru rezistenţă (cu caractere italice) acestea trebuie raportate ca
rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem este dedusă din sensibilitatea la meticilină. 4 Valorile critice ale meropenem pentru Neisseria meningitidis se referă doar la meningită. 5 Valorile critice care nu se corelează cu o specie anume au fost determinate în principal din datele de
FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI pentru specii specifice. Se vor utiliza pentru speciile
nemenţionate în tabel şi în explicaţii.
-- = Testele de sensibilitate nu sunt recomandate deoarece specia nu reprezintă o ţintă adecvată pentru
terapia cu medicamentul.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate fi variabilă din punct de vedere geografic şi temporal pentru
specii selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul
tratamentului infecţiilor severe. După caz, se va solicita opinia experţilor atunci când din cauza
prevalenţei locale a rezistenţei oportunitatea utilizării medicamentului cel puţin în unele tipuri de
infecţii este incertă.
Enumerarea următoare de agenţi patogeni este derivată din experienţa clinică şi ghidurile terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) £
Specii de Staphylococcus (sensibil la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
9
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Specii de Peptostreptococcus (inclusiv P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Microorganisme anaerobe Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme cu rezistenţă inerentă
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte micro-organisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care demonstrează sensibilitate naturală intermediară
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la meropenem
† Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări din EU.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
10
La subiecţii sănătoşi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; volumul
mediu de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi clearance-ul mediu este 287 ml/min la
250 mg scăzând la 205 ml/min la 2 g. Doze de 500, 1000 şi 2000 mg administrate în perfuzie timp de
30 de minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49 şi respectiv 115 μg/ml, iar
valorile ASC corespunzătoare au fost 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea în perfuzie pe
durata a 5 minute, valorile Cmax sunt 52 şi 112 μg/ml după doze de 500 şi respectiv 1000 mg. La
administrarea de doze multiple la interval de 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu se produce
acumularea meropenemului.
Un studiu efectuat la 12 pacienţi în care s-a administrat meropenem 1000 mg la interval de 8 ore post-
chirurgical pentru infecţii intra-abdominale a demonstrat valori ale Cmax şi ale timpului de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu subiecţii normali, însă un volum mai mare de distribuţie 27 l.
Distribuţie
Legarea medie de proteinele plasmatice a meropenem a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă
de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este
biexponenţială, însă acest aspect este semnificativ mai puţin evident după perfuzarea pe durata a 30 de
minute. S-a demonstrat că meropenem are o penetrare bună în numeroase lichide şi ţesuturi ale
organismului: inclusiv plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalo-rahidian, ţesuturi ginecologice,
ţesuturi cutanate, fascii, muşchi şi exudat peritoneal.
Metabolizare
Meropenem este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit inactiv
microbiologic. In vitro, meropenem demonstrează sensibilitate redusă la hidroliza de către
dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană comparativ cu imipenem şi nu este necesară administrarea
concomitentă a unui inhibitor DHP-I.
Eliminare
Meropenem este excretat în principal nemodificat pe cale renală; aproximativ 70% (50 –75%) din
doză este excretat nemodificat în interval de 12 ore. O proporţie suplimentară de 28% este recuperată
sub forma metabolitului inactiv microbiologic. Eliminarea în materiile fecale reprezintă doar
aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecid demonstrează că
meropenem este supus atât filtrării cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală determină valori mai mari ale ASC plasmatice şi timp de înjumătăţire plasmatică
mai lung pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţi cu insuficienţă moderată
(CLCr 33-74 ml/min), de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă severă (CLCr 4-23 ml/min) şi de 10 ori la
pacienţii hemodializaţi (CrCL 80 ml/min).
Valoarea ASC a metabolitului inactiv microbiologic cu inel deschis a fost de asemenea considerabil
crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Ajustarea dozei este recomandată pentru pacienţii cu
insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenem este eliminat prin hemodializă, eliminarea pe durata hemodializei fiind de aproximativ 4
ori mai mare decât la pacienţii anurici.
Insuficienţă hepatică
Un studiu la pacienţi cu ciroză alcoolică nu demonstrează nici un efect al hepatopatiei asupra
farmacocineticii meropenem după doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică comparativ cu subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a
demonstrat dependenţa volumului central de greutatea corporală şi a eliminării de clearance-ul
creatininei şi de vârstă.
11
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţie trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a demonstrat valori
ale Cmax apropiate de cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000 şi respectiv
2000 mg. Comparaţia a demonstrat proprietăţi concordante de farmacocinetică între doze şi timpul de
înjumătăţire plasmatică similare celor observate la adulţi, la toţi subiecţii, cu excepţia celor de vârstă
foarte mică (CMI pentru P. aeruginosa la 95% dintre nou-născuţii prematur şi la
91% dintre cei născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (65-80 ani) au demonstrat o reducere a
clearance-ului plasmatic, care s-a corelat cu reducerea asociată vârstei a clearance-ului creatininei, şi o
reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici,
cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală moderat-severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenem este bine tolerat la nivel renal. Semnele histologice de
afectare tubulară renală au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari
după o singură administrare şi mai multe şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durata
de 7 zile.
Meropenem este în general bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate
în studiile de toxicitate acută la rozătoare pentru doze care depăşeau 1000 mg/kg.
LD50 (doza letală 50%) IV de meropenem la rozătoare depăşeşte 2000 mg/kg.
În studiile cu doze repetate cu durata de până la 6 luni s-au observat doar efecte minore inclusiv o
reducere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat semne de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici semne de
toxicitate la nivel reproducător inclusiv potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze
până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze până la 360 mg/kg.
Au existat dovezi de creştere a numărului de avorturi la 500 mg/kg într-un studiu preliminar la
maimuţe.
Nu au existat dovezi de sensibilitate crescută la meropenem la animalele tinere comparativ cu cele
adulte. Formula intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
Singurul metabolit al meropenem a avut un profil similar de toxicitate în studiile la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[Meropenem ZENTIVA 500 mg:] Carbonat de sodiu anhidru
[Meropenem ZENTIVA 1000 mg:] Carbonat de sodiu anhidru
12
6.2 Incompatibilităţi
Meropenem ZENTIVA nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După reconstituire:
Soluţiile injectabile sau perfuzabile reconstituite trebuie să fie utilizate imediat. Durata de timp între
începerea reconstituirii soluţiilor şi terminarea administrării soluţiei injectabile sau intravenoase, nu
trebuie să depăşească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem ZENTIVA 500 mg:
Flacon din sticlă transparentă de tip III, de 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm şi
cu capsă de sigilare, în cutie de 1 sau 10 flacoane.
Meropenem ZENTIVA 1000 mg:
Flacon din sticlă transparentă de tip III, de 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm şi
cu capsă de sigilare, în cutie de 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţie injectabilă
Meropenem pentru injecţie în bolus intravenoasă trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru preparate
injectabile (5 ml la 250 mg meropenem). Astfel se asigură o concentraţie aproximativă de 50 mg/ml.
Soluţie perfuzabilă
Pentru perfuziile intravenoase, fiolele de meropenem trebuie direct reconstituite cu soluţii pentru
administrare în perfuzie, clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% cu o concentraţie finală de 1 la 20
mg/ml.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie utilizate tehnici aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi, de culoare galben deschis şi nu prezintă particule vizibile.
Toate flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
13
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8258/2015/01 – Ambalaj cu un singur flacon, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 500
mg, flacon din sticlă tip III
8258/2015/02 – Ambalaj cu 10 flacoane, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 500 mg,
flacon din sticlă tip III
8259/2015/01 – Ambalaj cu un singur flacon, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 1000
mg, flacon din sticlă tip III
8259/2015/02 – Ambalaj cu 10 flacoane, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 1000 mg,
flacon din sticlă tip III
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem ZENTIVA 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Meropenem ZENTIVA 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem ZENTIVA 500 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent la meropenem anhidru 500 mg.
Meropenem ZENTIVA 1000 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent la meropenem anhidru 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent la sodiu aproximativ 2,0 mEq
(aproximativ 45 mg). A se lua în considerare de către pacienţii ce respectă o dietă cu restricţie de
sodiu.
Fiecare flacon a 1000 mg conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent la sodiu aproximativ 4,0 mEq
(aproximativ 90 mg). A se lua în considerare de către pacienţii ce respectă o dietă cu restricţie de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem ZENTIVA este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta
peste 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi nosocomială.
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică
Infecţii complicate ale tractului urinar
Infecţii complicate intra-abdominale
Infecţii intra- şi post-partum
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Meropenem poate fi utilizat în managementul pacienţilor neutropenici cu febră a cărei cauză
suspectată este infecţia bacteriană.
2
Se vor avea în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele următoare conţin recomandări generale privind administrarea.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să ţină cont de tipul de infecţie căreia
i se adresează tratamentul, inclusiv gravitatea acesteia, şi răspunsul clinic al pacientului.
O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori
pe zi la copii pot fi adecvate mai ales în tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt infecţiile
nosocomiale cu Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter spp.
Se vor avea în vedere consideraţii suplimentare privind administrarea în tratamentul pacienţilor cu
insuficienţă renală (vezi informaţii suplimentare în continuare).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8
ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi
nosocomială.
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică
Infecţii complicate ale tractului urinar
Infecţii complicate intra-abdominale
Infecţii intra- şi post-partum
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Managementul pacienţilor cu neutropenie febrilă 500 mg sau 1 g
2 g
500 mg sau 1 g
500 mg sau 1 g
500 mg sau 1 g
500 mg sau 1 g
2 g
1 g
Meropenem este de obicei administrat în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 - 30 de minute
(vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute.
Datele referitoare la siguranţă disponibile care să susţină administrarea unei doze de 2 g în bolus
intravenos la adulţi sunt insuficiente.
Insuficienţă renală
Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de
51 ml/min, aşa cum se indică în continuare. Datele care să susţină aplicarea acestor ajustări de doză
pentru o unitate de doză de 2 g sunt insuficiente.
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doză
(pe baza unui interval de
“unitate” de doză de 500 mg sau 1
g sau 2 g, vezi tabelul următor )
Frecvenţă
26-50 o unitate de doză la 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la 24 ore
Meropenem este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
finalizarea ciclului de hemodializă.
3
Nu s-au stabilit recomandări de doză pentru pacienţii ce efectuează dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală sau valori ale
clearance-ului creatininei peste 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta sub 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea meropenem la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite şi nu s-a
identificat o schemă de tratament optimă de administrare. Cu toate acestea, datele limitate de
farmacocinetică sugerează că 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată
(vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutatea corporală sub 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8
ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi
nosocomială.
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică
Infecţii complicate ale tractului urinar
Infecţii complicate intra-abdominale
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Managementul pacienţilor cu neutropenie febrilă 10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
20 mg/kg
Copii cu greutatea corporală peste 50 kg
Se va administra doza pentru adulţi.
Nu există experienţă la copii cu insuficienţă renală.
Meropenem este de obicei administrat în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 - 30 de minute
(vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în
bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Datele referitoare la siguranţă disponibile care să
susţină administrarea unei doze de 40 mg/kg în bolus intravenos la copii sunt insuficiente.
Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi şi de culoare galben deschis.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alt medicament antibacterian carbapenemic.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţii cutanate severe) la oricare alt tip de
medicament antibacterian betalactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenem pentru tratamentul fiecărui pacient în parte trebuie să ţină cont de oportunitatea
utilizării unui medicament antibacterian carbapenemic pe baza unor factori cum sunt severitatea
4
infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul selectării
bacteriilor rezistente la carbapenem.
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi
ocazional letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline sau alte antibiotice beta-
lactamice ar putea prezenta hipersensibilitate la meropenem. Înainte de iniţierea terapiei cu
meropenem, se vor investiga detaliat reacţiile anterioare de hipersensibilitate la antibiotice beta-
lactamice.
În cazul apariţiei unei reacţii alergice severe, se va opri administrarea medicamentului şi se vor aplica
măsurile necesare.
Colita asociată administrării antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere
cu majoritatea agenţilor anti-bacterieni, inclusiv meropenem, şi pot varia ca severitate de la uşoare la
ameninţătoare de viaţă. De aceea, este important să se aibă în vedere acest diagnostic la pacienţii care
se prezintă cu diaree în timpul sau după administrarea meropenem (vezi pct. 4.8). Se va avea în vedere
întreruperea terapiei cu meropenem şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile.
Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Crizele convulsive au fost rareori raportate în timpul tratamentului cu carbapenemi, inclusiv
meropenem (vezi pct. 4.8).
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent în timpul tratamentului cu meropenem din cauza riscului
de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţi cu hepatopatie: la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente se va monitoriza
funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.2).
Pozitivarea testului Coombs direct sau indirect, poate apărea în timpul tratamentului cu meropenem.
Utilizarea concomitentă a meropenem şi acidului valproic/valproatului de sodiu nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).
Meropenem ZENTIVA conţine sodiu.
Meropenem ZENTIVA 500 mg: Acest medicament conţine aproximativ 2,0 mEq de sodiu per doză
de 500 mg, aspect care trebuie luat în considerare de către pacienţii care respectă o dietă cu restricţie
de sodiu.
Meropenem ZENTIVA 1000 mg: Acest medicament conţine aproximativ 4,0 mEq de sodiu per doză
de 1 g, aspect care trebuie luat în considerare de către pacienţii care respectă o dietă cu restricţie de
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat alte studii privind interacţiunile medicamentoase, cu excepţia probenecid.
Probenecid concurează cu meropenem pentru secreţia tubulară activă şi astfel inhibă excreţia renală a
meropenem ducând la creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică şi a concentraţiei plasmatice a
meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a probenecid cu meropenem.
Efectul potenţial al meropenem asupra legării de proteinele plasmatice a altor medicamente sau
metabolizării nu a fost investigat. Totuşi, nivelul legării de proteinele plasmatice este atât de redus,
încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte substanţe pe baza acestui mecanism.
5
Reducerea concentraţiilor sanguine de acid valproic a fost raportată în cazul administrării
concomitente cu medicamente carbapenemice, determinând o scădere de 60-100% a concentraţiilor
plasmatice de acid valproic în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi amplorii reducerii,
se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu medicamente carbapenemice nu
poate fi gestionată şi de aceea trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anti-coagulante orale
Administrarea simultană a antibioticelor cu warfarină poate potenţa efectele anti-coagulante ale
acesteia. S-a raportat frecvent intensificarea efectelor anti-coagulante ale medicamentelor anti-
coagulante cu administrare orală, inclusiv a warfarinei la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente
antibacteriene. Riscul poate fi diferit în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi statusul general al
pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea valorii INR (international normalised
ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR-ul să fie monitorizat frecvent în timpul şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anti-coagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea meropenem la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenem în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă meropenem se excretă în laptele uman. Meropenem este detectabil în concentraţii
extrem de mici în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de
a se abţine de la tratamentul cu meropenem având în vedere beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Într-o recenzie a datelor provenite de la 4872 pacienţi cu 5026 expuneri la tratamentul cu meropenem,
reacţiile adverse asociate meropenem cel mai frecvent raportate au fost diareea (2,3%), erupţiile
cutanate tranzitorii (1,4%), greaţa/vărsăturile (1,4%) şi inflamaţia la locul administrării injecţiei
(1,1%). Reacţiile adverse de tip modificarea rezultatelor analizelor de laborator cel mai frecvent
raportate în asociere cu meropenem au fost trombocitoza (1,6%) şi creşterea valorilor enzimelor
hepatice (1,5-4,3%).
Reacţiile adverse enumerate în tabel cu frecvenţă „necunoscută” nu au fost observate la cei 2367
pacienţi înrolaţi în studiile clinice pre-autorizare cu meropenem administrat intravenos şi
intramuscular, însă au fost raportate în perioada după punerea pe piaţă a medicamentului.
În tabelul următor sunt enumerate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
<1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi
estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
6
Tulburări hematologice şi limfatice
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări gastro-intestinale
Tulburări hepatobiliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscute
Necunoscute
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Frecvente
Necunoscute
Frecvente
Mai puţin frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscute
Mai puţin frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscute
trombocitemie
eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
agranulocitoză, anemie
hemolitică
angioedem, anafilaxie (vezi pct
4.3 şi 4.4)
cefalee
parestezii
convulsii (vezi pct. 4.4)
diaree, vărsături, greaţă, dureri
abdominale
colită asociată administrării
antibioticelor (vezi pct. 4.4)
creşterea transaminazelor,
creşterea fosfatazei alcaline
serice, creşterea lactat
dehidrogenazei serice
creşterea bilirubinei serice
erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
urticarie
epidermoliză necrotică toxică,
sindromul Stevens Johnson,
eritem polimorf
creşterea creatininei serice,
creşterea ureei serice
inflamaţie, durere
tromboflebită
durere la nivelul locului de
administrare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
7
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală în cazul în care doza nu este
ajustată conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă a
medicamentului indică faptul că dacă reacţiile adverse apar după producerea supradozajului, sunt
concordante cu profilul de reacţii adverse descris la pct. 4.8, sunt în general uşoare şi dispar la oprirea
tratamentului sau reducerea dozei. Se vor avea în vedere tratamentele simptomatice.
La persoanele cu funcţie renală normală, se va produce eliminarea renală rapidă.
Hemodializa elimină meropenemul şi metabolitul acestuia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru utilizare sistemică, carbapenemi, cod ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem îşi exercită activitatea anti-bacteriană prin inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene la
bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Similar altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care
concentraţiile de meropenem depăşesc CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.
În modelele nonclinice, meropenem a demonstrat activitate atunci când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru microorganismele patogene timp de aproximativ 40% din intervalul de
administrare. Această valoare ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate fi rezultatul: (1) permeabilităţii reduse a membranei
exterioare a bacteriilor Gram-negativ (din cauza producţiei diminuate de porine) (2) afinităţii reduse a
PLP ţintă (3) expresiei crescute a componentelor pompei de eflux şi (4) producţiei de beta-lactamaze
care au capacitatea de a hidroliza carbapenemi.
Focare localizate de infecţii cauzate de bacterii rezistente la carbapenem au fost raportate în Uniunea
Europeană.
Nu există rezistenţă încrucişată în funcţie de ţinta terapeutică şi medicamentele din clasa quinolonelor,
aminoglicozidelor, macrolidelor şi tetraciclinelor. Cu toate acestea, bacteriile pot prezenta rezistenţă la
mai multe clase de medicamente antibacteriene atunci când mecanismul implicat include absenţa
permeabilităţii şi/sau pompa (pompele) de eflux.
8
Valori critice
Valorile critice clinice pentru testarea CMI recomandate de Comitetul European privind Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,
EUCAST) sunt prezentate în continuare.
Valorile critice clinice pentru CMI recomandate de EUCAST pentru meropenem (2009-06-05, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S)
(mg/l) Rezistent (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
Acinetobacter
Streptococcus grup A, B, C, G
Streptococcus pneumoniae
1
Alţi streptococi
Enterococcus
Staphylococcus
2
Haemophilus influenzae1 şi
Moraxella catarrhalis
Neisseria meningitidis
2,4
Microorganisme anaerobe Gram-
pozitiv
Microorganisme anaerobe Gram-
negativ
Valori critice necorelate cu specia
5 ≤ 2
≤ 2
≤ 2
≤ 2
≤ 2
2
--
nota 3
≤ 2
≤ 0,25
≤ 2
≤ 2
≤ 2 > 8
> 8
> 8
> 2
> 2
2
--
nota 3
> 2
> 0,25
> 8
> 8
> 8
1 Valorile critice ale meropenem pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
meningită sunt 0,25/1 mg/l.
2 Tulpinile cu valori ale CMI peste valorile critice S/I sunt rare sau neraportate încă. Testele de
identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe oricare dintre aceste tulpini izolate trebuie repetate şi
dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de referinţă. Până în
momentul în care există dovezi referitoare la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu
CMI peste valorile critice actuale pentru rezistenţă (cu caractere italice) acestea trebuie raportate ca
rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem este dedusă din sensibilitatea la meticilină. 4 Valorile critice ale meropenem pentru Neisseria meningitidis se referă doar la meningită. 5 Valorile critice care nu se corelează cu o specie anume au fost determinate în principal din datele de
FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI pentru specii specifice. Se vor utiliza pentru speciile
nemenţionate în tabel şi în explicaţii.
-- = Testele de sensibilitate nu sunt recomandate deoarece specia nu reprezintă o ţintă adecvată pentru
terapia cu medicamentul.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate fi variabilă din punct de vedere geografic şi temporal pentru
specii selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul
tratamentului infecţiilor severe. După caz, se va solicita opinia experţilor atunci când din cauza
prevalenţei locale a rezistenţei oportunitatea utilizării medicamentului cel puţin în unele tipuri de
infecţii este incertă.
Enumerarea următoare de agenţi patogeni este derivată din experienţa clinică şi ghidurile terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) £
Specii de Staphylococcus (sensibil la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
9
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Specii de Peptostreptococcus (inclusiv P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Microorganisme anaerobe Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme cu rezistenţă inerentă
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte micro-organisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care demonstrează sensibilitate naturală intermediară
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la meropenem
† Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări din EU.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
10
La subiecţii sănătoşi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; volumul
mediu de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi clearance-ul mediu este 287 ml/min la
250 mg scăzând la 205 ml/min la 2 g. Doze de 500, 1000 şi 2000 mg administrate în perfuzie timp de
30 de minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49 şi respectiv 115 μg/ml, iar
valorile ASC corespunzătoare au fost 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea în perfuzie pe
durata a 5 minute, valorile Cmax sunt 52 şi 112 μg/ml după doze de 500 şi respectiv 1000 mg. La
administrarea de doze multiple la interval de 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu se produce
acumularea meropenemului.
Un studiu efectuat la 12 pacienţi în care s-a administrat meropenem 1000 mg la interval de 8 ore post-
chirurgical pentru infecţii intra-abdominale a demonstrat valori ale Cmax şi ale timpului de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu subiecţii normali, însă un volum mai mare de distribuţie 27 l.
Distribuţie
Legarea medie de proteinele plasmatice a meropenem a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă
de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este
biexponenţială, însă acest aspect este semnificativ mai puţin evident după perfuzarea pe durata a 30 de
minute. S-a demonstrat că meropenem are o penetrare bună în numeroase lichide şi ţesuturi ale
organismului: inclusiv plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalo-rahidian, ţesuturi ginecologice,
ţesuturi cutanate, fascii, muşchi şi exudat peritoneal.
Metabolizare
Meropenem este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit inactiv
microbiologic. In vitro, meropenem demonstrează sensibilitate redusă la hidroliza de către
dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană comparativ cu imipenem şi nu este necesară administrarea
concomitentă a unui inhibitor DHP-I.
Eliminare
Meropenem este excretat în principal nemodificat pe cale renală; aproximativ 70% (50 –75%) din
doză este excretat nemodificat în interval de 12 ore. O proporţie suplimentară de 28% este recuperată
sub forma metabolitului inactiv microbiologic. Eliminarea în materiile fecale reprezintă doar
aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecid demonstrează că
meropenem este supus atât filtrării cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală determină valori mai mari ale ASC plasmatice şi timp de înjumătăţire plasmatică
mai lung pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţi cu insuficienţă moderată
(CLCr 33-74 ml/min), de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă severă (CLCr 4-23 ml/min) şi de 10 ori la
pacienţii hemodializaţi (CrCL 80 ml/min).
Valoarea ASC a metabolitului inactiv microbiologic cu inel deschis a fost de asemenea considerabil
crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Ajustarea dozei este recomandată pentru pacienţii cu
insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenem este eliminat prin hemodializă, eliminarea pe durata hemodializei fiind de aproximativ 4
ori mai mare decât la pacienţii anurici.
Insuficienţă hepatică
Un studiu la pacienţi cu ciroză alcoolică nu demonstrează nici un efect al hepatopatiei asupra
farmacocineticii meropenem după doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică comparativ cu subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a
demonstrat dependenţa volumului central de greutatea corporală şi a eliminării de clearance-ul
creatininei şi de vârstă.
11
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţie trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a demonstrat valori
ale Cmax apropiate de cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000 şi respectiv
2000 mg. Comparaţia a demonstrat proprietăţi concordante de farmacocinetică între doze şi timpul de
înjumătăţire plasmatică similare celor observate la adulţi, la toţi subiecţii, cu excepţia celor de vârstă
foarte mică (CMI pentru P. aeruginosa la 95% dintre nou-născuţii prematur şi la
91% dintre cei născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (65-80 ani) au demonstrat o reducere a
clearance-ului plasmatic, care s-a corelat cu reducerea asociată vârstei a clearance-ului creatininei, şi o
reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici,
cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală moderat-severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenem este bine tolerat la nivel renal. Semnele histologice de
afectare tubulară renală au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari
după o singură administrare şi mai multe şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durata
de 7 zile.
Meropenem este în general bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate
în studiile de toxicitate acută la rozătoare pentru doze care depăşeau 1000 mg/kg.
LD50 (doza letală 50%) IV de meropenem la rozătoare depăşeşte 2000 mg/kg.
În studiile cu doze repetate cu durata de până la 6 luni s-au observat doar efecte minore inclusiv o
reducere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat semne de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici semne de
toxicitate la nivel reproducător inclusiv potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze
până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze până la 360 mg/kg.
Au existat dovezi de creştere a numărului de avorturi la 500 mg/kg într-un studiu preliminar la
maimuţe.
Nu au existat dovezi de sensibilitate crescută la meropenem la animalele tinere comparativ cu cele
adulte. Formula intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
Singurul metabolit al meropenem a avut un profil similar de toxicitate în studiile la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[Meropenem ZENTIVA 500 mg:] Carbonat de sodiu anhidru
[Meropenem ZENTIVA 1000 mg:] Carbonat de sodiu anhidru
12
6.2 Incompatibilităţi
Meropenem ZENTIVA nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După reconstituire:
Soluţiile injectabile sau perfuzabile reconstituite trebuie să fie utilizate imediat. Durata de timp între
începerea reconstituirii soluţiilor şi terminarea administrării soluţiei injectabile sau intravenoase, nu
trebuie să depăşească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem ZENTIVA 500 mg:
Flacon din sticlă transparentă de tip III, de 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm şi
cu capsă de sigilare, în cutie de 1 sau 10 flacoane.
Meropenem ZENTIVA 1000 mg:
Flacon din sticlă transparentă de tip III, de 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de 20 mm şi
cu capsă de sigilare, în cutie de 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţie injectabilă
Meropenem pentru injecţie în bolus intravenoasă trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru preparate
injectabile (5 ml la 250 mg meropenem). Astfel se asigură o concentraţie aproximativă de 50 mg/ml.
Soluţie perfuzabilă
Pentru perfuziile intravenoase, fiolele de meropenem trebuie direct reconstituite cu soluţii pentru
administrare în perfuzie, clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% cu o concentraţie finală de 1 la 20
mg/ml.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie utilizate tehnici aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi, de culoare galben deschis şi nu prezintă particule vizibile.
Toate flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
13
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8258/2015/01 – Ambalaj cu un singur flacon, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 500
mg, flacon din sticlă tip III
8258/2015/02 – Ambalaj cu 10 flacoane, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 500 mg,
flacon din sticlă tip III
8259/2015/01 – Ambalaj cu un singur flacon, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 1000
mg, flacon din sticlă tip III
8259/2015/02 – Ambalaj cu 10 flacoane, pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă, 1000 mg,
flacon din sticlă tip III
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
