ACID IBANDRONIC AUROBINDO 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
3.9 [3.4, 4.3]
4.9 [4.4, 5.3] 5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1]
2.0 [1.7, 2.3] 3.1 [2.8, 3.4] 2.5 [2.1, 2.9] 4.2 [3.8, 4.5]
1.7 [1.3, 2.1] 2.2 [1.9, 2.6] 1.9 [1.4, 2.4] 3.1 [2.7, 3.6]
3.2 [2.8, 3.7] 4.6 [4.2, 5.1] 4.0 [3.5, 4.5] 6.2 [5.7, 6.7]
9.56 % (7.5, 11.7) 4.68 % (3.2,6.2)
5.33 %
2.75 %
1.26 % (0.8, 1.7) 6.54 % (6.1, 7.0)
3.36 %
6.97 % (4.67, 9.27)
3.57 % (1.89, 5.24)
1.13 % (0.6, 1.7) 7.01 % (6.5, 7.6)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date pr eclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aci d ibandronic Aurobindo 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic
monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate sub formă de capsule, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate
cu „X” pe o faţă şi cu „78” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacient ele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi
pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a
fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se
administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acid ibandronic Aurobindo trebuie administrat dimineaţa , în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin
6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa
plată) din ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a
suplimentelor nutritive (incluzând calciu) cu administrare orală.
În cazul omi terii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat de Acid ibandronic
Aurobindo 150 mg în dimineaţa după ce şi -au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin
de 7 zile până la momentul următoarei administrări. Pacientele tr ebuie să revină la administrarea dozei
o dată pe lună , la data programată anterior.
Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să
aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată
anterior.
2
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul
alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic , pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Acidul Ibandronic nu este recomandat pacientelor cu clearance- ul creatininei sub 30 ml/min, din
cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la
care clearance- ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este n ecesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acidul Ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a
fost studiată l a acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta
stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie ut ilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În
cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet
(apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
- Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acidul ibandronic.
- Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, deoarece există posibilitatea de apariţie a
unei ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia
- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Aci d ibandronic Aurobindo.
De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate corespunzător. La toate
pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
3
Tulburări gastrointestinale
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a
tractului gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a
bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la
paciente cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett
diagnosticat, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale or ală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita,
ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar
însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare
şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de
iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde at enţie specială administrării şi să poată urma
recomandările cu privire la doze (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să acorde o atenţie specială semnelor şi simptomelor care indică o posibilă reacţie
esofagiană în timpul terapiei, iar pacientele trebuie instr uite să întrerupă administrarea Acid
ibandronic Aurobindo şi să anunţe medicul în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere
retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au
existat raportări de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele
severe şi cu complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bi fosfonaţii sunt asociate cu
iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza maxilară asociată în general cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
oste omielită) a fost raportată la pacientele cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice
care au inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La multe dintre paciente s-au
administrat, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată,
de asemenea, la pacientele cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de
iniţierea tratamentului cu bifosf onaţi la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm ,
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceste paciente trebuie să evite intervenţiile stomatolo gice
invazive. La pacientele care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonecroză de maxilar,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii
dentare, nu există date disponibile pentru a suger a că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce
riscul de osteonecroză de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita
terapeutică pentru fiecare pacient ă în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului
benefi ciu/risc.
Fracturi atipice de femur
Fracturi atipice femurale subtrohanteriene şi diafizare au fost raportate în cazul tratamentului cu
bifosfonaţi, mai ales la pacientele care au utilizat tratament de lungă durată pentru osteoporoză.
Aceste fracturi tran sversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de -a lungul femurului, de la nivelul
imediat sub micul trohanter până deasupra liniei surpacondiliene. Aceste fracturi apar după un
traumatism minor sau în absenţa traumatismului şi unii dintre pacienţi prezint ă dureri la nivelul
coapsei sau pelvisului, frecvent asociate cu caracteristicile imagistice ale fracturii de stress, cu
săptămâni sau luni înainte de a prezenta fractura femurală completă. Fracturile sunt frecvent
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţ i cu bifosfonaţi care au o fractură femurală trebuie examinat şi
femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea precară a acestor fracturi. La pacienţii
suspectaţi a avea o fractură atipică de femur, în funcţie de evaluarea pacientului şi pe baza raportului
4
risc –beneficiu, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau bazinului şi orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat ă
pentru fractură incompletă de femur.
Insuficienţă renală
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance-
ul creatininei sub 30 ml/min (vezi pc t. 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa
alimentelor. În special produsele care conţin calc iu şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fer), incluzând laptele, pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din
studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţ ii
(cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de
1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi n u este metabolizat.
Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia
acidului ibandronic. De aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel
puţin 6 ore înainte de administrarea acidului iba ndronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului
ibandronic.
Acid acetilsalicilic şi AINS
Într -un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză
(BM16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointes tinal superior la pacientele care au
utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la pacientele care au
utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună , după unul şi doi ani.
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul a peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică, 14% şi 18%
dintre pacient e au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de
protoni după unul şi, respectiv doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul
tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu aci d ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost
similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei le aflate în postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere
se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consi deră că nu este
necesară ajustarea dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H
2
sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide . Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. Acid ibandronic Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptar ea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este excretat în lapte la om. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte , după
administrarea intravenoasă.
Acid ibandronic Aurobi ndo nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidu l
ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe cale intravenoasă,
acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al acidului ibandronic rezultă din studiile clinice controlate şi din experienţa
ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele
asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată,
de intensitate uşoară sau moderată şi se remit , de obicei , pe parcurs, în condiţii de continuare a
tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune
asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului
ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 de paciente incluse în 4 studii clinice placebo
controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de tratament al fracturilor,
desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într -un studiu efectuat pe durata a doi ani (BM 16549) la femei cu osteoporoză aflate în
postmenopauză , profilurile generale de siguranţă ale administrării de acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Procentul total de
paciente la care a apăr ut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru doza de acid ibandronic
150 mg administrat ă o dată pe lună şi de 21,5% şi 22,5% pentru doza de acid ibandronic 2,5 mg
administrat ă zilnic după 1 an şi, respectiv 2 ani. Majoritatea reacţiilor adverse a f ost de intensitate
uşoară până la moderată. În majoritatea cazurilor , reacţiile adverse nu au determinat întreruperea
tratamentului.
Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile
de fază III BM 16549 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă.
6
Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă
şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de
frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare ( < 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic* †
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Tulburări oculare
Inflamaţie oculară*†
Tulburări
gastrointestinale
*
Esofagită,
gastrită, boală
de reflux
gastro -
esofagian,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă
Esofagită
inclusiv
ulceraţii sau
stricturi
esofagiene
şi disfagie,
vărsături,
flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Angioedem, edem facial,
urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie,
mialgie, durere
musculo-
scheletică,
crampe
musculare,
rigiditate
musculo-
scheletică
Durere de
spate
Fracturi
subtrohante riene şi
fracturi atipice de
diafiză femurală†
Osteonecroză de
maxilar* †
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Afecţiune
asemănătoare
gripei*
Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
7
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer gast roduodenal fără
sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-esofagian controlat
terapeutic au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au
existat diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului
gastro -intestinal apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea unei doze de 150 mg o dată
pe lună , comparativ cu cele apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea unei doze de 2,5
mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a poftei de mâncare sau
durere osoasă.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea
de corticosteroizi şi igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi
pct. 4.4).
Inflamaţia oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentu l cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s -a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.an m.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după
administr area orală poate determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului
gastrointestinal (cum sunt , dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie.
Pentru a lega acidul ibandronic , trebuie administrate lapte sau antiacide, şi orice reacţie adversă
trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar
pacient a trebuie să rămână în ortostatism.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutulu i osos, şi inhibă specific activitatea
osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină
creşteri progresive nete ale masei osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea a turn-
over -ului osos crescut spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo , acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase
comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s -a evidenţiat o tulburare a mineralizării chiar la doze de
5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9 -10 săptămâni între administrările de acid
ibandronic a fost confirmată într -un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi -a demonstrat
eficacitatea în prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modif icări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross- link-ate ale colagenului de tip I
(NTX)).
În tr-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s-a
administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile , până la un total de patru doze,
inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrar ea primei doze a fost observată cel mai
devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare
mediană a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a
patra doze, valoar ea mediană a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a
scăzut la o valoare mediană a inhibării de 56% observată la 28 zile după administrarea celei de a patra
doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai
resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luaţi în considerare
factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO mică , vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea mică.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca
şi adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu cu
9
durata de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS ) aflate la postmenopauză. Acest
lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului
final de evaluare la doi ani (Tabel 2).
Tabel ul 2: Valoarea relativă m edie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi
doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în studiul BM
16549
Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative
medii ale
modificării faţă
de valorile
iniţiale % [IÎ
95%]
Acid ibandronic
2,5 mg
o dată pe zi
(N=318)
Acid ibandronic
150 mg o da tă pe
lună
(N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată
pe zi (N=294)
Acid
i bandronic
150 mg o dată
pe lună
(N=291)
DMO la nivelul
coloanei
vertebrale
lombare
L2-L4
3.9 [3.4, 4.3]
4.9 [4.4, 5.3] 5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1]
DMO la nivelul
întregului şold
2.0 [1.7, 2.3] 3.1 [2.8, 3.4] 2.5 [2.1, 2.9] 4.2 [3.8, 4.5]
DMO la nivelul
colului femural
1.7 [1.3, 2.1] 2.2 [1.9, 2.6] 1.9 [1.4, 2.4] 3.1 [2.7, 3.6]
DMO la nivelul
trohanterului
3.2 [2.8, 3.7] 4.6 [4.2, 5.1] 4.0 [3.5, 4.5] 6.2 [5.7, 6.7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi superioară
administrării acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare, într -o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002, şi la doi ani, p< 0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea
iniţial[ (paciente cu răspuns t erapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre
pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) tratate cu
acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi au răspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO l a nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a valorii DMO la nivelul întregului
şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele
tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacie ntele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari sau egale
cu valorile iniţiale.
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei verte brale
lombare cât şi cea de la nivelul întregului şold, 83,9% (p<0,001) dintre pacientele la care s- a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 65,7% dintre pacientele la care s -a administrat
acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răs puns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1%
(p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată
10
pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Markerii biochimici ai turn-over-ului osos
Scăderi semnificativ e clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s- au observat în toate momentele
stabilite în care s- au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză
primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –76% în cazul administrării
de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi –67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi. După doi ani, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –68% şi –62%
în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.
După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au
prezen tat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7%
(p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o
dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezu ltatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la
efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic
relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou a părute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de
2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s -a
administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua
respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză
(scor T) la cel puţin o vertebră [L1 -L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale
obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI . Eficacitatea a fost
evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere
statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Aceast ă
schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62%
(p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S -a observat o reducere a riscului relativ cu 61%
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a demonstrat nicio
reducere a acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţia te clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s- a evidenţiat prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime , comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiu lui MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic 2,5 mg pe zi
(N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
62 % (40.9, 75.1)
Incidenţa noilor fracturi
vertebrale evidenţiate
morfometric
9.56 % (7.5, 11.7) 4.68 % (3.2,6.2)
Reducerea riscului relativ de 49%
11
fractură vertebrală evidenţiată
clinic
(14.03, 69.49)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic
5.33 %
(3.73, 6.92)
2.75 %
(1.61, 3.89)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a acesteia la nivelul
coloanei vert ebrale lombare, în
cel de al treilea an
1.26 % (0.8, 1.7) 6.54 % (6.1, 7.0)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a acesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al
treilea an
-0.69 %
( -1.0, - 0.4)
3.36 %
(3.0, 3.7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într -o analiză a subpopulaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivel ul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de
fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -
2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
59 % (34.5, 74.3)
Incidenţa noilor fracturi
vertebrale evidenţiate
morfometric
12.54 % (9.53, 15.55) 5.36 % (3.31, 7.41)
Reducerea riscului relativ de
fractură vertebrală evidenţiată
clinic
50 % (9.49, 71.91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic
6.97 % (4.67, 9.27)
3.57 % (1.89, 5.24)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a acesteia la nivelul
coloanei vertebrale lombare, în
cel de al treilea an
1.13 % (0.6, 1.7) 7.01 % (6.5, 7.6)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a a cesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al
treilea an
-0.70 % (-1.1, -0.2) 3.59 % (3.1, 4.1)
12
În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s -a observat nicio reducere a riscului de fractur i non-
vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia
cu risc crescut , la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractură.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale
şi non- vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu
placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la
nivelul întregului şold a fost de 2,8% la ni velul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi
de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-me nopauză iar reducerea maximă
a fost obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic, cu 50% a markeri -lor biochimici ai resorbţiei osoase , s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandroni c 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale
resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de
postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tr atament la femeile aflate în perioada de post-
menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi efica citatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu a fost studiat ă la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile p lasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi
om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointest inal superior
este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la
doza orală de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această
doză. Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană
1 oră ), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când este administrat împreună cu alimente sau
băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este s căzută cu aproximativ 90% dacă acidul
ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la
pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a
biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute înainte de prima
masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau
băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de aci d ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţi a sistemică. La om, legarea
de proteinele plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro , la concentraţii
terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicam ente, determinate de
deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
13
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40- 50% la femeile aflate în perioada de post -menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale
renală. Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire pl asmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10 -72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai
mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând
10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după
administrarea orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84 -
160 ml/min. Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză)
reprezintă 50- 60% din clearance -ul total şi este dependent de clearance -ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance- ul total aparent şi clearance- ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sistemele de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzima tic al citocromului P450 la
şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevan te între asiatici şi caucazieni, în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparţinând
rasei negre.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a de monstrat în studiul BM 16549 în care
majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s -a
administrat zilnic o doză orală de 10 mg ac id ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii
plasmatice de 2 -3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance- ul
total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de
0,5 mg, clearance- urile total, renal şi non- renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele
cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu
insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a
fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal tratate prin alte metode decât prin
hemodia liză. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic şi, ca
urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Ficatul nu are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este
14
eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară
la pa cientele cu insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al nici unuia
dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este
singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date pr eclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă
mică pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic dir ect asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creş terea avorturilor în perioada de
preimplantare , la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade
numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1
mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Reacţiile adverse la acidul ibandronic în studiile
privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru
clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu
parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune
pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Povidonă (K -25)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (Tip B)
Stearil fumarat de sodiu
Film
Hipromeloză (5 c P)
Triacetin ă
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
15
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele de Acid i bandronic Aurobindo sunt disponibile în cutii cu blistere cu strat triplu din
PVC -PE- PVdC/ Aluminiu cu 1 și 3 comprimate fulmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerin țe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6313/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mar tie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aci d ibandronic Aurobindo 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic
monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate sub formă de capsule, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate
cu „X” pe o faţă şi cu „78” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacient ele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi
pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a
fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se
administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acid ibandronic Aurobindo trebuie administrat dimineaţa , în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin
6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa
plată) din ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a
suplimentelor nutritive (incluzând calciu) cu administrare orală.
În cazul omi terii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat de Acid ibandronic
Aurobindo 150 mg în dimineaţa după ce şi -au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin
de 7 zile până la momentul următoarei administrări. Pacientele tr ebuie să revină la administrarea dozei
o dată pe lună , la data programată anterior.
Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să
aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată
anterior.
2
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul
alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic , pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Acidul Ibandronic nu este recomandat pacientelor cu clearance- ul creatininei sub 30 ml/min, din
cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la
care clearance- ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este n ecesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acidul Ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a
fost studiată l a acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta
stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie ut ilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În
cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet
(apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
- Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acidul ibandronic.
- Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, deoarece există posibilitatea de apariţie a
unei ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia
- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Aci d ibandronic Aurobindo.
De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate corespunzător. La toate
pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
3
Tulburări gastrointestinale
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a
tractului gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a
bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la
paciente cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett
diagnosticat, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale or ală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita,
ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar
însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare
şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de
iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde at enţie specială administrării şi să poată urma
recomandările cu privire la doze (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să acorde o atenţie specială semnelor şi simptomelor care indică o posibilă reacţie
esofagiană în timpul terapiei, iar pacientele trebuie instr uite să întrerupă administrarea Acid
ibandronic Aurobindo şi să anunţe medicul în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere
retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au
existat raportări de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele
severe şi cu complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bi fosfonaţii sunt asociate cu
iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza maxilară asociată în general cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
oste omielită) a fost raportată la pacientele cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice
care au inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La multe dintre paciente s-au
administrat, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată,
de asemenea, la pacientele cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de
iniţierea tratamentului cu bifosf onaţi la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm ,
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceste paciente trebuie să evite intervenţiile stomatolo gice
invazive. La pacientele care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonecroză de maxilar,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii
dentare, nu există date disponibile pentru a suger a că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce
riscul de osteonecroză de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita
terapeutică pentru fiecare pacient ă în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului
benefi ciu/risc.
Fracturi atipice de femur
Fracturi atipice femurale subtrohanteriene şi diafizare au fost raportate în cazul tratamentului cu
bifosfonaţi, mai ales la pacientele care au utilizat tratament de lungă durată pentru osteoporoză.
Aceste fracturi tran sversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de -a lungul femurului, de la nivelul
imediat sub micul trohanter până deasupra liniei surpacondiliene. Aceste fracturi apar după un
traumatism minor sau în absenţa traumatismului şi unii dintre pacienţi prezint ă dureri la nivelul
coapsei sau pelvisului, frecvent asociate cu caracteristicile imagistice ale fracturii de stress, cu
săptămâni sau luni înainte de a prezenta fractura femurală completă. Fracturile sunt frecvent
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţ i cu bifosfonaţi care au o fractură femurală trebuie examinat şi
femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea precară a acestor fracturi. La pacienţii
suspectaţi a avea o fractură atipică de femur, în funcţie de evaluarea pacientului şi pe baza raportului
4
risc –beneficiu, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau bazinului şi orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat ă
pentru fractură incompletă de femur.
Insuficienţă renală
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance-
ul creatininei sub 30 ml/min (vezi pc t. 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa
alimentelor. În special produsele care conţin calc iu şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fer), incluzând laptele, pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din
studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţ ii
(cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de
1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi n u este metabolizat.
Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia
acidului ibandronic. De aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel
puţin 6 ore înainte de administrarea acidului iba ndronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului
ibandronic.
Acid acetilsalicilic şi AINS
Într -un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză
(BM16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointes tinal superior la pacientele care au
utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la pacientele care au
utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună , după unul şi doi ani.
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul a peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică, 14% şi 18%
dintre pacient e au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de
protoni după unul şi, respectiv doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul
tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu aci d ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost
similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei le aflate în postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere
se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consi deră că nu este
necesară ajustarea dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H
2
sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide . Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. Acid ibandronic Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptar ea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este excretat în lapte la om. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte , după
administrarea intravenoasă.
Acid ibandronic Aurobi ndo nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidu l
ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe cale intravenoasă,
acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al acidului ibandronic rezultă din studiile clinice controlate şi din experienţa
ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele
asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată,
de intensitate uşoară sau moderată şi se remit , de obicei , pe parcurs, în condiţii de continuare a
tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune
asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului
ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 de paciente incluse în 4 studii clinice placebo
controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de tratament al fracturilor,
desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într -un studiu efectuat pe durata a doi ani (BM 16549) la femei cu osteoporoză aflate în
postmenopauză , profilurile generale de siguranţă ale administrării de acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Procentul total de
paciente la care a apăr ut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru doza de acid ibandronic
150 mg administrat ă o dată pe lună şi de 21,5% şi 22,5% pentru doza de acid ibandronic 2,5 mg
administrat ă zilnic după 1 an şi, respectiv 2 ani. Majoritatea reacţiilor adverse a f ost de intensitate
uşoară până la moderată. În majoritatea cazurilor , reacţiile adverse nu au determinat întreruperea
tratamentului.
Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile
de fază III BM 16549 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă.
6
Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă
şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de
frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare ( < 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic* †
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Tulburări oculare
Inflamaţie oculară*†
Tulburări
gastrointestinale
*
Esofagită,
gastrită, boală
de reflux
gastro -
esofagian,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă
Esofagită
inclusiv
ulceraţii sau
stricturi
esofagiene
şi disfagie,
vărsături,
flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Angioedem, edem facial,
urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie,
mialgie, durere
musculo-
scheletică,
crampe
musculare,
rigiditate
musculo-
scheletică
Durere de
spate
Fracturi
subtrohante riene şi
fracturi atipice de
diafiză femurală†
Osteonecroză de
maxilar* †
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Afecţiune
asemănătoare
gripei*
Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
7
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer gast roduodenal fără
sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-esofagian controlat
terapeutic au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au
existat diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului
gastro -intestinal apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea unei doze de 150 mg o dată
pe lună , comparativ cu cele apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea unei doze de 2,5
mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a poftei de mâncare sau
durere osoasă.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea
de corticosteroizi şi igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi
pct. 4.4).
Inflamaţia oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentu l cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s -a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.an m.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după
administr area orală poate determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului
gastrointestinal (cum sunt , dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie.
Pentru a lega acidul ibandronic , trebuie administrate lapte sau antiacide, şi orice reacţie adversă
trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar
pacient a trebuie să rămână în ortostatism.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutulu i osos, şi inhibă specific activitatea
osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină
creşteri progresive nete ale masei osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea a turn-
over -ului osos crescut spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo , acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase
comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s -a evidenţiat o tulburare a mineralizării chiar la doze de
5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9 -10 săptămâni între administrările de acid
ibandronic a fost confirmată într -un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi -a demonstrat
eficacitatea în prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modif icări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross- link-ate ale colagenului de tip I
(NTX)).
În tr-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s-a
administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile , până la un total de patru doze,
inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrar ea primei doze a fost observată cel mai
devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare
mediană a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a
patra doze, valoar ea mediană a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a
scăzut la o valoare mediană a inhibării de 56% observată la 28 zile după administrarea celei de a patra
doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai
resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luaţi în considerare
factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO mică , vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea mică.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca
şi adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu cu
9
durata de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS ) aflate la postmenopauză. Acest
lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului
final de evaluare la doi ani (Tabel 2).
Tabel ul 2: Valoarea relativă m edie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi
doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în studiul BM
16549
Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative
medii ale
modificării faţă
de valorile
iniţiale % [IÎ
95%]
Acid ibandronic
2,5 mg
o dată pe zi
(N=318)
Acid ibandronic
150 mg o da tă pe
lună
(N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată
pe zi (N=294)
Acid
i bandronic
150 mg o dată
pe lună
(N=291)
DMO la nivelul
coloanei
vertebrale
lombare
L2-L4
3.9 [3.4, 4.3]
4.9 [4.4, 5.3] 5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1]
DMO la nivelul
întregului şold
2.0 [1.7, 2.3] 3.1 [2.8, 3.4] 2.5 [2.1, 2.9] 4.2 [3.8, 4.5]
DMO la nivelul
colului femural
1.7 [1.3, 2.1] 2.2 [1.9, 2.6] 1.9 [1.4, 2.4] 3.1 [2.7, 3.6]
DMO la nivelul
trohanterului
3.2 [2.8, 3.7] 4.6 [4.2, 5.1] 4.0 [3.5, 4.5] 6.2 [5.7, 6.7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi superioară
administrării acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare, într -o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002, şi la doi ani, p< 0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea
iniţial[ (paciente cu răspuns t erapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre
pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) tratate cu
acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi au răspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO l a nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a valorii DMO la nivelul întregului
şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele
tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacie ntele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari sau egale
cu valorile iniţiale.
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei verte brale
lombare cât şi cea de la nivelul întregului şold, 83,9% (p<0,001) dintre pacientele la care s- a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 65,7% dintre pacientele la care s -a administrat
acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răs puns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1%
(p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată
10
pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Markerii biochimici ai turn-over-ului osos
Scăderi semnificativ e clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s- au observat în toate momentele
stabilite în care s- au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză
primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –76% în cazul administrării
de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi –67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi. După doi ani, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –68% şi –62%
în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.
După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au
prezen tat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7%
(p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o
dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezu ltatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la
efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic
relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou a părute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de
2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s -a
administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua
respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză
(scor T) la cel puţin o vertebră [L1 -L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale
obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI . Eficacitatea a fost
evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere
statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Aceast ă
schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62%
(p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S -a observat o reducere a riscului relativ cu 61%
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a demonstrat nicio
reducere a acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţia te clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s- a evidenţiat prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime , comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiu lui MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic 2,5 mg pe zi
(N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
62 % (40.9, 75.1)
Incidenţa noilor fracturi
vertebrale evidenţiate
morfometric
9.56 % (7.5, 11.7) 4.68 % (3.2,6.2)
Reducerea riscului relativ de 49%
11
fractură vertebrală evidenţiată
clinic
(14.03, 69.49)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic
5.33 %
(3.73, 6.92)
2.75 %
(1.61, 3.89)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a acesteia la nivelul
coloanei vert ebrale lombare, în
cel de al treilea an
1.26 % (0.8, 1.7) 6.54 % (6.1, 7.0)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a acesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al
treilea an
-0.69 %
( -1.0, - 0.4)
3.36 %
(3.0, 3.7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într -o analiză a subpopulaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivel ul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de
fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -
2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
59 % (34.5, 74.3)
Incidenţa noilor fracturi
vertebrale evidenţiate
morfometric
12.54 % (9.53, 15.55) 5.36 % (3.31, 7.41)
Reducerea riscului relativ de
fractură vertebrală evidenţiată
clinic
50 % (9.49, 71.91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic
6.97 % (4.67, 9.27)
3.57 % (1.89, 5.24)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a acesteia la nivelul
coloanei vertebrale lombare, în
cel de al treilea an
1.13 % (0.6, 1.7) 7.01 % (6.5, 7.6)
Valoarea medie a variaţiei
DMO raportată la valoarea
iniţială a a cesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al
treilea an
-0.70 % (-1.1, -0.2) 3.59 % (3.1, 4.1)
12
În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s -a observat nicio reducere a riscului de fractur i non-
vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia
cu risc crescut , la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractură.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale
şi non- vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu
placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la
nivelul întregului şold a fost de 2,8% la ni velul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi
de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-me nopauză iar reducerea maximă
a fost obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic, cu 50% a markeri -lor biochimici ai resorbţiei osoase , s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandroni c 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale
resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de
postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tr atament la femeile aflate în perioada de post-
menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi efica citatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu a fost studiat ă la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile p lasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi
om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointest inal superior
este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la
doza orală de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această
doză. Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană
1 oră ), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când este administrat împreună cu alimente sau
băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este s căzută cu aproximativ 90% dacă acidul
ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la
pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a
biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute înainte de prima
masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau
băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de aci d ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţi a sistemică. La om, legarea
de proteinele plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro , la concentraţii
terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicam ente, determinate de
deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
13
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40- 50% la femeile aflate în perioada de post -menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale
renală. Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire pl asmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10 -72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai
mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând
10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după
administrarea orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84 -
160 ml/min. Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză)
reprezintă 50- 60% din clearance -ul total şi este dependent de clearance -ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance- ul total aparent şi clearance- ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sistemele de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzima tic al citocromului P450 la
şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevan te între asiatici şi caucazieni, în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparţinând
rasei negre.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a de monstrat în studiul BM 16549 în care
majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s -a
administrat zilnic o doză orală de 10 mg ac id ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii
plasmatice de 2 -3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance- ul
total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de
0,5 mg, clearance- urile total, renal şi non- renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele
cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu
insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a
fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal tratate prin alte metode decât prin
hemodia liză. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic şi, ca
urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Ficatul nu are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este
14
eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară
la pa cientele cu insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al nici unuia
dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este
singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date pr eclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă
mică pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic dir ect asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creş terea avorturilor în perioada de
preimplantare , la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade
numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1
mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Reacţiile adverse la acidul ibandronic în studiile
privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru
clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu
parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune
pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Povidonă (K -25)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (Tip B)
Stearil fumarat de sodiu
Film
Hipromeloză (5 c P)
Triacetin ă
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
15
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele de Acid i bandronic Aurobindo sunt disponibile în cutii cu blistere cu strat triplu din
PVC -PE- PVdC/ Aluminiu cu 1 și 3 comprimate fulmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerin țe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6313/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mar tie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
3.9 [3.4, 4.3]
4.9 [4.4, 5.3] 5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1]
2.0 [1.7, 2.3] 3.1 [2.8, 3.4] 2.5 [2.1, 2.9] 4.2 [3.8, 4.5]
1.7 [1.3, 2.1] 2.2 [1.9, 2.6] 1.9 [1.4, 2.4] 3.1 [2.7, 3.6]
3.2 [2.8, 3.7] 4.6 [4.2, 5.1] 4.0 [3.5, 4.5] 6.2 [5.7, 6.7]
9.56 % (7.5, 11.7) 4.68 % (3.2,6.2)
5.33 %
2.75 %
1.26 % (0.8, 1.7) 6.54 % (6.1, 7.0)
3.36 %
6.97 % (4.67, 9.27)
3.57 % (1.89, 5.24)
1.13 % (0.6, 1.7) 7.01 % (6.5, 7.6)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date pr eclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
