ATORVASTATINA TORRENT 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatina Torrent 10 mg comprimate filmate
Atorvastatina Torrent 20 mg comprimate filmate
Atorvastatina Torrent 40 mg comprimate filmate
Atorvastatina Torrent 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atorvastatina Torrent 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 32,810 mg.
Atorvastatina Torrent 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 65,620 mg.
Atorvastatina Torrent 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 131.241 mg.
Atorvastatina Torrent 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 262.482mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Atorvastatina Torrent 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘D’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Atorvastatina Torrent 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘C’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Atorvastatina Torrent 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘B’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Atorvastatina Torrent 80 mg comprimate filmate
2
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘A’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatina Torrent este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor
plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B
şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 10 ani cu hipercolesterolemie primară,
incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb, conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri
non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Atorvastatina Torrent este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatin Torrent, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere
a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Atorvastatin Torrent.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină, o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. La adulţi, doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatina Torrent 10 mg o dată pe zi.
Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de
regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatina Torrent 10 mg, administrat zilnic. Dozele trebuie
individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După
aceea, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează
asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
3
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Atorvastatina Torrent trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi
5.2). Atorvastatina Torrent este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Utilizarea la copii şi adolescenţi se face numai la recomandarea medicilor cu experienţă în tratamentul
copiilor şi adolescenţilor cu hiperlipidemie, iar pacienţii trebuie re-eevaluaţi în mod regulat pentru
urmărirea evoluţiei bolii.
La pacienţii cu vârsta mai mare de 10 ani, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină pe zi,
urmând a fi crescută treptat până la 20 mg pe zi. La copii şi adolescenţi, creşterea treptată trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi de tolerabilitate. La copii şi adolescenţi, în
cazul administrării de doze mai mari de 20 mg, corespunzătoare la aproximativ 0,5 mg/kg, informaţiile
cu privire la siguranţă sunt limitate.
Experienţa la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu
este indicată în tratamentul copiilor cu vârsta sub 10 ani.
La acest grup de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Atorvastatina Torrent este indicat pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se
administrează nefracţionată şi poate fi utilzată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa
alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatina Torrent este contraindicat:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui
medicament.
- la pacienţi cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.
- în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează
măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor hepatice trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă
persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu
Atorvastatina Torrent (vezi pct. 4.8).
Atorvastatina Torrent trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile
de alcool etilic şi/sau la cei cu afeţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,
care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special,
la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu
este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare
înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Disfuncţie renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de afeţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată
în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
5
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori
LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină
trebuie efectuate utilizând dozele minime şi sub monitorizarea strictă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
eritromicină, niacină, ezetimibă, telaprevir sau combinații de tipranavir / ritonavir. Dacă este posibil,
se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor
medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu
medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei
cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţă de dezvoltare la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
La unele statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială , în special în
cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse
6
neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugerează faptul că statinele, ca şi clasă terapeutică, cresc glicemia iar, la unii pacienţi,
cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot produce valori hiperglicemice care necesită terapie
antidiabetică uzuală. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular,
indus de statine şi, ca urmare, acesta nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratametului. Pacienţii cu
risc (glicemie în condiţii de repaus alimentar cu valori cuprinse între 6 până la 6.9 mmol/l, IMC
>30kg/m2, trigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic
cât şi din punct de vedere biochimic, în concordanţă cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Atorvastatina Torrent conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu
transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în
considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată
a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea
tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
7
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite
este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi
cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Atorvastatin Torrent. Cu toate
acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi
Atorvastatina Torrent, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză,
în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni
nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Atorvastatina Torrent şi contraceptive orale a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
8
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost
raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii
care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice timpul de protrombină trebuie determinat înainte
de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a
tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină.
După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi
realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante
cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată
aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost
asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Studiile cu privire la interacţiuni au fost efectuate doar la adulţi. Nu sunt cunoscute interacţiunile la
copii şi adolescenţi. Interacţiunile prezentate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie
luate în considerare şi în cazul copiilor şi adolescenţilor.
Tabelul : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitant şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Modificare
a ASC& Recomandări Clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 zile 20 mg doză
unică ↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză crescută până la 400 mg
de două ori pe zi în ziua 8,
zilele 5-18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză ↑ 3,3 ori
9 &
Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie
(de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie
(de exemplu 0% = nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.
De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o
descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a
ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi). zi , 4 zile unică
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28
zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi * 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 de zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ mai
puţin de
1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg, timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare în
acelaşi timp) 40 mg, doză
unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,
7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
10
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”,
descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC & Recomandări Clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe
zi, timp de 22
de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2
luni
- noretindronă 1 mg
-
etinilestradiolul 35 µg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi, timp de 15
zile * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg doză
unică Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi / ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile Fără
modificăr
i Fără recomandări specifice.
10 MG, o dată
pe zi pentru 4
zile Fosamprenavir 1400 mg de două
ori pe zi, 14 zile ↓27 % Fără recomandări specifice.
10 MG, o dată
pe zi pentru 4
zile Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi/ ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile Fără
modificăr
i Fără recomandări specifice.
&
Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatina Torrent este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la
gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide.
Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de
HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de
rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra
riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
11
Ca urmare a acestor considerente, Atorvastatina Torrent nu trebuie utilizat la gravide, femei care
încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atorvastatina Torrent trebuie
întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează Atorvastatina Torrent nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatina Torrent are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi
pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Atorvastatina Torrent, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice
Foarte rare: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
12
Rare: neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
Rare: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatina
Torrent au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost
uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori
limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatin Torrent. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au
fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat Atorvastatina Torrent a apărut creşterea de 3 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat Atorvastatina Torrent, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale (vezi pct. 4.4).
13
Copii şi adolescenţi
Baza de date cu privire la siguranţă include raportări provenind de la 249 de copii şi adolescenţi cărora
li s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani. 14 pacienţi aveau vârsta
cuprinsă între 6 şi 9 ani, iar 228 de pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori serice crecute ale alanin aminotransferazei, valori crecute ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfokinazei.
Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie similare cu cele observate la adulţi. Până în prezent, există o experienţă limitată cu
privire la siguranţă în cazul administrării de lungă durată la copii şi adolescenţi.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (creşterea
nivelului de glucoză în sânge 5,6 mmol / L, BMI> 30kg/m2, creşterea valorilor trigliceridelor,
istoric de hipertensiune).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Atorvastatina Torrent. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK.
Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca
hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
14
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-
33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi
apolipoproteinei A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şiefectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul de
evealuare principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi
+2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina,
efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante
intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării,
infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l
+ 0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul
iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare
medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la
momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a
concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001).
Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
15
HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu
atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C
reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p6, boală vasculară periferică, hipertrofie
ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice,
proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru
un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă terapeutică bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului
absolut (%)
1
Valoarea
p
16
BC letală plus IM non-letal
Totalul evenimentelor
cardiovasculare şi al
procedurilor de
revascularizare
Totalul evenimentelor
coronariene 36%
20%
29% 100 comparativ cu
154
389 comparativ cu
483
178 comparativ cu
247 1,1%
1,9%
1,4% 0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3
ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente
în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la
pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu au fost
semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia
antihipertensivă de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost evaluat, de asemenea, într-
un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi
pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente
fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
faţă de
placebo) Reducerea
riscului
absolut
(%)
1 Valoarea
p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios, deces prin BC acută,
angină instabilă, BAC, ACTP,
revascularizare, accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios)
Accident vascular cerebral (letal
şi non-letal) 37%
42%
48% 83 comparativ
cu 127
38 comparativ
cu 64
21 comparativ
cu 39 3,2%
1,9%
1,3% 0,0010
0,0070
0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de
3,9 ani.
17
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata
mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu
atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în
timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.
Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal
sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină, comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoare iniţială a LDL-colesterolului 4 mmol/l. În total
au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost
incluşi 15 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24
copii, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub formă de
18
comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a
LDL-colesterol 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a
scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului,
trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în
grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l
(interval: 1,81-6,26 mmol/l) comparativ cu 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul
pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina cu colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26
(p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspunsul la terapie (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani, iar valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Atorvastatina Torrent la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate care conţin atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până
la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ
30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei
gastro-intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
19
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
proporţie de cel puţin 98% de proteinele plasmatice.
Biotransformare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto-
şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie
a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, pe cale biliară bilă după metabolizarea hepatică şi/sau
extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic
semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ
20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, copii şi adolescenţi
(vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) aflaţi în stadiul Tanner 1 (N=15) şi stadiul Tanner 2 (N=24), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoare inţială a LDL-colesterolului 4 mmol/L, au
fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile, respectiv cu
atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a
fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei.
Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la copii şi adolescenţi a reieşit a fi similar cu cel observat la
adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate
descreşteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul
expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii.
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte
efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Pacienți cu insuficienţă renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau
efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Pacienți cu insuficienţă hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli
hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc
de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC)
la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De
asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i.
Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
20
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen
şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat
toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea
post-natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost
dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în
lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere:
Flacon HDPE inclusiv 10 de comprimate: 10 zile
Flacoane din PEÎD, inclusiv 14, 28 sau 30 de comprimate: 30 zile
Flacon HDPE inclusiv 50 sau 56 de comprimate: 60 zile
Flacoane din PEÎD, inclusiv 98, 100 sau 500 comprimate: 100 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
21
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
OPA / Al / PVC-Al blister în cutii de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 comprimate filmate.
Toate concentraţiile:
Flacon HDPE cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu tampon conţinând 10, 14, 28, 30,
50 sau 56 comprimate filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, un recipient cu desicant (silica gel).
Flacon HDPE cu sistem de închidere cu filet continuu şi sigiliu tampon care conţin 98 sau 100
comprimate filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, un recipient cu desicant (silica gel).
Atorvastatina 10 mg/20 mg:
Flacon HDPE cu sistem de închidere cu filet continuu şi sigiliu tampon conţinând 500 comprimate
filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, un recipient cu desicant (silica gel).
Atorvastatina 40 mg/80 mg:
Flacon HDPE cu sistem de închidere cu filet continuu şi sigiliu tampon conţinând 500 comprimate
filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, două recipiente cu desicant (silica gel).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6289/2014/01 - 17
6291/2014/01-17
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatina Torrent 10 mg comprimate filmate
Atorvastatina Torrent 20 mg comprimate filmate
Atorvastatina Torrent 40 mg comprimate filmate
Atorvastatina Torrent 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atorvastatina Torrent 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 32,810 mg.
Atorvastatina Torrent 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 65,620 mg.
Atorvastatina Torrent 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 131.241 mg.
Atorvastatina Torrent 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 262.482mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Atorvastatina Torrent 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘D’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Atorvastatina Torrent 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘C’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Atorvastatina Torrent 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘B’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Atorvastatina Torrent 80 mg comprimate filmate
2
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘A’ de o parte
şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatina Torrent este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor
plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B
şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 10 ani cu hipercolesterolemie primară,
incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb, conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri
non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Atorvastatina Torrent este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatin Torrent, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere
a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Atorvastatin Torrent.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină, o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. La adulţi, doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatina Torrent 10 mg o dată pe zi.
Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de
regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatina Torrent 10 mg, administrat zilnic. Dozele trebuie
individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După
aceea, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează
asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
3
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Atorvastatina Torrent trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi
5.2). Atorvastatina Torrent este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Utilizarea la copii şi adolescenţi se face numai la recomandarea medicilor cu experienţă în tratamentul
copiilor şi adolescenţilor cu hiperlipidemie, iar pacienţii trebuie re-eevaluaţi în mod regulat pentru
urmărirea evoluţiei bolii.
La pacienţii cu vârsta mai mare de 10 ani, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină pe zi,
urmând a fi crescută treptat până la 20 mg pe zi. La copii şi adolescenţi, creşterea treptată trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi de tolerabilitate. La copii şi adolescenţi, în
cazul administrării de doze mai mari de 20 mg, corespunzătoare la aproximativ 0,5 mg/kg, informaţiile
cu privire la siguranţă sunt limitate.
Experienţa la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu
este indicată în tratamentul copiilor cu vârsta sub 10 ani.
La acest grup de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Atorvastatina Torrent este indicat pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se
administrează nefracţionată şi poate fi utilzată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa
alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatina Torrent este contraindicat:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui
medicament.
- la pacienţi cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.
- în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează
măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor hepatice trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă
persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu
Atorvastatina Torrent (vezi pct. 4.8).
Atorvastatina Torrent trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile
de alcool etilic şi/sau la cei cu afeţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,
care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special,
la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu
este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare
înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Disfuncţie renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de afeţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată
în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
5
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori
LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină
trebuie efectuate utilizând dozele minime şi sub monitorizarea strictă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
eritromicină, niacină, ezetimibă, telaprevir sau combinații de tipranavir / ritonavir. Dacă este posibil,
se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor
medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu
medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei
cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţă de dezvoltare la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
La unele statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială , în special în
cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse
6
neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugerează faptul că statinele, ca şi clasă terapeutică, cresc glicemia iar, la unii pacienţi,
cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot produce valori hiperglicemice care necesită terapie
antidiabetică uzuală. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular,
indus de statine şi, ca urmare, acesta nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratametului. Pacienţii cu
risc (glicemie în condiţii de repaus alimentar cu valori cuprinse între 6 până la 6.9 mmol/l, IMC
>30kg/m2, trigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic
cât şi din punct de vedere biochimic, în concordanţă cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Atorvastatina Torrent conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu
transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în
considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată
a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea
tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
7
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite
este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi
cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Atorvastatin Torrent. Cu toate
acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi
Atorvastatina Torrent, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză,
în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni
nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Atorvastatina Torrent şi contraceptive orale a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
8
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost
raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii
care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice timpul de protrombină trebuie determinat înainte
de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a
tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină.
După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi
realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante
cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată
aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost
asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Studiile cu privire la interacţiuni au fost efectuate doar la adulţi. Nu sunt cunoscute interacţiunile la
copii şi adolescenţi. Interacţiunile prezentate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie
luate în considerare şi în cazul copiilor şi adolescenţilor.
Tabelul : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitant şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Modificare
a ASC& Recomandări Clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 zile 20 mg doză
unică ↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză crescută până la 400 mg
de două ori pe zi în ziua 8,
zilele 5-18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză ↑ 3,3 ori
9 &
Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie
(de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie
(de exemplu 0% = nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.
De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o
descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a
ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi). zi , 4 zile unică
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28
zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi * 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 de zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ mai
puţin de
1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg, timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare în
acelaşi timp) 40 mg, doză
unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,
7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
10
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”,
descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC & Recomandări Clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe
zi, timp de 22
de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2
luni
- noretindronă 1 mg
-
etinilestradiolul 35 µg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi, timp de 15
zile * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg doză
unică Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi / ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile Fără
modificăr
i Fără recomandări specifice.
10 MG, o dată
pe zi pentru 4
zile Fosamprenavir 1400 mg de două
ori pe zi, 14 zile ↓27 % Fără recomandări specifice.
10 MG, o dată
pe zi pentru 4
zile Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi/ ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile Fără
modificăr
i Fără recomandări specifice.
&
Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatina Torrent este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la
gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide.
Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de
HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de
rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra
riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
11
Ca urmare a acestor considerente, Atorvastatina Torrent nu trebuie utilizat la gravide, femei care
încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atorvastatina Torrent trebuie
întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează Atorvastatina Torrent nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatina Torrent are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi
pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Atorvastatina Torrent, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice
Foarte rare: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
12
Rare: neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
Rare: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatina
Torrent au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost
uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori
limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatin Torrent. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au
fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat Atorvastatina Torrent a apărut creşterea de 3 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat Atorvastatina Torrent, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale (vezi pct. 4.4).
13
Copii şi adolescenţi
Baza de date cu privire la siguranţă include raportări provenind de la 249 de copii şi adolescenţi cărora
li s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani. 14 pacienţi aveau vârsta
cuprinsă între 6 şi 9 ani, iar 228 de pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori serice crecute ale alanin aminotransferazei, valori crecute ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfokinazei.
Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie similare cu cele observate la adulţi. Până în prezent, există o experienţă limitată cu
privire la siguranţă în cazul administrării de lungă durată la copii şi adolescenţi.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (creşterea
nivelului de glucoză în sânge 5,6 mmol / L, BMI> 30kg/m2, creşterea valorilor trigliceridelor,
istoric de hipertensiune).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Atorvastatina Torrent. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK.
Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca
hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
14
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-
33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi
apolipoproteinei A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şiefectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul de
evealuare principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi
+2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina,
efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante
intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării,
infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l
+ 0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul
iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare
medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la
momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a
concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001).
Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
15
HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu
atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C
reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p6, boală vasculară periferică, hipertrofie
ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice,
proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru
un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă terapeutică bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului
absolut (%)
1
Valoarea
p
16
BC letală plus IM non-letal
Totalul evenimentelor
cardiovasculare şi al
procedurilor de
revascularizare
Totalul evenimentelor
coronariene 36%
20%
29% 100 comparativ cu
154
389 comparativ cu
483
178 comparativ cu
247 1,1%
1,9%
1,4% 0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3
ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente
în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la
pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu au fost
semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia
antihipertensivă de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost evaluat, de asemenea, într-
un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi
pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente
fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
faţă de
placebo) Reducerea
riscului
absolut
(%)
1 Valoarea
p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios, deces prin BC acută,
angină instabilă, BAC, ACTP,
revascularizare, accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios)
Accident vascular cerebral (letal
şi non-letal) 37%
42%
48% 83 comparativ
cu 127
38 comparativ
cu 64
21 comparativ
cu 39 3,2%
1,9%
1,3% 0,0010
0,0070
0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de
3,9 ani.
17
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata
mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu
atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în
timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.
Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal
sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină, comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoare iniţială a LDL-colesterolului 4 mmol/l. În total
au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost
incluşi 15 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24
copii, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub formă de
18
comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a
LDL-colesterol 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a
scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului,
trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în
grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l
(interval: 1,81-6,26 mmol/l) comparativ cu 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul
pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina cu colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26
(p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspunsul la terapie (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani, iar valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Atorvastatina Torrent la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate care conţin atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până
la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ
30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei
gastro-intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
19
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
proporţie de cel puţin 98% de proteinele plasmatice.
Biotransformare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto-
şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie
a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, pe cale biliară bilă după metabolizarea hepatică şi/sau
extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic
semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ
20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, copii şi adolescenţi
(vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) aflaţi în stadiul Tanner 1 (N=15) şi stadiul Tanner 2 (N=24), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoare inţială a LDL-colesterolului 4 mmol/L, au
fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile, respectiv cu
atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a
fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei.
Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la copii şi adolescenţi a reieşit a fi similar cu cel observat la
adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate
descreşteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul
expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii.
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte
efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Pacienți cu insuficienţă renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau
efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Pacienți cu insuficienţă hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli
hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc
de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC)
la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De
asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i.
Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
20
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen
şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat
toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea
post-natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost
dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în
lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere:
Flacon HDPE inclusiv 10 de comprimate: 10 zile
Flacoane din PEÎD, inclusiv 14, 28 sau 30 de comprimate: 30 zile
Flacon HDPE inclusiv 50 sau 56 de comprimate: 60 zile
Flacoane din PEÎD, inclusiv 98, 100 sau 500 comprimate: 100 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
21
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
OPA / Al / PVC-Al blister în cutii de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 comprimate filmate.
Toate concentraţiile:
Flacon HDPE cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu tampon conţinând 10, 14, 28, 30,
50 sau 56 comprimate filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, un recipient cu desicant (silica gel).
Flacon HDPE cu sistem de închidere cu filet continuu şi sigiliu tampon care conţin 98 sau 100
comprimate filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, un recipient cu desicant (silica gel).
Atorvastatina 10 mg/20 mg:
Flacon HDPE cu sistem de închidere cu filet continuu şi sigiliu tampon conţinând 500 comprimate
filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, un recipient cu desicant (silica gel).
Atorvastatina 40 mg/80 mg:
Flacon HDPE cu sistem de închidere cu filet continuu şi sigiliu tampon conţinând 500 comprimate
filmate.
Flaconul conţine, de asemenea, două recipiente cu desicant (silica gel).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6289/2014/01 - 17
6291/2014/01-17
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
