MEMANTINA LANNACHER HEILMITTEL 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Lannacher Heilmittel 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 78,61 mg (sub formă de lactoză monohidrat)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană
pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.Toleranţa la tratament şi
doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la
începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa
pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice
în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atâta timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi
pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare
atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează
tratamentul.
Adulţi:
2
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de
întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după
cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să utilizeze 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să utilizeze două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(două comprimate filmate o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală
ninei 50 - 80 ml/min) nu se impune ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 - 49 ml/min) doza
zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10 mg a fost bine
tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de
10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este
necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantina Lannacher Heilmittel nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Memantina Lannacher Heilmittel nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Memantina Lannacher Heilmittel trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie utilizat în acelaşi moment în
fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori ca
şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central, (SNC)]
pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă
pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR)
sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă
congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată terapeutic. Prin
urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu aceste afecţiuni
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Atenţionare
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu
medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de
vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea,
pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul
administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină
raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
4
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei
asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie
să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Lannacher Heilmittel
are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de
aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora
li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a
reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul administrării
uşoară până la moderată. Reacţiile adverse
care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a administrat
memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu
5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4%
comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice
efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
5
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice Frecvente Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Confuzie
Halucinaţii1
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Ameţeli
Tulburări de echilibru
Mai puţin frecvente Mers anormal
Foarte rare Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente
Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită3
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente
Mai puţin frecvente Cefalee
Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe
piaţă a medicamentului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea
pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv, 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-
intestinale (vărsături şi diaree).
6
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale de
2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10 zile
şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat
plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză de
400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central
cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi
pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru
intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate
după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-
hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie
luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC:
N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în cazul
demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice
ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza cazurilor
observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025;
studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste
pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer
de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi
403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai
bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale:
scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare
înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost
randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată
(valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită ca prospectivă, nu a
7
fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în
săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6
luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la
pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în domeniul cognitiv,
global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea tratamentului cu memantină. Când
au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale statusului, cu privire la toate cele trei
domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în prevenirea agravării bolii,
pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de
două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21% comparativ cu 11%, pte fi efectul unor modificări radicale ale dietei,
de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută prin ingestia
unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de
doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg
pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei,
care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
8
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată
efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de memantină în
lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este
posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost
observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu
este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu
s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice materne şi nu s-au
observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii
fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul utilizării
dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatelor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Filmul comprimatelor
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimatele filmate înjumătățite sau întregi pot fi păstrate până la 7 zile în afara blisterului (de exemplu,
într-un organizator de medicamente).
9
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Memantina Lannacher Heilmittel comprimate filmate este comercializat în cutii cu blistere din PVC-PE-
PVDC/Al care conţin 7, 10, 14, 28, 30, 42, 49, 50, 56, 70, 84, 98, 100 sau 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, 8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6294/2014/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Lannacher Heilmittel 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 78,61 mg (sub formă de lactoză monohidrat)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană
pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.Toleranţa la tratament şi
doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la
începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa
pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice
în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atâta timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi
pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare
atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează
tratamentul.
Adulţi:
2
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de
întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după
cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să utilizeze 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să utilizeze două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(două comprimate filmate o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală
ninei 50 - 80 ml/min) nu se impune ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 - 49 ml/min) doza
zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10 mg a fost bine
tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de
10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este
necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantina Lannacher Heilmittel nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Memantina Lannacher Heilmittel nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Memantina Lannacher Heilmittel trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie utilizat în acelaşi moment în
fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori ca
şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central, (SNC)]
pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă
pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR)
sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă
congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată terapeutic. Prin
urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu aceste afecţiuni
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Atenţionare
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu
medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de
vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea,
pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul
administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină
raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
4
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei
asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie
să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Lannacher Heilmittel
are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de
aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora
li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a
reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul administrării
uşoară până la moderată. Reacţiile adverse
care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a administrat
memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu
5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4%
comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice
efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
5
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice Frecvente Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Confuzie
Halucinaţii1
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Ameţeli
Tulburări de echilibru
Mai puţin frecvente Mers anormal
Foarte rare Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente
Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită3
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente
Mai puţin frecvente Cefalee
Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe
piaţă a medicamentului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea
pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv, 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-
intestinale (vărsături şi diaree).
6
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale de
2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10 zile
şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat
plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză de
400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central
cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi
pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru
intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate
după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-
hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie
luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC:
N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în cazul
demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice
ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza cazurilor
observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025;
studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste
pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer
de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi
403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai
bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale:
scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare
înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost
randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată
(valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită ca prospectivă, nu a
7
fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în
săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6
luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la
pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în domeniul cognitiv,
global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea tratamentului cu memantină. Când
au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale statusului, cu privire la toate cele trei
domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în prevenirea agravării bolii,
pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de
două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21% comparativ cu 11%, pte fi efectul unor modificări radicale ale dietei,
de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută prin ingestia
unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de
doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg
pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei,
care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
8
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată
efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de memantină în
lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este
posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost
observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu
este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu
s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice materne şi nu s-au
observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii
fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul utilizării
dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatelor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Filmul comprimatelor
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimatele filmate înjumătățite sau întregi pot fi păstrate până la 7 zile în afara blisterului (de exemplu,
într-un organizator de medicamente).
9
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Memantina Lannacher Heilmittel comprimate filmate este comercializat în cutii cu blistere din PVC-PE-
PVDC/Al care conţin 7, 10, 14, 28, 30, 42, 49, 50, 56, 70, 84, 98, 100 sau 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, 8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6294/2014/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016.
