GLAUTAN PLUS 50 micrograme/ml + 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Glautan Pl us 50 micrograme /ml + 5 mg/ml picături oftalmice , soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru picături oftalmice , soluţie conţine latanoprost 50 micrograme şi timolol 5 mg ( sub formă
de maleat de timolol 6,8 mg ).
Excipienți cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, incoloră, practic lipsită de particule vizibile.
Osmolalitate: 270 -330 mOmol/kg
pH: 5,5- 6,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Glautan Plus scade presiunea intraoculară la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară care prezintă un răspuns insuficient la tratamenul local cu beta -blocante sau analogi de
prostaglandine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată la adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este o picătură la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), o dată pe zi.
În cazul în care o doză a fost omisă, tratamentul trebuie continua t cu doza următoare obişnuită. Doza
nu trebuie să depăşească o picătură pe zi la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi).
Mod de administrare
Pentru administrare oftalmică .
Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita a tingerea acestuia de pleoape,
suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe .
2
Absorbţia sistemică este redusă prin ocluzia canalului nazo-lacrimal sau prin închiderea pleoapelor
timp de 2 minute. Aceasta poate duce la scăderea reacţiilor adverse sistemice şi la accentuarea acţiunii
locale.
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrarea picăturilor şi pot fi reaplicate după
15 minute (vezi pct. 4.4).
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare locală oftalmică, medicamentele
t rebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute unul faţă de celălalt.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Siguranţa şi eficacitatea Glautan Plus la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
4.3 Contraindicaţii
Glautan Plus este contrain dicat la pacienții cu:
- hipersensibilitate la latanoprost, la timolol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- hiperreactivitate a căilor respiratorii, inclusiv a stm bronşic, antecedente de astm bronşic sau boală
pulmonară obstructivă cr onică severă;
- bradicardie sinusală, boală a nodului sinusal, bloc sino -atrial, bloc atrio -ventricular de grad II sau III ,
care nu este controlat cu un stimulator cardiac (pacemaker), i nsuficienţă cardiacă simptomatică, şoc
cardiogen.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
Similar altor medicamente cu administrare locală oftalmică, latanoprost/timolol este absorbit sistemic.
Din cauza componentei beta -adrenergice, timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse
cardiovasculare şi pulmonare care au fost observate în cazul medicamentelor beta- blocante cu
administrare sistemică. Incidența reacțiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică locală este
mai scăzută decât după administrare sistemică. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (de exemplu boală coronariană, angina Prinzmetal și
i nsuficienţ ă cardiacă ) și hipotensiune arterială, tratamentul cu beta -blocante trebuie evaluat în mod
critic și trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanțe active. Pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare trebuie supravegheați pentru apariția semnelor agravării acestor afecțiuni sau pentru
reacții adverse.
Datorită efectului negativ asupra timpului de conducere , medicamentele beta- blocante trebuie
administrate la pacienţii cu bloc cardiac de grad I doar cu precauţie.
Au fost observate reacții cardiace și rar decesul în asociație cu insuficiențe cardiace în urma
tratamentului cu timolol.
Tulb urări vasculare
Pacienţii cu tulburări circulatorii periferice severe (adică forme severe ale bolii sau sindromului
Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.
Tulburări respiratorii
În urma administrării beta blocantelor oftalmice au fost raportate reacţii re spiratorii, inclusiv deces ca
urmare a bronhospasmului la pacienţii cu astm bronşic . Glautan Plus trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară/moderată şi doar dacă beneficiile
potenţiale depăşesc riscuril e potenţiale.
Hipoglicemie/diabet
3
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii predispuşi la episoade spontane de
hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi
simptomele hipoglice miei acute. De asemenea, beta -blocantele pot masca semnele hipertiroidiei.
Reacţii anafilactice
În timpul tratamentului cu beta -blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice
severe la o varietate de alergeni, pot să răspundă mai ușor la testele repetate cu astfel de alergeni ş i pot
să nu prezinte niciun răspuns la doza uzuală de adrenalină utilizată pentru tratarea reacţiilor
anafilactice.
Asocierea cu a lte medicamente
Timolol poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5 ).
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta- blocadei sistemice pot fi
accentuate când latanoprost/timolol este administrat la pacienţii aflaţi deja în tratament cu un beta -
blocant sistemic. Răspunsul terapeutic al acestor pac ienţi trebuie observat cu atenţie.
Nu se recomandă administrarea locală a două beta -blocante sau a două prostaglandine (vezi pct. 4.5).
Efecte oculare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea procentului de melanină în iris.
Simi lar tratamentului cu latanoprost picături oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost observată la
16- 20% dintre pacienţii trataţi cu latanoprost/timolol timp de până la un an (observaţii bazate pe
fotografii). Acest efect a fost observat predominant la pa cienţii cu coloraţie mixtă a irisului, adică
verde -brun, galben- brun sau albastru/gri -brun şi se datorează creşterii conţinutului de melanină în
stroma melanocitelor irisului. În mod caracteristic, pigmentarea brună din jurul pupilei se distribuie
concentr ic spre periferia ochilor afectaţi, dar irisul în întregime sau numai părţi ale acestuia pot deveni
mai brune. La pacienţii cu coloraţie omogenă albastră, gri, verde sau brună, modificările au fost
observate rareori pe parcursul celor doi ani de tratament din cadrul studiilor clinice cu latanoprost.
Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de mai multe luni până la
ani şi nu a fost asociată cu niciun alt simptom sau modificare patologică.
După întreruperea definitiv ă a tratamentului nu s-a observat accentuarea suplimentară a pigmentării în
brun a irisului, dar modificarea rezultată a culorii poate fi permanentă.
Nici nevii, nici hiperpigmentările irisului nu au fost afectate de tratament.
Acumularea de pigment în reţeaua trabeculară sau oriunde în camera anterioară nu a fost observată în
studiile clinice, însă pacienţii trebuie monitorizaţi periodic şi, în funcţie de situaţia clinică, tratamentul
cu latanoprost poate fi întrerupt în cazul apariţiei hiperpigmentării i risului.
Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii apariţiei unei modificări a
culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate determina heterocromie permanentă.
Nu există date privind utilizarea latanoprost în glauc omul inflamator, neovascular, glaucomul cronic
cu unghi închis sau în glaucomul cu unghi deschis la pacienţi cu pseudofakie şi în glaucomul
pigmentar.
Latanoprost are efect limitat sau nu are nici un efect asupra pupilei, însă nu există date privind
episo adele acute de glaucom cu unghi închis. Din această cauză, se recomandă ca latanoprost/timolol
să fie utilizat cu prudenţă în aceste condiţii, până când sunt obţinute mai multe date clinice.
Latanoprost trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică şi trebuie
evitat în cazurile de keratită herpetică simplă activă şi la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică
recidivantă asociată în mod specific cu utilizarea de analogi de prostaglandină .
În timpul tratamentului cu latanoprost a fost raportat edem macular, inclusiv edem macular cistoid.
Aceste cazuri au fost raportate în principal la pacienţii cu afakie, pacienţi cu pseudofakie cu ruptură de
capsulă posterioară sau la pacienţi care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid.
Latanoprost/timolol trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.
4
Dezlipire coroidiană
După procedurile de filtrare, în asociere cu tratamentele de inhibare a producerii umorii apoase (de
exemplu timolol, acetazolamidă) s-a raportat dezlipire coroidiană.
Anestezie chirurgicală
Preparatele beta -blocante cu administrare oftalmică pot bloca efectele sistemice ale beta- agoniştilor,
cum ar fi cele ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat în cazul în care pacientul este tratat
cu timolol.
Utilizarea lentilelor de contact
Glautan Plus conţine clorură de benzalconiu, care poate provoca iritaţia ochilor şi se cunoaşte faptul că
duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi t rebuie
evitat. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi scoată lentilele de contact înainte de aplicarea Glautan Plus şi să
aştepte timp de 15 minute după instilarea dozei înainte de reinserarea acestora (vezi pct.4.2) .
Despre clorura de benzalconiu s- a raportat, de asemenea, că produce cheratopatie punctiformă şi/sau
cheratopatie toxică ulcerativă. Monitorizarea atentă este necesară în cazul utilizării frecvente sau
prelungite.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru latanoprost/timolol nu s -au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu alte medicamente.
Au fost raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitentă a doi analogi de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea a două sau mai
multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandine.
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta- blocadei sistemice pot fi
accentuate în cazul administrării de latanoprost/ timolol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu
medicamente blocante beta -adrenergice, iar utilizarea concomitentă a două sau mai multe
medicamente blocante beta -adrenergice este nerecomandată.
Ocazional, a fost raportată midriază cauzată de administrarea concomitentă de beta -blocante oftalmice
şi adrenalină (epinefrină).
Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arterială şi/sau la bradicardie
marcată atunci când soluţiile oftalmice beta -blocante sunt administrate concomit ent cu blocante ale
canalelor de calciu, medicamente blocante beta- adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă),
glicozide digitalice, parasimpatomimetice administrate oral sau guanetidină.
Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată de
administrarea de beta- blocante.
Beta -blocantele pot accentua efectul hipoglicemic al antidiabeticelor orale. Beta- blocantele pot masca
semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
A fost reportată potențarea beta- blocadei sistemice (de exemplu scăderea ritmului cardiac, depresie) în
timpul tratamentului asociat cu inhibitori ai CYP 2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină)
și timol.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Latanoprost
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea latanoprost la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este
cunoscut.
5
Timolol
Nu sunt dis ponibile suficiente date privind utilizarea de timolol la gravide. Timolul nu trebuie utilizat
în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi pct 4.2.
Studii epidemiologice nu au evidenţiat malformații dar au demonstrat un risc de întârziere a dezvoltării
intra -uterine atunci când beta -blocantele sunt administrate pe cale orală. Suplimentar, la nou- născuți
au fost observate semne și simptome ale beta -blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială,
detresă respiratorie și hipoglicemie ) atunci când beta-blocantele au fost administrate până la naștere.
Dacă Glautan Plus este administrat până la naștere, nou -născutul trebuie monitorizat cu atenție în
primele zile de viață.
Ca urmare, Glautan Plus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (v ezi pct. 5.3).
Alăptarea
Beta -blocantele se elimină în laptele uman. Totuși în cazul dozelor terapeutice de timolol din
picăturile oftalmice, este puțin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantități suficiente ca să
producă la sugar simptome cl inice ale beta-blocadei. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi pct.
4.2.
Latanoprost şi metaboliţii săi pot trece în laptele uman. D in această cauză, Glautan Plus nu trebuie
utilizat la femeile care alăptează.
Fertilitatea
În cadrul studiilor pe a nimale nu s-a demonstrat vreun efect al latanoprostului sau timololului asupra
fertilității la masculi și la femele.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Instilarea de picături oftalmice poate cauza înceţoşarea tranz itorie a vederii. Până la dispariţia acesteia,
pacienţii trebuie să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă,
utilizând urm ătoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În c adrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Pentru latanoprost, majoritatea evenimentelor adverse sunt legate de aparatul ocular. Conform datelor
din faza extinsă a studiilor clinice pivot e fectuate cu latanoprost/timolol, 16-20% dintre pacienţi au
prezentat hiperpigmentare a irisului, aceasta putând fi permanentă. Într -un studiu cu durata de 5 ani
privind evaluarea siguranţei latanoprost, 33% dintre pacienţi au prezentat hiperpigmentarea iri sului
(vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse oculare sunt, în general, tranzitorii şi apar la administrarea
dozei. În cazul timol cele mai grave evenimente adverse sunt de natură sistemică, incluzând
bradicardie, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, bronhospasm şi reacţii alergice.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: Cefalee
Tulburări oculare
Foarte frecvente: Hiperpigmentare a irisului .
Frecvente: Iritaţie oculară (incluzând senzaţie de înţepătură, arsură şi prurit), durer e
oculară .
Mai puţin frecvente: Hiperemie oculară, conjunctivită, vedere înceţoşată, hiperlacrimaţie, blefarită,
tulburări corneene.
6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Erupţii cutanate, prurit .
În studiile clinice, în rap ortările spontane sau în literatura de specialitate disponibilă au fost raportate
evenimente adverse suplimentare, specifice utilizării substanţelor active componente ale Glautan Plus .
Pentru latanoprost , acestea sunt:
Infecții și infestări:
Keratită he rpetică.
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli.
Tulburări oculare
Modificări la nivelul genelor şi părului de tip vellus (creştere în lungime, în grosime, pigmentare şi a
numărului acestora), eroziuni punctiforme ale corneei, edem periorbital, irită/uv eită, edem macular (la
pacienţi cu afakie, pseudofakie cu ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau la pacienţii cu factori
de risc cunoscuţi pentru edem macular), xeroftalmie, keratită, edem şi eroziuni corneene, anomalii de
implantare ale genelor determinând uneori iritaţie oculară , fotofobie, modificări periorbitale şi ale
pleoapei ducând la adâncirea cutei palpebrale.
Tulburări cardiace
Agravarea anginei pectorale la pacienţii care prezentau această afecţiune, palpitaţii.
Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinale
Astm bronşic, agravarea astmului bronşic, dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Închiderea la culoare a pielii pa lpebrale.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
A rtralgie, mialgie.
Tulburăr i generale şi la nivelul locului de administrare
Durere toracică.
Pentru timolol, acestea sunt:
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii alergice sistemice incluzând angioedem, urticarie şi erupţii cutanate tranzitorii localizate sau
generalizate, pruri t, reacții anafilactice.
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie .
Tulburări psihice
Insomnie, depresie, coşmaruri, pierderi de memorie.
Tulburări ale sistemului nervos
Sincopă, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuare a semnel or şi simptomelor
miasteniei gravis, ameţeli, parestezii şi cefalee.
Tulburări oculare
Semne şi simptome de iritaţie oculară (de exemplu senzaţie de arsură, înţepături, mâncărime,
lăcrimare, înroşire), blefarită, keratită,vedere înceţoşată şi decolare de coroidă după intervenţia
7
chirurgicală de filtrare (vezi punctul 4.4, "Atenţionări şi precauţii speciale la utilizare"), scădere a
sensibilităţii corneene, xeroftalmie, eroziune corneană, ptoză, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus .
Tulburări cardiace
Bradicardie, durere toracică, palpitaţii, edeme, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc atrio -
ventricular, stop cardiac, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială, fenomen Raynaud, extremităţi reci.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm (predominant la pacienţi cu bronhospasm preexistent ), dispnee, tuse.
Tulburări gastro -intestinale
Disgeuzie, greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie , dureri abdominale, vărsături.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie, erupţie cutanată psoriaziformă sau exacerbarea psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
M ialgie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie sexuală, scăderea libidoului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie/fatigabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu latanoprost/timolol la om.
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm
şi stop cardiac. Dacă apar astfel de simptome, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere.
Studiile au arătat că timololul nu este uşor dializabil.
Cu excepţia iritaţiei oculare şi hiperemiei conjunctivale, nu se cunosc alte reacţii adverse oculare sau
sistemice ale supradozajului cu latanoprost.
Dacă latanoprost este ingerat accidental, următoarele informaţii ar putea fi utile:
Tratament
Este necesar lavaj gastric. Tratament simptomatic.
Latanoprostul este metabolizat în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Administrarea în perfuzie
intravenoasă la voluntari sănătoşi a 3 micrograme/kg nu a determinat simptome, dar o doză de
5,5- 10 micrograme/kg a provocat greaţă, dureri abdo minale, ameţeli, fatigabilitate, bufeuri şi
transpiraţii. Aceste evenimente au fost uşoare până la moderate ca severitate şi au dispărut fără
8
tratament după 4 ore de la încetarea perfuziei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: Medicamente beta-blocante oftalmologice – timolol, combinații, codul
ATC: S01ED51.
Glautan Plus 50 micrograme/ml + 5 mg/ml conţine două substanţe active: latanoprost şi maleat de
timolol. Aceste două componente scad presiunea intr aoculară (PIO) ridicată prin mecanisme de
acţiune diferite, iar efectul asociat determină o reducere suplimentară a PIO, comparativ cu oricare
dintre compuşi administrat în monoterapie.
Latanoprost, un analog al prostaglandinei F
2α, este un agonist select iv al receptorului prostanoidic PF,
care reduce PIO prin creşterea efluxului umorii apoase. Mecanismul principal de acţiune este creşterea
efluxului la nivelul căii uveosclerale. Suplimentar, la om a fost raportată o anumită creştere a facilitării
efluxulu i umorii apoase (prin scăderea rezistenţei trabeculare la eflux). Latanoprost nu are niciun efect
semnificativ asupra sintezei de umoare apoasă, barierei sânge -umoare apoasă sau a circulaţiei sanguine
intraoculare. Administrarea de lungă durată de latanopr ost la maimuţele la care s-a practicat extirparea
extracapsulară a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, aspect demonstrat prin
angiografie cu fluoresceină. Latanoprost nu a determinat scurgerea fluoresceinei în camera posterioară
la pacienţii cu pseudofakie în timpul tratamentului de scurtă durată.
Timololul este un blocant (neselectiv) al receptorilor beta -1 şi beta -2 adrenergici, care nu are nicio
acţiune simpatomimetică intrinsecă semnificativă, nicio acţiune de deprimare miocardică di rectă sau
de stabilizare a membranei celulare. Timololul reduce PIO prin reducerea sintezei umorii apoase la
nivelul epiteliului ciliar. Mecanismul de acţiune exact nu a fost clar stabilit, dar inhibarea sintezei
AMP ciclic crescută secundară stimulării be ta-adrenergice endogene este probabilă. Timololul nu a
demonstrat un efect semnificativ asupra permeabilităţii barierei sânge -umoare apoasă faţă de
proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut niciun efect asupra fluxului sanguin ocular
regional după tratamentul de lungă durată.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
În cadrul studiilor de stabilire a dozelor, combinaţia latanoprost/timolol a produs scăderi semnificativ
mai mari ale PIO medii diurne comparativ cu latanoprost şi timolol administrat e o dată pe zi în
monoterapie. În cadrul a două studii clinice controlate de tip dublu orb cu durata de şase luni, efectul
de reducere a PIO al latanoprost/timolol a fost comparat cu latanoprost şi timolol în monoterapie la
pacienţi cu o PIO mai mare sau e gală cu 25 mmHg. După un tratament iniţial de 2- 4 săptămâni cu
timolol (scădere medie a PIO de 5 mmHg faţă de valorile măsurate la includerea în studiu), s -au
observat scăderi suplimentare ale PIO diurne medii de 3,1, 2,0 şi, respectiv 0,6 mmHg după 6 luni de
tratament cu latanoprost şi, respectiv timolol (de două ori pe zi). Efectul latanoprost/timolol de
reducere a PIO a fost menţinut în cadrul extensiilor de tip deschis cu durata 6 luni ale acestor studii.
Datele existente sugerează că administrarea med icamentului seara poate fi mai eficace în ceea ce
priveşte reducerea PIO faţă de administrarea dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se doreşte
administrarea medicamentului fie dimineaţa fie seara, se va lua în considerare stilul de viaţă al
pacientului şi complianţa probabilă a acestuia.
Trebuie reţinut faptul că în cazul unei eficacităţi insuficiente a combinaţiei în doză fixă, rezultatele
studiilor indică faptul că administrarea variabilă de timolol de două ori pe zi şi de latanoprost o dată pe
zi po ate fi în continuare eficace.
9
Debutul acţiunii latanoprost/timolol se produce după o oră de la administrare, iar efectul maxim apare
după şase până la opt ore. S-a demonstrat că efectul adecvat de reducere a PIO se menţine până la
24 ore de la administrar e în cazul aplicărilor repetate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost
Latanoprost este un precursor de tip ester izopropilic, care este inactiv ca atare, dar care devine
biologic activ după hidrolizarea sa la nivelul corneei de către esteraze la l atanoprost forma acidă.
Precursorul este bine absorbit prin cornee şi toată cantitatea de medicament care pătrunde în umoarea
apoasă este hidrolizată în timpul traversării corneei. Studiile la om au arătat că valorile concentraţiei
plasmatice maxime în umo area apoasă, de aproximativ 15 -30 ng/ml, sunt atinse la aproximativ 2 ore
după administrarea locală de latanoprost în monoterapie. După administrarea locală la maimuţe,
latanoprost se distribuie în principal în camera anterioară, conjunctivă şi pleoape.
F orma acid ă a latanoprost prezintă un clearance plasmatic de 0,40 l/oră şi kg şi un volum de distribuţie
mic, de 0,16 l/kg, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 17 minute. După
administrarea locală la nivel ocular, biodisponibilitatea sist emică a formei acide a latanoprost este de
45%. Legarea de proteinele plasmatice ale formei acid e a latanoprost este de 87%.
Practic nu există metabolizare a formei acid a latanoprost la nivelul ocular. Principala cale de
metabolizare este cea hepatică. Î n studiile la animale principalii metaboliţi, 1,2- dinor şi
1,2,3,4- tetranor nu exercită niciun efect sau au numai o activitate biologică slabă şi se elimină în
principal prin urină.
Timolol
Concentraţia maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă la a proximativ 1 oră după administrarea
locală a picăturilor oftalmice. O parte din doză este absorbită sistemic şi după 10- 20 minute de la
administrarea locală a unei picături oftalmice în fiecare ochi, o dată pe zi (300 micrograme pe zi) este
atinsă o concentraţie plasmatică maximă de 1 ng/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol
este de aproximativ 6 ore. Timololul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic. Metaboliţii
sunt excretaţi în urină împreună cu o anumită cantitate de timolol nemodificat.
Latanoprost/timolol
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între latanoprost şi timolol deşi s -a observat o
concentraţie a formei acid a latanoprost la nivelul umorii apoase la 1- 4 ore de la administrarea de
latanoprost/timolol de 2 ori mai mare comparativ cu monoterapia.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă ocular şi sistemic al componentelor individuale este bine stabilit. Nu au fost
observate reacţii adverse oculare sau sistemice la iepurii la care s- a administrat local combinaţia fixă
sau în cazul administrării concomitente de soluţii oftalmice de latanoprost şi timolol.
Studiile farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitate şi carcinogenitate efectuate cu
ambele componente nu au demonstrat niciun risc special la om. Latanoprost nu a afectat vindecarea
leziunilor corneene la iepuri, în timp ce timololul inhibă acest proces la iepure şi maimuţă atunci când
este administrat mai des de o dată pe zi.
Pentru latanoprost, nu a u fost observate efecte asup ra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan şi
nu a fost stabilit un potenţial teratogen la şobolani şi iepuri. Nu a fost observată embriotoxicitate la
şobolani după administrarea intravenoasă de doze de până la 250 micrograme/kg şi zi. Cu toate
acestea, latanoprost a cauzat toxicitate embriofetală caracterizată prin incidenţă crescută a resorbţiei
tardive şi a avorturilor şi prin reducerea greutăţii fetuşilor de iepuri după administrarea intravenoasă de
doze de cel puţin 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 ori doza clinică). Timololul nu a
prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan şi nici potenţial teratogen la
şoareci, şobolani şi iepuri.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Dih idrogenofosfat de sodiu dihidrat
Fosfat disodic dodecahidrat
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului )
Clorură de benzalconiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Studii in vitro au arătat că la administrarea combinaţiei latanopros t/timolol concomitent cu picături
oftalmice conţinând tiomersal se produce precipitarea. Dacă aceste medicamente sunt utilizate
concomitent cu latanoprost/timolol, picăturile oftalmice trebuie administrate la un interval de cel puţin
5 minute.
6.3 Perioad a de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 28 zile. A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC -8ºC).
Pentru condiţii de păstrare după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEJD cu picurător din PEJD şi închis cu capac cu filet, cu inel de siguranţă din PEÎD.
Fiecare flacon conţine un volum de umplere de 2,5 ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instru cţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Rompharm Company S.R.L.
Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni, jud. Ilfov
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6422/2014/01
9. DATA PRI MEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Glautan Pl us 50 micrograme /ml + 5 mg/ml picături oftalmice , soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru picături oftalmice , soluţie conţine latanoprost 50 micrograme şi timolol 5 mg ( sub formă
de maleat de timolol 6,8 mg ).
Excipienți cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, incoloră, practic lipsită de particule vizibile.
Osmolalitate: 270 -330 mOmol/kg
pH: 5,5- 6,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Glautan Plus scade presiunea intraoculară la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară care prezintă un răspuns insuficient la tratamenul local cu beta -blocante sau analogi de
prostaglandine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată la adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este o picătură la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), o dată pe zi.
În cazul în care o doză a fost omisă, tratamentul trebuie continua t cu doza următoare obişnuită. Doza
nu trebuie să depăşească o picătură pe zi la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi).
Mod de administrare
Pentru administrare oftalmică .
Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita a tingerea acestuia de pleoape,
suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe .
2
Absorbţia sistemică este redusă prin ocluzia canalului nazo-lacrimal sau prin închiderea pleoapelor
timp de 2 minute. Aceasta poate duce la scăderea reacţiilor adverse sistemice şi la accentuarea acţiunii
locale.
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrarea picăturilor şi pot fi reaplicate după
15 minute (vezi pct. 4.4).
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare locală oftalmică, medicamentele
t rebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute unul faţă de celălalt.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Siguranţa şi eficacitatea Glautan Plus la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
4.3 Contraindicaţii
Glautan Plus este contrain dicat la pacienții cu:
- hipersensibilitate la latanoprost, la timolol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- hiperreactivitate a căilor respiratorii, inclusiv a stm bronşic, antecedente de astm bronşic sau boală
pulmonară obstructivă cr onică severă;
- bradicardie sinusală, boală a nodului sinusal, bloc sino -atrial, bloc atrio -ventricular de grad II sau III ,
care nu este controlat cu un stimulator cardiac (pacemaker), i nsuficienţă cardiacă simptomatică, şoc
cardiogen.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
Similar altor medicamente cu administrare locală oftalmică, latanoprost/timolol este absorbit sistemic.
Din cauza componentei beta -adrenergice, timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse
cardiovasculare şi pulmonare care au fost observate în cazul medicamentelor beta- blocante cu
administrare sistemică. Incidența reacțiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică locală este
mai scăzută decât după administrare sistemică. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (de exemplu boală coronariană, angina Prinzmetal și
i nsuficienţ ă cardiacă ) și hipotensiune arterială, tratamentul cu beta -blocante trebuie evaluat în mod
critic și trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanțe active. Pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare trebuie supravegheați pentru apariția semnelor agravării acestor afecțiuni sau pentru
reacții adverse.
Datorită efectului negativ asupra timpului de conducere , medicamentele beta- blocante trebuie
administrate la pacienţii cu bloc cardiac de grad I doar cu precauţie.
Au fost observate reacții cardiace și rar decesul în asociație cu insuficiențe cardiace în urma
tratamentului cu timolol.
Tulb urări vasculare
Pacienţii cu tulburări circulatorii periferice severe (adică forme severe ale bolii sau sindromului
Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.
Tulburări respiratorii
În urma administrării beta blocantelor oftalmice au fost raportate reacţii re spiratorii, inclusiv deces ca
urmare a bronhospasmului la pacienţii cu astm bronşic . Glautan Plus trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară/moderată şi doar dacă beneficiile
potenţiale depăşesc riscuril e potenţiale.
Hipoglicemie/diabet
3
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii predispuşi la episoade spontane de
hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi
simptomele hipoglice miei acute. De asemenea, beta -blocantele pot masca semnele hipertiroidiei.
Reacţii anafilactice
În timpul tratamentului cu beta -blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice
severe la o varietate de alergeni, pot să răspundă mai ușor la testele repetate cu astfel de alergeni ş i pot
să nu prezinte niciun răspuns la doza uzuală de adrenalină utilizată pentru tratarea reacţiilor
anafilactice.
Asocierea cu a lte medicamente
Timolol poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5 ).
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta- blocadei sistemice pot fi
accentuate când latanoprost/timolol este administrat la pacienţii aflaţi deja în tratament cu un beta -
blocant sistemic. Răspunsul terapeutic al acestor pac ienţi trebuie observat cu atenţie.
Nu se recomandă administrarea locală a două beta -blocante sau a două prostaglandine (vezi pct. 4.5).
Efecte oculare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea procentului de melanină în iris.
Simi lar tratamentului cu latanoprost picături oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost observată la
16- 20% dintre pacienţii trataţi cu latanoprost/timolol timp de până la un an (observaţii bazate pe
fotografii). Acest efect a fost observat predominant la pa cienţii cu coloraţie mixtă a irisului, adică
verde -brun, galben- brun sau albastru/gri -brun şi se datorează creşterii conţinutului de melanină în
stroma melanocitelor irisului. În mod caracteristic, pigmentarea brună din jurul pupilei se distribuie
concentr ic spre periferia ochilor afectaţi, dar irisul în întregime sau numai părţi ale acestuia pot deveni
mai brune. La pacienţii cu coloraţie omogenă albastră, gri, verde sau brună, modificările au fost
observate rareori pe parcursul celor doi ani de tratament din cadrul studiilor clinice cu latanoprost.
Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de mai multe luni până la
ani şi nu a fost asociată cu niciun alt simptom sau modificare patologică.
După întreruperea definitiv ă a tratamentului nu s-a observat accentuarea suplimentară a pigmentării în
brun a irisului, dar modificarea rezultată a culorii poate fi permanentă.
Nici nevii, nici hiperpigmentările irisului nu au fost afectate de tratament.
Acumularea de pigment în reţeaua trabeculară sau oriunde în camera anterioară nu a fost observată în
studiile clinice, însă pacienţii trebuie monitorizaţi periodic şi, în funcţie de situaţia clinică, tratamentul
cu latanoprost poate fi întrerupt în cazul apariţiei hiperpigmentării i risului.
Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii apariţiei unei modificări a
culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate determina heterocromie permanentă.
Nu există date privind utilizarea latanoprost în glauc omul inflamator, neovascular, glaucomul cronic
cu unghi închis sau în glaucomul cu unghi deschis la pacienţi cu pseudofakie şi în glaucomul
pigmentar.
Latanoprost are efect limitat sau nu are nici un efect asupra pupilei, însă nu există date privind
episo adele acute de glaucom cu unghi închis. Din această cauză, se recomandă ca latanoprost/timolol
să fie utilizat cu prudenţă în aceste condiţii, până când sunt obţinute mai multe date clinice.
Latanoprost trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică şi trebuie
evitat în cazurile de keratită herpetică simplă activă şi la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică
recidivantă asociată în mod specific cu utilizarea de analogi de prostaglandină .
În timpul tratamentului cu latanoprost a fost raportat edem macular, inclusiv edem macular cistoid.
Aceste cazuri au fost raportate în principal la pacienţii cu afakie, pacienţi cu pseudofakie cu ruptură de
capsulă posterioară sau la pacienţi care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid.
Latanoprost/timolol trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.
4
Dezlipire coroidiană
După procedurile de filtrare, în asociere cu tratamentele de inhibare a producerii umorii apoase (de
exemplu timolol, acetazolamidă) s-a raportat dezlipire coroidiană.
Anestezie chirurgicală
Preparatele beta -blocante cu administrare oftalmică pot bloca efectele sistemice ale beta- agoniştilor,
cum ar fi cele ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat în cazul în care pacientul este tratat
cu timolol.
Utilizarea lentilelor de contact
Glautan Plus conţine clorură de benzalconiu, care poate provoca iritaţia ochilor şi se cunoaşte faptul că
duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi t rebuie
evitat. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi scoată lentilele de contact înainte de aplicarea Glautan Plus şi să
aştepte timp de 15 minute după instilarea dozei înainte de reinserarea acestora (vezi pct.4.2) .
Despre clorura de benzalconiu s- a raportat, de asemenea, că produce cheratopatie punctiformă şi/sau
cheratopatie toxică ulcerativă. Monitorizarea atentă este necesară în cazul utilizării frecvente sau
prelungite.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru latanoprost/timolol nu s -au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu alte medicamente.
Au fost raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitentă a doi analogi de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea a două sau mai
multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandine.
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta- blocadei sistemice pot fi
accentuate în cazul administrării de latanoprost/ timolol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu
medicamente blocante beta -adrenergice, iar utilizarea concomitentă a două sau mai multe
medicamente blocante beta -adrenergice este nerecomandată.
Ocazional, a fost raportată midriază cauzată de administrarea concomitentă de beta -blocante oftalmice
şi adrenalină (epinefrină).
Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arterială şi/sau la bradicardie
marcată atunci când soluţiile oftalmice beta -blocante sunt administrate concomit ent cu blocante ale
canalelor de calciu, medicamente blocante beta- adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă),
glicozide digitalice, parasimpatomimetice administrate oral sau guanetidină.
Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată de
administrarea de beta- blocante.
Beta -blocantele pot accentua efectul hipoglicemic al antidiabeticelor orale. Beta- blocantele pot masca
semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
A fost reportată potențarea beta- blocadei sistemice (de exemplu scăderea ritmului cardiac, depresie) în
timpul tratamentului asociat cu inhibitori ai CYP 2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină)
și timol.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Latanoprost
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea latanoprost la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este
cunoscut.
5
Timolol
Nu sunt dis ponibile suficiente date privind utilizarea de timolol la gravide. Timolul nu trebuie utilizat
în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi pct 4.2.
Studii epidemiologice nu au evidenţiat malformații dar au demonstrat un risc de întârziere a dezvoltării
intra -uterine atunci când beta -blocantele sunt administrate pe cale orală. Suplimentar, la nou- născuți
au fost observate semne și simptome ale beta -blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială,
detresă respiratorie și hipoglicemie ) atunci când beta-blocantele au fost administrate până la naștere.
Dacă Glautan Plus este administrat până la naștere, nou -născutul trebuie monitorizat cu atenție în
primele zile de viață.
Ca urmare, Glautan Plus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (v ezi pct. 5.3).
Alăptarea
Beta -blocantele se elimină în laptele uman. Totuși în cazul dozelor terapeutice de timolol din
picăturile oftalmice, este puțin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantități suficiente ca să
producă la sugar simptome cl inice ale beta-blocadei. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi pct.
4.2.
Latanoprost şi metaboliţii săi pot trece în laptele uman. D in această cauză, Glautan Plus nu trebuie
utilizat la femeile care alăptează.
Fertilitatea
În cadrul studiilor pe a nimale nu s-a demonstrat vreun efect al latanoprostului sau timololului asupra
fertilității la masculi și la femele.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Instilarea de picături oftalmice poate cauza înceţoşarea tranz itorie a vederii. Până la dispariţia acesteia,
pacienţii trebuie să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă,
utilizând urm ătoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În c adrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Pentru latanoprost, majoritatea evenimentelor adverse sunt legate de aparatul ocular. Conform datelor
din faza extinsă a studiilor clinice pivot e fectuate cu latanoprost/timolol, 16-20% dintre pacienţi au
prezentat hiperpigmentare a irisului, aceasta putând fi permanentă. Într -un studiu cu durata de 5 ani
privind evaluarea siguranţei latanoprost, 33% dintre pacienţi au prezentat hiperpigmentarea iri sului
(vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse oculare sunt, în general, tranzitorii şi apar la administrarea
dozei. În cazul timol cele mai grave evenimente adverse sunt de natură sistemică, incluzând
bradicardie, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, bronhospasm şi reacţii alergice.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: Cefalee
Tulburări oculare
Foarte frecvente: Hiperpigmentare a irisului .
Frecvente: Iritaţie oculară (incluzând senzaţie de înţepătură, arsură şi prurit), durer e
oculară .
Mai puţin frecvente: Hiperemie oculară, conjunctivită, vedere înceţoşată, hiperlacrimaţie, blefarită,
tulburări corneene.
6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Erupţii cutanate, prurit .
În studiile clinice, în rap ortările spontane sau în literatura de specialitate disponibilă au fost raportate
evenimente adverse suplimentare, specifice utilizării substanţelor active componente ale Glautan Plus .
Pentru latanoprost , acestea sunt:
Infecții și infestări:
Keratită he rpetică.
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli.
Tulburări oculare
Modificări la nivelul genelor şi părului de tip vellus (creştere în lungime, în grosime, pigmentare şi a
numărului acestora), eroziuni punctiforme ale corneei, edem periorbital, irită/uv eită, edem macular (la
pacienţi cu afakie, pseudofakie cu ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau la pacienţii cu factori
de risc cunoscuţi pentru edem macular), xeroftalmie, keratită, edem şi eroziuni corneene, anomalii de
implantare ale genelor determinând uneori iritaţie oculară , fotofobie, modificări periorbitale şi ale
pleoapei ducând la adâncirea cutei palpebrale.
Tulburări cardiace
Agravarea anginei pectorale la pacienţii care prezentau această afecţiune, palpitaţii.
Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinale
Astm bronşic, agravarea astmului bronşic, dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Închiderea la culoare a pielii pa lpebrale.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
A rtralgie, mialgie.
Tulburăr i generale şi la nivelul locului de administrare
Durere toracică.
Pentru timolol, acestea sunt:
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii alergice sistemice incluzând angioedem, urticarie şi erupţii cutanate tranzitorii localizate sau
generalizate, pruri t, reacții anafilactice.
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie .
Tulburări psihice
Insomnie, depresie, coşmaruri, pierderi de memorie.
Tulburări ale sistemului nervos
Sincopă, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuare a semnel or şi simptomelor
miasteniei gravis, ameţeli, parestezii şi cefalee.
Tulburări oculare
Semne şi simptome de iritaţie oculară (de exemplu senzaţie de arsură, înţepături, mâncărime,
lăcrimare, înroşire), blefarită, keratită,vedere înceţoşată şi decolare de coroidă după intervenţia
7
chirurgicală de filtrare (vezi punctul 4.4, "Atenţionări şi precauţii speciale la utilizare"), scădere a
sensibilităţii corneene, xeroftalmie, eroziune corneană, ptoză, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus .
Tulburări cardiace
Bradicardie, durere toracică, palpitaţii, edeme, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc atrio -
ventricular, stop cardiac, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială, fenomen Raynaud, extremităţi reci.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm (predominant la pacienţi cu bronhospasm preexistent ), dispnee, tuse.
Tulburări gastro -intestinale
Disgeuzie, greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie , dureri abdominale, vărsături.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie, erupţie cutanată psoriaziformă sau exacerbarea psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
M ialgie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie sexuală, scăderea libidoului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie/fatigabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu latanoprost/timolol la om.
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm
şi stop cardiac. Dacă apar astfel de simptome, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere.
Studiile au arătat că timololul nu este uşor dializabil.
Cu excepţia iritaţiei oculare şi hiperemiei conjunctivale, nu se cunosc alte reacţii adverse oculare sau
sistemice ale supradozajului cu latanoprost.
Dacă latanoprost este ingerat accidental, următoarele informaţii ar putea fi utile:
Tratament
Este necesar lavaj gastric. Tratament simptomatic.
Latanoprostul este metabolizat în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Administrarea în perfuzie
intravenoasă la voluntari sănătoşi a 3 micrograme/kg nu a determinat simptome, dar o doză de
5,5- 10 micrograme/kg a provocat greaţă, dureri abdo minale, ameţeli, fatigabilitate, bufeuri şi
transpiraţii. Aceste evenimente au fost uşoare până la moderate ca severitate şi au dispărut fără
8
tratament după 4 ore de la încetarea perfuziei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: Medicamente beta-blocante oftalmologice – timolol, combinații, codul
ATC: S01ED51.
Glautan Plus 50 micrograme/ml + 5 mg/ml conţine două substanţe active: latanoprost şi maleat de
timolol. Aceste două componente scad presiunea intr aoculară (PIO) ridicată prin mecanisme de
acţiune diferite, iar efectul asociat determină o reducere suplimentară a PIO, comparativ cu oricare
dintre compuşi administrat în monoterapie.
Latanoprost, un analog al prostaglandinei F
2α, este un agonist select iv al receptorului prostanoidic PF,
care reduce PIO prin creşterea efluxului umorii apoase. Mecanismul principal de acţiune este creşterea
efluxului la nivelul căii uveosclerale. Suplimentar, la om a fost raportată o anumită creştere a facilitării
efluxulu i umorii apoase (prin scăderea rezistenţei trabeculare la eflux). Latanoprost nu are niciun efect
semnificativ asupra sintezei de umoare apoasă, barierei sânge -umoare apoasă sau a circulaţiei sanguine
intraoculare. Administrarea de lungă durată de latanopr ost la maimuţele la care s-a practicat extirparea
extracapsulară a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, aspect demonstrat prin
angiografie cu fluoresceină. Latanoprost nu a determinat scurgerea fluoresceinei în camera posterioară
la pacienţii cu pseudofakie în timpul tratamentului de scurtă durată.
Timololul este un blocant (neselectiv) al receptorilor beta -1 şi beta -2 adrenergici, care nu are nicio
acţiune simpatomimetică intrinsecă semnificativă, nicio acţiune de deprimare miocardică di rectă sau
de stabilizare a membranei celulare. Timololul reduce PIO prin reducerea sintezei umorii apoase la
nivelul epiteliului ciliar. Mecanismul de acţiune exact nu a fost clar stabilit, dar inhibarea sintezei
AMP ciclic crescută secundară stimulării be ta-adrenergice endogene este probabilă. Timololul nu a
demonstrat un efect semnificativ asupra permeabilităţii barierei sânge -umoare apoasă faţă de
proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut niciun efect asupra fluxului sanguin ocular
regional după tratamentul de lungă durată.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
În cadrul studiilor de stabilire a dozelor, combinaţia latanoprost/timolol a produs scăderi semnificativ
mai mari ale PIO medii diurne comparativ cu latanoprost şi timolol administrat e o dată pe zi în
monoterapie. În cadrul a două studii clinice controlate de tip dublu orb cu durata de şase luni, efectul
de reducere a PIO al latanoprost/timolol a fost comparat cu latanoprost şi timolol în monoterapie la
pacienţi cu o PIO mai mare sau e gală cu 25 mmHg. După un tratament iniţial de 2- 4 săptămâni cu
timolol (scădere medie a PIO de 5 mmHg faţă de valorile măsurate la includerea în studiu), s -au
observat scăderi suplimentare ale PIO diurne medii de 3,1, 2,0 şi, respectiv 0,6 mmHg după 6 luni de
tratament cu latanoprost şi, respectiv timolol (de două ori pe zi). Efectul latanoprost/timolol de
reducere a PIO a fost menţinut în cadrul extensiilor de tip deschis cu durata 6 luni ale acestor studii.
Datele existente sugerează că administrarea med icamentului seara poate fi mai eficace în ceea ce
priveşte reducerea PIO faţă de administrarea dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se doreşte
administrarea medicamentului fie dimineaţa fie seara, se va lua în considerare stilul de viaţă al
pacientului şi complianţa probabilă a acestuia.
Trebuie reţinut faptul că în cazul unei eficacităţi insuficiente a combinaţiei în doză fixă, rezultatele
studiilor indică faptul că administrarea variabilă de timolol de două ori pe zi şi de latanoprost o dată pe
zi po ate fi în continuare eficace.
9
Debutul acţiunii latanoprost/timolol se produce după o oră de la administrare, iar efectul maxim apare
după şase până la opt ore. S-a demonstrat că efectul adecvat de reducere a PIO se menţine până la
24 ore de la administrar e în cazul aplicărilor repetate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost
Latanoprost este un precursor de tip ester izopropilic, care este inactiv ca atare, dar care devine
biologic activ după hidrolizarea sa la nivelul corneei de către esteraze la l atanoprost forma acidă.
Precursorul este bine absorbit prin cornee şi toată cantitatea de medicament care pătrunde în umoarea
apoasă este hidrolizată în timpul traversării corneei. Studiile la om au arătat că valorile concentraţiei
plasmatice maxime în umo area apoasă, de aproximativ 15 -30 ng/ml, sunt atinse la aproximativ 2 ore
după administrarea locală de latanoprost în monoterapie. După administrarea locală la maimuţe,
latanoprost se distribuie în principal în camera anterioară, conjunctivă şi pleoape.
F orma acid ă a latanoprost prezintă un clearance plasmatic de 0,40 l/oră şi kg şi un volum de distribuţie
mic, de 0,16 l/kg, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 17 minute. După
administrarea locală la nivel ocular, biodisponibilitatea sist emică a formei acide a latanoprost este de
45%. Legarea de proteinele plasmatice ale formei acid e a latanoprost este de 87%.
Practic nu există metabolizare a formei acid a latanoprost la nivelul ocular. Principala cale de
metabolizare este cea hepatică. Î n studiile la animale principalii metaboliţi, 1,2- dinor şi
1,2,3,4- tetranor nu exercită niciun efect sau au numai o activitate biologică slabă şi se elimină în
principal prin urină.
Timolol
Concentraţia maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă la a proximativ 1 oră după administrarea
locală a picăturilor oftalmice. O parte din doză este absorbită sistemic şi după 10- 20 minute de la
administrarea locală a unei picături oftalmice în fiecare ochi, o dată pe zi (300 micrograme pe zi) este
atinsă o concentraţie plasmatică maximă de 1 ng/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol
este de aproximativ 6 ore. Timololul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic. Metaboliţii
sunt excretaţi în urină împreună cu o anumită cantitate de timolol nemodificat.
Latanoprost/timolol
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între latanoprost şi timolol deşi s -a observat o
concentraţie a formei acid a latanoprost la nivelul umorii apoase la 1- 4 ore de la administrarea de
latanoprost/timolol de 2 ori mai mare comparativ cu monoterapia.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă ocular şi sistemic al componentelor individuale este bine stabilit. Nu au fost
observate reacţii adverse oculare sau sistemice la iepurii la care s- a administrat local combinaţia fixă
sau în cazul administrării concomitente de soluţii oftalmice de latanoprost şi timolol.
Studiile farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitate şi carcinogenitate efectuate cu
ambele componente nu au demonstrat niciun risc special la om. Latanoprost nu a afectat vindecarea
leziunilor corneene la iepuri, în timp ce timololul inhibă acest proces la iepure şi maimuţă atunci când
este administrat mai des de o dată pe zi.
Pentru latanoprost, nu a u fost observate efecte asup ra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan şi
nu a fost stabilit un potenţial teratogen la şobolani şi iepuri. Nu a fost observată embriotoxicitate la
şobolani după administrarea intravenoasă de doze de până la 250 micrograme/kg şi zi. Cu toate
acestea, latanoprost a cauzat toxicitate embriofetală caracterizată prin incidenţă crescută a resorbţiei
tardive şi a avorturilor şi prin reducerea greutăţii fetuşilor de iepuri după administrarea intravenoasă de
doze de cel puţin 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 ori doza clinică). Timololul nu a
prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan şi nici potenţial teratogen la
şoareci, şobolani şi iepuri.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Dih idrogenofosfat de sodiu dihidrat
Fosfat disodic dodecahidrat
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului )
Clorură de benzalconiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Studii in vitro au arătat că la administrarea combinaţiei latanopros t/timolol concomitent cu picături
oftalmice conţinând tiomersal se produce precipitarea. Dacă aceste medicamente sunt utilizate
concomitent cu latanoprost/timolol, picăturile oftalmice trebuie administrate la un interval de cel puţin
5 minute.
6.3 Perioad a de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 28 zile. A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC -8ºC).
Pentru condiţii de păstrare după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEJD cu picurător din PEJD şi închis cu capac cu filet, cu inel de siguranţă din PEÎD.
Fiecare flacon conţine un volum de umplere de 2,5 ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instru cţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Rompharm Company S.R.L.
Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni, jud. Ilfov
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6422/2014/01
9. DATA PRI MEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
