ROZUCOR 5 mg


Substanta activa: ROSUVASTATINUM
Clasa ATC: C10AA07
Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 14 compr. film.
Producator: TORRENT PHARMA GMBH - GERMANIA


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAME NTULUI

Rozucor 5 mg comprimate filmate
Rozucor 10 mg comprimate filmate
Rozucor 20 mg comprimate filmate
Rozucor 40 mg comprimate filmate



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Rozucor 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvast atină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică ).
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 50,7 mg.

Rozucor 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină c alcică).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 101,3 mg.

Rozucor 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) .
Excipient cu efect cunoscut: f iecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 202,6 mg.

Rozucor 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) .
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 194,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Rozucor 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben ă, cu diamerul de aproximativ 5,7 mm,
marcate cu “135” pe o faţă şi cu “5” pe cealaltă faţă.

Rozucor 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare roz deschis, cu diametrul de aproximativ 7,5 mm,
cu linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “11” şi “36” de o parte şi de alta a l iniei mediane pe o faţă
şi cu “ 10” pe cealaltă faţă.
Comprimatul filmat poate fi divizat în doze egale.

Rozucor 20 mg comprimate filmate
2
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de aproximativ 9,6 mm,
cu linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “11” şi “37” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă
şi cu “20” pe cealaltă faţă.
Comprimatul filmat poate fi divizat în doze egale.

Rozucor 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, de culoare roz deschis, cu dimensiuni de
aproximativ 12,4 mm X 6,5 mm, cu linie mediană pe ambele feţ e



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu hipe rcolesterolemie primară (tip II a,
incluz ând hipercolesterolemia familială - forma heterozigotă ) sau dislipidemi e mixtă (tip II b), ca
adjuvant al dietei la pacienţii care nu răspund adecvat numai la dietă şi la alte metode de tratament
non- farmacologice (cum su nt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca tratament adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere
a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prev enţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc mare pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc.


4.2 Doze şi mod de administrar e

Doze
Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
colesterolului, care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru
fiecare pacient în concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de
tratament.

Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au urmat niciodată un tratament cu statine cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un
alt inhibitor de HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea
individuală a colesterolemiei şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al
r eacţiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea ulterioară a dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă
este necesar (vezi pct. 5.1).

Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse în cazul utilizării de 40 mg, comparativ cu
doze mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular mare (în particular
la pacienţii care au hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza
de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare periodică (vezi pct. 4.4).
Se recomandă supravegherea de către un specialist când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic cu privire la reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
3

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi peste şi
fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială recomandată
este de 5 mg pe zi. Doza uzuală este de 5- 20 mg o dată pe zi, administrată oral .
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate ,
conform ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim
hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Siguranţa şi eficac itatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la acest grup
de populaţie.

Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa clinică la copii cu vârsta s ub 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8
şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De aceea, Rozucor nu este recomandat la copii
cu vârsta sub 10 ani.

Utilizare la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s e recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este
necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.

Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau m oderată. Se
recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul la
creatinină < 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. L a pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată utilizarea de rosuvastatină , în
orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s -a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child -Pugh
de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii cu
scoruri Child -Pugh de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.4 ). Nu există experienţă clinică la subiecţi i cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3 ).

Rasa
Expunerea sistemică crescută de fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza
iniţială recomandată este de 5 mg la pacienţii cu origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la
aceşti pacienţi.

Doze la pacienţi cu factori predispozanţi pentru miopatie
Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie (vez i pct.

4.4). Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Polimorfisme genetice
Anumite tipuri genetice specifice de polimorfism sunt cunoscute că determină creşterea expunerii la
rosuvastatină (vezi punctul 5.2). La pacienţii diagnosticaţi cu aceste tipuri genetice specifice de
polimorfism, este recomandată o doză redusă de Rozucor.

Mod de administrare
Rozucor poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat pentru variate proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut atunci când Rozucor este administrat
4
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei prin
interacţiunea cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de
protease, incluzând asocierile de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4
and 4.5). Dacă este posibil, trebuie luate în considerare terapi i alternativ e şi , dacă este necesar, se
poate întrerupe temporar tratamentul cu Rozucor . În cazurile în care administrarea concomitentă a
acestor medicamente cu Rozucor nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare benefic iile şi riscurile
terapiei concomitente şi dozele de Rozucor trebuie ajustate corespunzător (vezi punctul 4.5).


4.3 Contraindicaţii

Ro zucor este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu afecţiune hepatică activă, inclusiv cei la care apar creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi orice creşteri ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita
superioară a valorilor normale (LSVN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul al creatinin ei 5x LSVN), trebuie
5
făcut un test de confirmare în 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare a CK la momentul
iniţial >5x LSVN, tratamentul nu trebuie început.

Înaintea tratamentului
Rosuvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG -CoA reductază, trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
• afectare renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG -CoA reductază sau a
fibraţilor
• consum exagerat de alcool etilic
• vârsta peste 70 de ani
• situaţii în care pot apărea nivele plasmatice crescute ale medicamentului (vezi pct. 5.2)
• utilizarea concomitentă de fibraţi

La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilul beneficiu şi se
recomandă supravegherea clinică. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la moment ul
iniţial (>5x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciunea sau
crampele, mai ales dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. Concentraţiile plasmatic e de
CK trebuie determinate la aceşti pacienţi. Terapia trebuie întreruptă dacă valorile concentraţiilor
plasmatice al e CK sunt semnificativ crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe
şi produc disconfort zilnic (chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice CK sunt ≤ de 5x LSVN).
Dacă simptomele se rezolvă şi valorile concentraţiilor plasmatice CK revin la normal, atunci trebuie
luată în considerare reintroducerea rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor de HMG -CoA red uctază în
cea mai mică doză, sub monitorizare atentă. Supravegherea de rutină a valorilor concentraţiilor
plasmatice de CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necro tizantă imun -mediată caracterizată clinic prin
slăbiciune muscular ă proximală persistent ă şi concentraţii plasmatice crescute de creatin kinază în
timpul tratamentului sau după întreruperea tratamentului cu rosuvastatină. P ot fi necesare teste
suplimentare serologice şi neuromusculare. Poa te fi necesar tratamentul cu medicamente
imunosupresoare.

În studiile clinice nu au apărut dovezi ale creşterii efectelor pe musculatura scheletică la un număr mic
de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu toate acestea, creşterea i ncidenţei
miozitei şi miopatiei a fost observată la pacienţi care primesc alţi inhibitori de HMG -CoA reductază
împreună cu derivaţi ai acidului fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice
din clasa azolilor, inhibitori de prote aze şi antibiotice din clasa macrolidelor. Gemfibrozilul creşte
riscul de miopatie când este administrat împreună cu unii dintre inhibitorii de HMG -CoA reductază.
Prin urmare, combinaţia dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul
m odificărilor ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin folosirea de rosuvastatină în asociere cu
fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie prin comparaţie cu riscurile potenţiale ale unei astfel de
combinaţii. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii care folosesc concomitent şi fibraţi.
(Vezi pct. 4.5 şi 4.8)

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu boală acută, severă, sugestivă pentru miopatie
sau care pred ispune la dezvoltar ea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei ( de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe sau accese convulsive necontrolate).

Efecte hepatice
6
Similar altor inhibitori de HMG -CoA reductază, rosuvastat ina trebuie administrată cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de afecţiune hepatică.

Se recomandă ca analizele funcţionale hepatice să fie efect uate înaintea şi la 3 luni după începerea
tratament ului. Rosuvastatina trebuie întreruptă sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice
este mai mare de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Rata raportată a evenimentelor
hepatice severe (care con stau în principal în creşterea transami nazelor hepatice) în folosirea ulterioară
punerii pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii terapiei cu rosuvastatină.

Rasa
Studiile de farmacocinetică arată o expunere crescută la subiecţii asiatici în comparaţie cu cei
caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2)

Inhibitori de protează
La subiecţii trataţi concomitent cu rosuvastatină şi diferiţi inhibitori de pro teaze în asociere cu
ritonavir a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină.
Trebuie luat în considerare atât beneficiul reducerii lipidemiei indus de Rozucor la pacienţii cu HIV
trataţi cu inhibitori de proteaze cât şi riscul potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină atunci când se iniţiază tratamentul sau atunci când se cresc dozele de Rozucor.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori de proteaze nu este recomandată dacă nu se ajustează dozele de
Rozucor (vezi punctele 4.2 şi 4.5)

Intoleranţa la lactoză
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactoză Lapp sau malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .

Boala pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s -au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţ ială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot fi dispnee, tuse neproductivă şi
deterio rarea stării general e (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Daca se suspectează apariţia
bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu
risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu
cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către statine şi, prin
urmare, nu trebui să fie un mot iv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială),
trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu ghidurile de practică curentă naţionale .

În studiul JUPITER frecvenţa globală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% pentru
rosuvastatină şi de 2,3% pentru placebo în principal la pacienţii cu glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L.

Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii î n înalţime, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a
caracteristicilor secundare de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un
an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au fost observate efecte asupra creşterii în înalţime ,
greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1). Datele clinice la
copii şi adolescenţi sunt lim itate, iar efectele rosuvastatinei administrate pe perioade îndelungate (>1
an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
7
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după
exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice
efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8).


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitori de proteine transportoare: rosuvastatina este un substrat al proteine lor transportoare
incluz ând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflu x BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie
(vezi, pct. 4.2 şi 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).

Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi
(vezi Tabelul 1 ). Rosuvastatina este contra indicată la pacienţii care utilizează concomitent tratament
cu ciclosporină (vezi punctul 4.3). Administrarea concomitentă nu influenţează concentraţiile
plasmatice de ciclosporină.

Inhibitori de protează: deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţi unilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativ ă a expunerii la rosuvastatină
( vezi Tabelul 1). De exemplu , într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatin ă şi un medicamen t combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de
aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibit ori
de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe
baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2 şi 4.4).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante : administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu feno fibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi)
cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG -C oA reductază,
probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este
contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib : u tilizarea concomitentă a dozei de rosuvastatină 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o
creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi i cu
hipercolesterolemie (Tabelul 1).
N u poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între
rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Antiacide: administrarea de rosuvastatină concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
utilizarea de rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de e ritromicină.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzim e. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
8
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni c are impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se va începe
cu o doză de rosuvastatină 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastat ină trebuie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească pe cea determinată de utilizarea unei doze
zilnic e de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o
doză de rosuvastatină de 20 mg administrată concomitent cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o
doză de rosuvastatină de 10 mg administrată concomitent cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o
creştere de 3,1 ori).



Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medic amentelor asupra expunerii la
rosuvastatină ( ASC; în ordine descrescătoare ) conform studiilor clinice publicate

Schema terapeutică pentru medicamentele
care pot determina interacţiuni
medicamentoase Schema terapeutică
pentru rosuvastatinei Modificare a AS
C-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la
200 mg de două ori pe zi , 6 luni 10 mg o dată pe zi
, 10 zile
de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată
pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică

de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / r itonavir 100 mg de două
ori pe zi , 17 zile 20 mg o dată pe zi
, 7 zile
de 2,1 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi , 7 zile 80 mg, doză unică
de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi , 10 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de
două ori pe zi , 7 zile 10 mg o dată pe zi
, 7 zile
de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de
două ori pe zi , 11 zile 10 mg, doză unică

de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil
de 1,4 ori ↑
Itraconazo l 200 mg o dată pe zi , 5 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori ↑
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi , de 14 zile 10 mg o dată pe zi , 14 zile
de 1,2 ori ↑
**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg de
două ori , 8 zile 10 mg, doză unică


Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi , 5 zile 10 mg, doză unică

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi , 7 zile 10 mg, 7 zile

Rifampina 450 mg o dată pe zi , 7 zile 20 mg, doză unică

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi , 7 zile 80 mg, doz ă unică

Fluconazol 200 mg o dată pe zi , 11 zile 80 mg, doză unică

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi , 7 zile 80 mg, doză unică
28% ↓
9
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică
47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administr ării concomitent e şi valorile obţinute în ca zul adminisrării rosuvastatinei în
monoterapie . Datele exprimate ca modificare procentuală ( % ) reprezintă diferenţa procentual (% ) relativă,
co mparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin " ↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată prin " ↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Crestor; tabe lul prezintă raportul cel mai
semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagonişti de vitamină K : similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină , la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creştere a
Raportului Internaţional Normalizat ( International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau
reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este
necesară monitorizarea corespunzătoare a INR .


Contraceptive ora le/tratament de substituţie hormonală (TSH) : a dministrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creştere a concentraţiei plasmatice a etinil-
estradiol ului şi norgestrel ului cu 26% şi , respectiv , cu 34%. Această creştere a concentraţiilor
plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din
acest motiv, nu poate fi exclus un efect sim ilar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii
clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina .

Copii şi adolesce nţi:
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut
.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Rozucor este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG -CoA reductazei depăşeşte avantajul trata mentului în timpul
sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s -au efectuat studii privind efectel e asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca rosuvastatina să influenţeze această
capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi util aje, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.


4.8 Reacţii adverse
10

Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras din cauza reacţiilor adverse.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tabelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi aparate, sisteme şi organe (ASO).

Frecvenţele r eacţiilor adverse sunt clasificate astfel:
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin fre cvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe
ap arate, sisteme
şi organe

Foarte
frecvente
Frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscu

Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
limfatic
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
inclu zând
angioedem

Tulburări
endocrine
Diabet
zaharat1

Tulburări
psihice
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee
Ameţeli
Polineuropatie,
Pierderea
memoriei
Tulburări
ale
somnului
(incluz ând
insomni e
şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
t oracice şi
mediastinale
Tuse
Dispnee

Tulburări
gastrointestinale
Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală

Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a valorilor
serice ale
transaminazelor
hepatice
Icter
Hepatit ă

Afecţiuni
cutanate şi ale
Prurit
Erupţie
Sindromul
Stevens-
11
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe

Foarte
frecvente
Frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscu

ţesutului
subcutanat
cutanată
tranzitorie
U rticarie




Johnson
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv

Mialgie Miopatie (incluzând
miozită)
R
abdomioliză
Artralgie

Miopatie
necrozantă
mediată
imun
Afecţiuni
ale
tendoanel
or, uneori
complicat
e cu
rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului


Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6
mmol/L, BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, incidenţ a reacţiilor adverse la medicament tinde să fie
dependentă de doză. Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos:

Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick- uri, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină . La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de rosuvastatină de 10 mg şi
20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu doza de rosuvastatină 40 mg au survenit, într -un
anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor uri nare, de la absenţa acestora
sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost
observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare
spontan la continuarea tratamen tului şi nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută
sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a
identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectar ea renală acută sau
progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate
12
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt
mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută,
pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LS VN) (vezi pct.

4.4).

Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a
fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au
fos t uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4).

Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.

Copii şi adolescenţi : într -un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s- a administrat
rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate
fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare,
comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de
siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să rapo rteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.


4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţi a
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.



5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, c odul ATC: C10AA07

Meca nism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3 -hidroxi -3 -metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
13
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfe l numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.

Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL -colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL -colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I (vezi Tabelul 3 ). Crestor reduce, de asemenea,
raporturile LDL -C/HDL -C, C total /HDL -C, non HDL -C/HDL -C şi ApoB/ApoA -I.

Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercol esterolemie
primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.

Eficacitate clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speiale de pacienţi , cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL -C mediu iniţial de aproxima tiv 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de
Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins
valoarea ţintă pentru LDL -C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).

Într -un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL -C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL -C recomandate de EAS (<3
mmol/l).

Într -un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină,
administrat ă în doze de 20- 40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În
populaţia globală, reducerea medie a LDL -C a fos t de 22%.

În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat ă în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL -C atunci când a fost utilizată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într -un studiu multicentric, dublu orb, placebo- controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani),
cu val ori medii ale LDL -Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroză subclinică, detectată prin
măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide ), au fost randomizaţi în raport de 5:2 în două
grupuri: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de pacienţi la care s -
14
a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei
carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12
localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de - 0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, - 0,0093;
p20%
(1558 subiecţi) la includere, c riteriul principal de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s -a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s -a administr at placebo.

Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într -o analiză post -hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul principal de evaluare compus din mortalitate
de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s- a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină , comparativ cu grupul căruia i s -a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi -ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s -a m odificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).

În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s -a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la
care s- a administrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul din studiu din cauza unui
eveni ment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au
fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s -a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora
li s -a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s -a administrat
rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s -a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02%
subiecţii cărora li s -a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s -a administrat placebo). Cele
mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu cea raportată în
cazul administrării de placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s -a
administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii căror a li s-a administrat placebo), rinofaringită (7,6%
dintre subiecţii cărora li s -a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s -a administrat
placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s -a administrat rosuvastatină, 6,9% dintr e
subiecţii cărora li s -a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s -a administrat
rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s -a administrat placebo).

Copii şi adolescenţi
Într -un studiu dublu- orb, randomizat, multi -centric, controlat cu placebo , cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
15
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între
10-17 ani (stadiu Tanner II -IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cărora li s- au administrat doze de 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo
zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină tim p de 40 săptămâni. La intrarea în studiu,
aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10- 13 ani şi 17% erau în stadiu Tanner II,
18% în stadiu Tanner III , 40% în stadiu Tanner IV şi 25% erau în stadiu Tanner, V.

Tratamentul cu rosuvastatin ă în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL -C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL -C de mai puţin de 2,8
mmol/l.

După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Experienţa clinică la copii şi adolescenţi este limitată şi efectele
administrării de lungă durată a rosuvastatinei (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute. Acest studiu
(n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintez ei colesterolului
şi al clearance- ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într -o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N -demetil şi lactonă. Metabolitul N -demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este conside rată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG -CoA reductazei circulante.

Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa act ivă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance- ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP -C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.

Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repeta te.

Grup e speciale de pacienţi

Vârstă şi sex
16
La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi Copii şi adolescenţi mai jos)

Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipin ezi, vietnamezi şi coreeni) , comparativ cu cei de rasă caucaziană;
asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane . O analiză
populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative î ntre
grupurile de rasă caucaziană şi neagră.

Insuficienţă renală
Într -un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvasta tinei sau
metabolitului N -demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a
concentraţiei plasmatice a metabolitului N -demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau şedinţe de hemodializă au fost cu
aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.

Insuficienţă hepatic ă
Într -un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s -au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child -Pugh ≤ 7.
Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child -Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere
a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-
Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh peste 9.

Polimorfisme genetice
Dispunerea inhibitorilor de HMG -CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele
transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele
individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la
rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC.
Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că
au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o do ză zilnică scăz ută de rosuvastatină .

Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10- 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
parametrii farmacocinetici nu au fost complet evaluaţi. Un studiu farmacocinetic cu rosuvastatin ă
(administrată sub formă de comprimate) efectuat la 18 pacienţi copii şi adolescenţi a demonstrat că
expunerea acestora este comparativă cu expunerea la adulţi . În plus, rezultatele indică faptul că nu este
de aşteptat o abatere mare de la proporţionalitatea dozei .


5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile cl inice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci şi şobolani s -au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
determinate de acţiunea farmacologic ă a rosuvastatinei şi într -o mai mică măsură au fost observate
efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s -a observat
toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe ş i la câini.
La şobolani, într -un studiu efectuat în perioada prenatală şi postnatală , toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere a fost evidentă, manifestându -se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
17
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze toxice materne, care determină expuneri
sistemice de câteva ori mai mari decât expunerea dată de dozele terapeutice.




6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat
Cel uloză m icrocristalin ă
Crospovidon ă
S tearat de magneziu
H ipromeloză
Triacetin ă
Dioxid de titan (E 171)

În plus pentru Rozucor 5 mg comprimate filmate:
Oxid galben de fer (E 172)

În plus pentru Rozucor 10 mg comprimate filmate, Rozucor 20 mg comprimate filmate, Rozucor 40
mg comprimate filmate:
Oxi d roşu de fer (E 172)


6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.


6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Rozucor 40 mg comprimate filmate (doar pentru ambalajul flacon din PEÎD):
1 an

După desigilare ( flacon din PEÎD ): 90 zile


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din OPA -Aluminiu -PVC/Aluminiu
7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 200 comprimate filmate

Cutii cu flacon di n PEÎD
Flacon din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii cu capsă care conţine 30, 90 sau 500
(ambalaj pentr uz spitalicesc) comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
18


7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Torrent Pharma SRL
Str. Stirbei Voda, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A, Sector 1, Bucureşti
România



8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6384/ 2014/01 -18
6385/ 2014/01 -18
6386/ 2014/01 -18
6387/ 2014/01 -18



9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

A utoriza re – Aprilie 2014


10. DATA RE VIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2014