PANTOPRAZOL MACLEODS 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pantoprazol Macleods 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine pantoprazol 20 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent (comprimat).
Comprimate filmate enterice de culoare galbenă, ovale, biconvexe şi netede pe ambele feţe
(dimensiuni de aproximativ 8,45 mm x 4,2 mm)
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pantoprazol Macleods este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani pentru:
Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică.
Pentru tratamentul pe termen lung şi prevenirea recidivei esofagitei de reflux.
Pantoprazol Macleods este indicat la adulţi pentru:
Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu
AINS (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Pantoprazol Macleods 20 mg pe zi.
Simptomele sunt ameliorate în general într-o perioadă de 2-4 săptămâni. Dacă aceasta nu este
suficientă, ameliorarea simptomelor are loc de obicei în decurs de alte 4 săptămâni. După ameliorarea
simptomelor, revenirea acestora poate fi controlată cu ajutorul unei doze de 20 mg o dată pe zi, luând
o tabletă la nevoie. În cazul în care nu se realizează un control satisfăcător al simptomelor cu
tratamentul la nevoie, se poate lua în considerare o trecere la terapia continuă.
2
Tratamentul pe termen lung şi prevenirea recidivei esofagitei de reflux
Pentru tratamentul pe termen lung, se recomandă o doză de întreţinere de un comprimat gastrorezistent
Pantoprazol Macleods 20 mg pe zi, care poate fi crescută la 40 mg de pantoprazol pe zi dacă are loc o
revenire a bolii. Pentru astfel de situaţii este disponibil pantoprazol sub formă de comprimate de 40
mg. După vindecarea recidivei, doza poate fi redusă din nou la un comprimat gastrorezistent
Pantoprazol Macleods 20 mg.
Adulţi
Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu AINS
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Pantoprazol Macleods 20 mg pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2).
Pacienţi în vârstă
La pacienţii în vârstă nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2).
Copii și adolescenți
Pantoprazol nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta de 12 ani datorită insuficienţei
datelor cu privire la siguranţă şi eficacitate pentru această grupă de vârstă (vezi pct.5.2).
Modul de administrare
Administrare orală
Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu o oră înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi cu benzimidazol, sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata
tratamentului cu pantoprazol, în special în cazul utilizării pe termen lung. În cazul în care valorile
enzimelor hepatice cresc, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.2).
Co-administrare cu AINS
Utilizarea comprimatelor gastrorezistente de pantoprazol 20 mg ca tratament de prevenire a ulcerului
gastroduodenal indus de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) trebuie
limitată la pacienţii care necesită tratament continuu cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
neselective şi care prezintă un risc crescut de a dezvolta complicaţii gastrointestinale. Riscul crescut
trebuie evaluat în funcţie de factorii individuali de risc, de exemplu vârstă înaintată (>65 ani), ulcer
gastric sau duodenal sau sângerări ale tractului gastrointestinal superior în antecedente.
Tumori maligne gastrice
Răspunsul simptomatic la pantoprazol poate masca simptomele unei tumori maligne gastrice și poate
întârzia diagnosticarea. La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu pierdere semnificativă
neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este
suspectat sau prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign.
3
Dacă simptomele persistă chiar dacă este administrat un tratament adecvat, trebuie efectuate
investigaţii suplimentare.
Administrarea concomitentă cu inhibitori de protează HIV
Nu este recomandată administrarea concomitentă de pantoprazol cu inhibitori de protează HIV pentru
care absorbția este dependentă de pH-ul acid intragastric, cum ar fi atazanavir, datorită reducerii
semnificative a biodisponibilității lor (vezi pct 4.5).
Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12
Pantoprazolul, similar altor medicamente antiacide, poate reduce absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamină) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii
cu deficit de vitamina B12 sau la cei care prezintă factori de risc privind malabsorbţia vitaminei B12,
în terapia de lungă durată, sau în cazul în care sunt observate simptomele clinice respective.
Tratament pe termen lung
În tratamentul pe termen lung, în special atunci când perioada de tratament depăşeşte 1 an, pacienţii
trebuie ţinuţi sub supraveghere periodică.
Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii
Tratamentul cu comprimate gastrorezistente de pantoprazol poate conduce la un risc uşor crescut de
infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter sau C.difficile.
Pantoprazolul similar tuturor inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate creşte numărul de bacterii
prezente în mod normal în tractul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Pantoprazol Macleods 20
mg comprimate gastrorezistente poate conduce la un risc uşor crescut de infecţii gastrointestinale
cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter.
Hipomagneziemie
La pacienţi trataţi cu IPP precum pentoprazolul timp de cel puţin trei luni şi la majoritatea pacienţilor
trataţi timp de un an a fost raportată hipomagneziemie gravă. Pot apare manifestări grave ale
hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, senzaţia de ameţeală şi aritmie
ventriculară, dar pot avea un debut insidios şi pot fi neglijate. La majoritatea pacienţilor afectaţi,
hipomagneziemia s-a îmbunătăţit după înlocuirea magneziului şi întreruperea administrării de IPP.
La pacienţii despre care se preconizează că vor rămâne în tratament pe termen lung sau care utilizează
IPP împreună cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagneziemia (exemplu. diuretice),
personalul medical trebuie să ia în considerare determinarea valorilor de magneziu înainte de
începerea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului.
Fracturi osoase
Inhibitorii de pompă de protoni, în special dacă sunt utilizaţi în doze mari sau o perioadă prelungită
(>1 an), pot creşte uşor riscul de fractură de col femural, de radius sau vertebrală, în special la pacienţii
vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studii observaţionale sugerează că inhibitorii
de pompă de protoni pot creşte riscul general de fractură cu 10–40%. Această creştere se poate datora
în parte altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoz
ă trebuie să primească asistenţă în
conformitate cu recomandările clinice în vigoare şi trebuie să consume cantităţi adecvate de vitamina
D şi calciu.
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Administrarea de inhibitori de pompă de protoni a fost asociată cu cazuri de LECS cu o frecvenţă
foarte rară. Dacă apar leziuni, în special în zonele cutanate expuse la soare, însoţite şi de artralgie,
pacientul ar trebui să se prezinte imediat la medic, care ar trebui să ia în considerare oprirea
administrării de pantoprazol. Apariţia LECS după un tratament anterior cu inhibitor de pompă de
protoni poate creşte riscul de apariţie a LECS şi după administrarea altor inhibitori de pompă de
protoni.
Interferențe cu testele de laborator
4
Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu
Pantoprazol trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1).
Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la
valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului
cu inhibitor de pompă de protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente cu farmacocinetică a absorbției dependentă de pH
Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric, pantoprazolul poate interfera cu
absorbţia altor medicamente, în cazul în care pH-ul gastric este un determinant important al
biodisponibilității după administrarea pe cale orală, cum este cazul unor antifungice azole precum
ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul.
Inhibitori de protează HIV
Nu este recomandată administrarea concomitentă de pantoprazol cu inhibitori de protează HIV pentru
care absorbția este dependentă de pH-ul acid intragastric, cum ar fi atazanavir, datorită reducerii
semnificative a biodisponibilității lor (vezi pct 4.4).
În cazul în care combinarea de inhibitori de protează HIV cu un inhibitor al pompei de protoni este
inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu încărcarea virală). Nu trebuie
depășită doza de 20 mg de pantoprazol pe zi. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de inhibitor de
protează HIV.
Anticoagulante cumarinice (fenprocumon sau warfarină)
Administrarea concomitentă de pantoprazol cu warfarină sau fenprocumonă nu a afectat
farmacocinetica warfarinei, fenprocumonei sau INR. Cu toate acestea, au existat raportări ale creșterii
INR și a timpului de protrombină la pacienții tratați cu IPP și warfarină sau fenprocumonă
concomitent. Creșteri ale INR și ale timpului de protrombină pot duce la sângerări anormale și chiar
moarte. Pentru pacienții tratați cu pantoprazol și warfarină sau fenprocumonă poate fi necesară
monitorizarea creșterii INR și a timpului de protrombină.
Metotrexat
Au fost raportate niveluri sanguine crescute de metotrexat la unii pacienţi la care s-au utilizat
concomitent doze mari de metotrexat (de exemplu 300 mg) şi inhibitori de pompă de protoni. Prin
urmare, în cazurile unde este utilizată o doză mare de metotrexat, spre exemplu cancer şi psoriazis,
poate fi necesar să fie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu pantoprazol.
Alte studii privind interacţiunile
Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic
citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre
celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4.
Studiile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina,
diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi
etinilestradiol nu au indicat interacţiuni clinice semnificative.
O interacțiune a pantoprazolului cu alte produse medicamentoase sau combinații, care sunt
metabolizate folosind același sistem enzimatic, nu poate fi exclusă.
Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu influenţează
metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9
(precum piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum
etanolul) sau nu interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p-glicoproteina.
Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni în urma administrării concomitente cu antiacidele.
5
Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a
pantoprazolului cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost
observate niciun fel de interacţiuni clinice relevante.
Medicamentele care inhibă sau induc CYP2C19:
Inhibitorii CYP2C19, cum ar fi fluvoxamina ar putea crește expunerea sistemică a pantoprazolului. O
reducere a dozei poate fi luată în considerare la pacienții tratați pe termen lung cu doze mari de
pantoprazol, sau la cei cu insuficiență hepatică.
Inductorii de enzime care afectează CYP2C19 și CYP3A4, cum ar fi rifampicina și sunătoarea
(Hypericum perforatum) pot reduce concentrațiile plasmatice ale IPP, care sunt metabolizate prin
intermediul acestor sisteme enzimatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
O cantitate moderată de informații privind femeile gravide (între 300-1000 de sarcini urmărite) au
indicat lipsa efectelor teratogene sau toxicitățiifeto/neonatale pentru pantoprazol. Studiile la animal au
evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3). Ca măsură de precauție, este de
preferat să se evite utilizarea de pantoprazol în timpul sarcinii.
Alăptarea
Studiile la animal au demonstrat excreția de pantoprazol în laptele matern. Nu există informații
suficiente privind excreția de pantoprazol în laptele uman, dar a fost raportată excreția sa în laptele
uman. Un risc pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Prin urmare, o decizie de a se întrerupe
alăptarea sau de a se întrerupe/opri tratamentul cu pantoprazol ar trebui să ia în considerare beneficiul
alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pantoprazol pentru femeie.
Fertilitatea
În urma studiilor efectuate la animale nu s-a obţinut niciun indiciu de afectare a fertilităţii consecutiv
administrării de pantoprazol (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pantoprazol nu influențează sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje.
Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct.
4.8). Dacă pacienţii prezintă aceste simptome, trebuie să întrerupă activităţile care presupun
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Se preconizează ca aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse la acest medicament
(RAM). Cele mai frecvente RAM sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1% dintre
pacienţi.
În tabelul de mai jos sunt enumerate reacţiile adverse raportate pentru pantoprazol, acestea sunt
prezentate în următoarea ordine a frecvenţei:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare
(≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Pentru toate reacţiile adverse raportate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă
aplicarea unui criteriu de frecvenţă şi astfel, acestea sunt menţionate ca având o frecvenţă
„necunoscută".
6
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1. Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa
ulterioară punerii pe piaţă
Frecvenţă
Aparate,
sisteme şi or
gane Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Agranulocitoză Trombocitopenie;
Leucopenie
Pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(inclusiv reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperlipidemii şi
creşteri ale valorilor
lipidelor (trigliceride,
colesterol); modificări
de greutatea corporală Hiponatremie,
hipomagneziemie
(vezi pct. 4.4);
Hipocalcemie
(1);
Hipopotasemie
Tulburări psihice Tulburări ale
somnului Depresie (şi toate
simptomele de
agravare asociate) Dezorientare (şi
toate simptomele de
agravare asociate) Halucinaţii;
Confuzie (în
special la pacienţii
predispuşi,
precum şi
agravarea acestor
simptome în cazul
preexistenţei lor)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee;
Ameţeală Modificări ale gustului Parestezie
Tulburări oculare Tulburări de vedere /
vedere înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree;
Greaţă /
vărsături;
Distensie
abdominală şi
balonare;
Constipaţie;
Xerostomie;
Durere şi
disconfort în
zona abdominală
Tulburări
hepatobiliare Valori mari ale
enzimelor
hepatice
(transaminaze,
γ-GT) Valori mari ale
bilirubinei Leziuni
hepatocelulare;
Icter; Insuficienţă
hepatocelulară
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eczeme /
exantem / erupţii;
Prurit Urticarie; Angioedem Sindromul
Stevens-Johnson;
Sindromul Lyell;
Eritem polimorf;
Fotosensibilitate
7
Frecvenţă
Aparate,
sisteme şi organe Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Fractură de şold,
de radius sau
vertebrală (vezi
pct. 4.4) Artralgie; Mialgie Spasm muscular(2)
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Nefrită
interstiţială (cu
posibilă progresie
spre insuficienţă
renală)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Ginecomastie
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Astenie, oboseală
şi indispoziţie Creşterea temperaturii
corporale; Edem
periferic
1. Hipocalcemie în associere cu hipomagnezemie
2. Spasm muscular ca o consecinţă a tulburării electrolitice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun simptom de supradozaj la om.
Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într-un interval de 2 minute au fost bine tolerate.
Deoarece pantoprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, acesta nu este uşor
eliminat prin dializă.
În cazul supradozajului cu semne clinice de intoxicaţie, în afara tratamentului simptomatic şi de
susţinere nu pot fi făcute recomandări terapeutice specifice.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupă farmacoterapeutică: Inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02
Mecanism de acţiune
Pantoprazolul este un benzimidazol substituit care inhibă secreţia acidului clorhidric la nivelul
stomacului prin blocarea specifică a pompelor protonice ale celulelor parietale.
Pantoprazolul este convertit la forma sa activă, o sulfenamidă ciclică, în mediul acid din celulele
parietale unde inhibă enzima H+, K+-ATP-ază, adică în etapa finală de producere a acidului clorhidric
la nivelul stomacului.
Inhibarea este dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La
majoritatea pacienţilor, eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Similar altor
inhibitori de pompă de protoni şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce
aciditatea din stomac şi ca urmare provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu
reducerea nivelului de aciditate. Creşterea nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece
pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia
de acid clorhidric în mod independent de stimularea provocată de alte substanţe (acetilcolină,
histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau
intravenos.
Efecte farmacodinamice
Valorile gastrinei în condiţii de repaus alimentar cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe
termen scurt, în majoritatea cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul
unui tratament pe termen lung, valorile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate
acestea, o mărire excesivă apare numai în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă
durată o creştere uşoară spre moderată a numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată
într-un număr mic de situaţii (de la hiperplazie simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform
studiilor efectuate până în prezent, nu a fost constatată formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie
atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s-a descoperit în cadrul experimentelor efectuate la
animale (vezi pct. 5.3.).
Conform rezultatelor studiilor efectuate la animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de
lungă durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei.
Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca
reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a
acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.
Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie
întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca
urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Pantoprazol este absorbit rapid şi concentraţia maximă în plasmă este obţinută după o singură doză
orală de 20 mg. În medie, concentraţiile maxime în ser, de aproximativ 1‐1,5 μg/ml, se obţin la
aproximativ 2,0 h ‐ 2,5 h după administrare şi aceste valori rămân constante dup
ă administrări
multiple. Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul
de doze cuprins între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după
administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă. S-a constatat că biodisponibilitatea absolută
obţinută dintr-un comprimat este de aproximativ 77 %. Ingestia concomitentă de alimente nu
influenţează valoarea ASC, concentraţia serică maximă, şi în consecinţă, biodisponibilitatea. Prin
ingestia concomitentă de alimente va creşte doar variabilitatea perioadei de absorbţie.
Distribuţie
9
Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 0,15 l/kg
Metabolizare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea
de către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se
numără oxidarea de către CYP3A4.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/h/kg.
Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice a
pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare nu este corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid).
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în
urină, este desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
principalului metabolit (aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Metabolizatori lenţi
Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste
persoane au fost identificate ca metabolizatori cu activitate enzimatică redusă. La aceşti pacienţi,
metabolizarea pantoprazolului este catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea
unei doze unice de pantoprazol de 40 mg, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică redusă decât la
subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). Valorile
medii ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au
afectat dozele de pantoprazol.
Insuficienţa renală
Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă
renală (inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire
plasmatică al pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi eliminat prin dializă
numai în cantităţi foarte reduse. Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire plasmatică
întârziat într-o proporţie moderată (2 - 3 h), excreţia este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea.
Insuficienţă hepatică
Deşi pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire plasmatică cresc
până la 3-6 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 3 şi 5, concentraţia serică
maximă este doar uşor mărită cu un coeficient de 1,3 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Pacienţi vârstnici
O uşoară creştere a valorilor AUC şi C
max la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este
nici ea relevantă din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi
După administrarea orală a unor doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse
între 5 şi 16 ani, valorile AUC şi C
max
se situau în intervalul corespunzător valorilor de la adulţi.
După administrarea intravenoasă a unor doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu
vârste cuprinse între 2 şi 16 ani nu s-a constatat nicio asociere semnificativă între clearance-ul
pantoprazolului şi vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost
conforme cu datele obţinute la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
În cadrul unor studii cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate la şobolani au fost
identificate neoplasme neuroendocrine. Suplimentar, în prestomacul şobolanilor s-au găsit papiloame
cu celule scuamoase. Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli
substituiţi a fost investigat cu atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la valorile
extrem de ridicate de gastrină serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari.
În timpul studiilor cu durata de doi ani efectuate la rozătoare s-a observat un număr ridicat de tumori
hepatice la şobolani şi la femelele de şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei rate
metabolice înalte a pantoprazolului în ficat.
S-a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplazice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au
primit cea mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările
induse de pantoprazol în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte
secundare asupra glandei tiroide deoarece doza terapeutică la om este mică.
În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s-au observat semne de fetotoxicitate uşoară în
cazul dozelor de peste 5 mg/kg.
Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice.
S-a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu avansarea
gestaţiei. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Manitol (E421)
Crospovidonă (Tip A)
Carbonat de sodiu anhidru
Stearat de calciu
Filmul comprimatului:
Hidroxipropilmetil celuloză 5cP
Povidonă (K-25)
Propilenglicol
Dioxid de titan
Oxid galben de fier (E172)
Copolimer acid metacrilic şi acetat de etil, dispersie (1:1)
[Polisorbat 80, lauril sulfat de sodiu]
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30
0 C.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister: OPA- Aluminiu- PVC/Al în cutie.
Mărimea ambalajului: 28 de comprimate gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Macleods Pharma UK Limited
Wynyard Park House, Wynyard Avenue,
Wynyard, Billingham, TS22 5TB,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6217/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pantoprazol Macleods 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine pantoprazol 20 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent (comprimat).
Comprimate filmate enterice de culoare galbenă, ovale, biconvexe şi netede pe ambele feţe
(dimensiuni de aproximativ 8,45 mm x 4,2 mm)
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pantoprazol Macleods este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani pentru:
Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică.
Pentru tratamentul pe termen lung şi prevenirea recidivei esofagitei de reflux.
Pantoprazol Macleods este indicat la adulţi pentru:
Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu
AINS (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Pantoprazol Macleods 20 mg pe zi.
Simptomele sunt ameliorate în general într-o perioadă de 2-4 săptămâni. Dacă aceasta nu este
suficientă, ameliorarea simptomelor are loc de obicei în decurs de alte 4 săptămâni. După ameliorarea
simptomelor, revenirea acestora poate fi controlată cu ajutorul unei doze de 20 mg o dată pe zi, luând
o tabletă la nevoie. În cazul în care nu se realizează un control satisfăcător al simptomelor cu
tratamentul la nevoie, se poate lua în considerare o trecere la terapia continuă.
2
Tratamentul pe termen lung şi prevenirea recidivei esofagitei de reflux
Pentru tratamentul pe termen lung, se recomandă o doză de întreţinere de un comprimat gastrorezistent
Pantoprazol Macleods 20 mg pe zi, care poate fi crescută la 40 mg de pantoprazol pe zi dacă are loc o
revenire a bolii. Pentru astfel de situaţii este disponibil pantoprazol sub formă de comprimate de 40
mg. După vindecarea recidivei, doza poate fi redusă din nou la un comprimat gastrorezistent
Pantoprazol Macleods 20 mg.
Adulţi
Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu AINS
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Pantoprazol Macleods 20 mg pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2).
Pacienţi în vârstă
La pacienţii în vârstă nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2).
Copii și adolescenți
Pantoprazol nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta de 12 ani datorită insuficienţei
datelor cu privire la siguranţă şi eficacitate pentru această grupă de vârstă (vezi pct.5.2).
Modul de administrare
Administrare orală
Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu o oră înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi cu benzimidazol, sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata
tratamentului cu pantoprazol, în special în cazul utilizării pe termen lung. În cazul în care valorile
enzimelor hepatice cresc, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.2).
Co-administrare cu AINS
Utilizarea comprimatelor gastrorezistente de pantoprazol 20 mg ca tratament de prevenire a ulcerului
gastroduodenal indus de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) trebuie
limitată la pacienţii care necesită tratament continuu cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
neselective şi care prezintă un risc crescut de a dezvolta complicaţii gastrointestinale. Riscul crescut
trebuie evaluat în funcţie de factorii individuali de risc, de exemplu vârstă înaintată (>65 ani), ulcer
gastric sau duodenal sau sângerări ale tractului gastrointestinal superior în antecedente.
Tumori maligne gastrice
Răspunsul simptomatic la pantoprazol poate masca simptomele unei tumori maligne gastrice și poate
întârzia diagnosticarea. La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu pierdere semnificativă
neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este
suspectat sau prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign.
3
Dacă simptomele persistă chiar dacă este administrat un tratament adecvat, trebuie efectuate
investigaţii suplimentare.
Administrarea concomitentă cu inhibitori de protează HIV
Nu este recomandată administrarea concomitentă de pantoprazol cu inhibitori de protează HIV pentru
care absorbția este dependentă de pH-ul acid intragastric, cum ar fi atazanavir, datorită reducerii
semnificative a biodisponibilității lor (vezi pct 4.5).
Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12
Pantoprazolul, similar altor medicamente antiacide, poate reduce absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamină) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii
cu deficit de vitamina B12 sau la cei care prezintă factori de risc privind malabsorbţia vitaminei B12,
în terapia de lungă durată, sau în cazul în care sunt observate simptomele clinice respective.
Tratament pe termen lung
În tratamentul pe termen lung, în special atunci când perioada de tratament depăşeşte 1 an, pacienţii
trebuie ţinuţi sub supraveghere periodică.
Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii
Tratamentul cu comprimate gastrorezistente de pantoprazol poate conduce la un risc uşor crescut de
infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter sau C.difficile.
Pantoprazolul similar tuturor inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate creşte numărul de bacterii
prezente în mod normal în tractul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Pantoprazol Macleods 20
mg comprimate gastrorezistente poate conduce la un risc uşor crescut de infecţii gastrointestinale
cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter.
Hipomagneziemie
La pacienţi trataţi cu IPP precum pentoprazolul timp de cel puţin trei luni şi la majoritatea pacienţilor
trataţi timp de un an a fost raportată hipomagneziemie gravă. Pot apare manifestări grave ale
hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, senzaţia de ameţeală şi aritmie
ventriculară, dar pot avea un debut insidios şi pot fi neglijate. La majoritatea pacienţilor afectaţi,
hipomagneziemia s-a îmbunătăţit după înlocuirea magneziului şi întreruperea administrării de IPP.
La pacienţii despre care se preconizează că vor rămâne în tratament pe termen lung sau care utilizează
IPP împreună cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagneziemia (exemplu. diuretice),
personalul medical trebuie să ia în considerare determinarea valorilor de magneziu înainte de
începerea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului.
Fracturi osoase
Inhibitorii de pompă de protoni, în special dacă sunt utilizaţi în doze mari sau o perioadă prelungită
(>1 an), pot creşte uşor riscul de fractură de col femural, de radius sau vertebrală, în special la pacienţii
vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studii observaţionale sugerează că inhibitorii
de pompă de protoni pot creşte riscul general de fractură cu 10–40%. Această creştere se poate datora
în parte altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoz
ă trebuie să primească asistenţă în
conformitate cu recomandările clinice în vigoare şi trebuie să consume cantităţi adecvate de vitamina
D şi calciu.
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Administrarea de inhibitori de pompă de protoni a fost asociată cu cazuri de LECS cu o frecvenţă
foarte rară. Dacă apar leziuni, în special în zonele cutanate expuse la soare, însoţite şi de artralgie,
pacientul ar trebui să se prezinte imediat la medic, care ar trebui să ia în considerare oprirea
administrării de pantoprazol. Apariţia LECS după un tratament anterior cu inhibitor de pompă de
protoni poate creşte riscul de apariţie a LECS şi după administrarea altor inhibitori de pompă de
protoni.
Interferențe cu testele de laborator
4
Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu
Pantoprazol trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1).
Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la
valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului
cu inhibitor de pompă de protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente cu farmacocinetică a absorbției dependentă de pH
Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric, pantoprazolul poate interfera cu
absorbţia altor medicamente, în cazul în care pH-ul gastric este un determinant important al
biodisponibilității după administrarea pe cale orală, cum este cazul unor antifungice azole precum
ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul.
Inhibitori de protează HIV
Nu este recomandată administrarea concomitentă de pantoprazol cu inhibitori de protează HIV pentru
care absorbția este dependentă de pH-ul acid intragastric, cum ar fi atazanavir, datorită reducerii
semnificative a biodisponibilității lor (vezi pct 4.4).
În cazul în care combinarea de inhibitori de protează HIV cu un inhibitor al pompei de protoni este
inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu încărcarea virală). Nu trebuie
depășită doza de 20 mg de pantoprazol pe zi. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de inhibitor de
protează HIV.
Anticoagulante cumarinice (fenprocumon sau warfarină)
Administrarea concomitentă de pantoprazol cu warfarină sau fenprocumonă nu a afectat
farmacocinetica warfarinei, fenprocumonei sau INR. Cu toate acestea, au existat raportări ale creșterii
INR și a timpului de protrombină la pacienții tratați cu IPP și warfarină sau fenprocumonă
concomitent. Creșteri ale INR și ale timpului de protrombină pot duce la sângerări anormale și chiar
moarte. Pentru pacienții tratați cu pantoprazol și warfarină sau fenprocumonă poate fi necesară
monitorizarea creșterii INR și a timpului de protrombină.
Metotrexat
Au fost raportate niveluri sanguine crescute de metotrexat la unii pacienţi la care s-au utilizat
concomitent doze mari de metotrexat (de exemplu 300 mg) şi inhibitori de pompă de protoni. Prin
urmare, în cazurile unde este utilizată o doză mare de metotrexat, spre exemplu cancer şi psoriazis,
poate fi necesar să fie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu pantoprazol.
Alte studii privind interacţiunile
Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic
citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre
celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4.
Studiile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina,
diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi
etinilestradiol nu au indicat interacţiuni clinice semnificative.
O interacțiune a pantoprazolului cu alte produse medicamentoase sau combinații, care sunt
metabolizate folosind același sistem enzimatic, nu poate fi exclusă.
Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu influenţează
metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9
(precum piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum
etanolul) sau nu interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p-glicoproteina.
Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni în urma administrării concomitente cu antiacidele.
5
Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a
pantoprazolului cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost
observate niciun fel de interacţiuni clinice relevante.
Medicamentele care inhibă sau induc CYP2C19:
Inhibitorii CYP2C19, cum ar fi fluvoxamina ar putea crește expunerea sistemică a pantoprazolului. O
reducere a dozei poate fi luată în considerare la pacienții tratați pe termen lung cu doze mari de
pantoprazol, sau la cei cu insuficiență hepatică.
Inductorii de enzime care afectează CYP2C19 și CYP3A4, cum ar fi rifampicina și sunătoarea
(Hypericum perforatum) pot reduce concentrațiile plasmatice ale IPP, care sunt metabolizate prin
intermediul acestor sisteme enzimatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
O cantitate moderată de informații privind femeile gravide (între 300-1000 de sarcini urmărite) au
indicat lipsa efectelor teratogene sau toxicitățiifeto/neonatale pentru pantoprazol. Studiile la animal au
evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3). Ca măsură de precauție, este de
preferat să se evite utilizarea de pantoprazol în timpul sarcinii.
Alăptarea
Studiile la animal au demonstrat excreția de pantoprazol în laptele matern. Nu există informații
suficiente privind excreția de pantoprazol în laptele uman, dar a fost raportată excreția sa în laptele
uman. Un risc pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Prin urmare, o decizie de a se întrerupe
alăptarea sau de a se întrerupe/opri tratamentul cu pantoprazol ar trebui să ia în considerare beneficiul
alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pantoprazol pentru femeie.
Fertilitatea
În urma studiilor efectuate la animale nu s-a obţinut niciun indiciu de afectare a fertilităţii consecutiv
administrării de pantoprazol (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pantoprazol nu influențează sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje.
Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct.
4.8). Dacă pacienţii prezintă aceste simptome, trebuie să întrerupă activităţile care presupun
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Se preconizează ca aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse la acest medicament
(RAM). Cele mai frecvente RAM sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1% dintre
pacienţi.
În tabelul de mai jos sunt enumerate reacţiile adverse raportate pentru pantoprazol, acestea sunt
prezentate în următoarea ordine a frecvenţei:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare
(≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Pentru toate reacţiile adverse raportate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă
aplicarea unui criteriu de frecvenţă şi astfel, acestea sunt menţionate ca având o frecvenţă
„necunoscută".
6
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1. Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa
ulterioară punerii pe piaţă
Frecvenţă
Aparate,
sisteme şi or
gane Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Agranulocitoză Trombocitopenie;
Leucopenie
Pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(inclusiv reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperlipidemii şi
creşteri ale valorilor
lipidelor (trigliceride,
colesterol); modificări
de greutatea corporală Hiponatremie,
hipomagneziemie
(vezi pct. 4.4);
Hipocalcemie
(1);
Hipopotasemie
Tulburări psihice Tulburări ale
somnului Depresie (şi toate
simptomele de
agravare asociate) Dezorientare (şi
toate simptomele de
agravare asociate) Halucinaţii;
Confuzie (în
special la pacienţii
predispuşi,
precum şi
agravarea acestor
simptome în cazul
preexistenţei lor)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee;
Ameţeală Modificări ale gustului Parestezie
Tulburări oculare Tulburări de vedere /
vedere înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree;
Greaţă /
vărsături;
Distensie
abdominală şi
balonare;
Constipaţie;
Xerostomie;
Durere şi
disconfort în
zona abdominală
Tulburări
hepatobiliare Valori mari ale
enzimelor
hepatice
(transaminaze,
γ-GT) Valori mari ale
bilirubinei Leziuni
hepatocelulare;
Icter; Insuficienţă
hepatocelulară
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eczeme /
exantem / erupţii;
Prurit Urticarie; Angioedem Sindromul
Stevens-Johnson;
Sindromul Lyell;
Eritem polimorf;
Fotosensibilitate
7
Frecvenţă
Aparate,
sisteme şi organe Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Fractură de şold,
de radius sau
vertebrală (vezi
pct. 4.4) Artralgie; Mialgie Spasm muscular(2)
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Nefrită
interstiţială (cu
posibilă progresie
spre insuficienţă
renală)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Ginecomastie
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Astenie, oboseală
şi indispoziţie Creşterea temperaturii
corporale; Edem
periferic
1. Hipocalcemie în associere cu hipomagnezemie
2. Spasm muscular ca o consecinţă a tulburării electrolitice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun simptom de supradozaj la om.
Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într-un interval de 2 minute au fost bine tolerate.
Deoarece pantoprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, acesta nu este uşor
eliminat prin dializă.
În cazul supradozajului cu semne clinice de intoxicaţie, în afara tratamentului simptomatic şi de
susţinere nu pot fi făcute recomandări terapeutice specifice.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupă farmacoterapeutică: Inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02
Mecanism de acţiune
Pantoprazolul este un benzimidazol substituit care inhibă secreţia acidului clorhidric la nivelul
stomacului prin blocarea specifică a pompelor protonice ale celulelor parietale.
Pantoprazolul este convertit la forma sa activă, o sulfenamidă ciclică, în mediul acid din celulele
parietale unde inhibă enzima H+, K+-ATP-ază, adică în etapa finală de producere a acidului clorhidric
la nivelul stomacului.
Inhibarea este dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La
majoritatea pacienţilor, eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Similar altor
inhibitori de pompă de protoni şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce
aciditatea din stomac şi ca urmare provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu
reducerea nivelului de aciditate. Creşterea nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece
pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia
de acid clorhidric în mod independent de stimularea provocată de alte substanţe (acetilcolină,
histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau
intravenos.
Efecte farmacodinamice
Valorile gastrinei în condiţii de repaus alimentar cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe
termen scurt, în majoritatea cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul
unui tratament pe termen lung, valorile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate
acestea, o mărire excesivă apare numai în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă
durată o creştere uşoară spre moderată a numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată
într-un număr mic de situaţii (de la hiperplazie simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform
studiilor efectuate până în prezent, nu a fost constatată formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie
atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s-a descoperit în cadrul experimentelor efectuate la
animale (vezi pct. 5.3.).
Conform rezultatelor studiilor efectuate la animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de
lungă durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei.
Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca
reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a
acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.
Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie
întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca
urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Pantoprazol este absorbit rapid şi concentraţia maximă în plasmă este obţinută după o singură doză
orală de 20 mg. În medie, concentraţiile maxime în ser, de aproximativ 1‐1,5 μg/ml, se obţin la
aproximativ 2,0 h ‐ 2,5 h după administrare şi aceste valori rămân constante dup
ă administrări
multiple. Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul
de doze cuprins între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după
administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă. S-a constatat că biodisponibilitatea absolută
obţinută dintr-un comprimat este de aproximativ 77 %. Ingestia concomitentă de alimente nu
influenţează valoarea ASC, concentraţia serică maximă, şi în consecinţă, biodisponibilitatea. Prin
ingestia concomitentă de alimente va creşte doar variabilitatea perioadei de absorbţie.
Distribuţie
9
Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 0,15 l/kg
Metabolizare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea
de către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se
numără oxidarea de către CYP3A4.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/h/kg.
Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice a
pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare nu este corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid).
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în
urină, este desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
principalului metabolit (aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Metabolizatori lenţi
Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste
persoane au fost identificate ca metabolizatori cu activitate enzimatică redusă. La aceşti pacienţi,
metabolizarea pantoprazolului este catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea
unei doze unice de pantoprazol de 40 mg, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică redusă decât la
subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). Valorile
medii ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au
afectat dozele de pantoprazol.
Insuficienţa renală
Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă
renală (inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire
plasmatică al pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi eliminat prin dializă
numai în cantităţi foarte reduse. Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire plasmatică
întârziat într-o proporţie moderată (2 - 3 h), excreţia este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea.
Insuficienţă hepatică
Deşi pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire plasmatică cresc
până la 3-6 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 3 şi 5, concentraţia serică
maximă este doar uşor mărită cu un coeficient de 1,3 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Pacienţi vârstnici
O uşoară creştere a valorilor AUC şi C
max la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este
nici ea relevantă din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi
După administrarea orală a unor doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse
între 5 şi 16 ani, valorile AUC şi C
max
se situau în intervalul corespunzător valorilor de la adulţi.
După administrarea intravenoasă a unor doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu
vârste cuprinse între 2 şi 16 ani nu s-a constatat nicio asociere semnificativă între clearance-ul
pantoprazolului şi vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost
conforme cu datele obţinute la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
În cadrul unor studii cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate la şobolani au fost
identificate neoplasme neuroendocrine. Suplimentar, în prestomacul şobolanilor s-au găsit papiloame
cu celule scuamoase. Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli
substituiţi a fost investigat cu atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la valorile
extrem de ridicate de gastrină serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari.
În timpul studiilor cu durata de doi ani efectuate la rozătoare s-a observat un număr ridicat de tumori
hepatice la şobolani şi la femelele de şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei rate
metabolice înalte a pantoprazolului în ficat.
S-a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplazice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au
primit cea mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările
induse de pantoprazol în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte
secundare asupra glandei tiroide deoarece doza terapeutică la om este mică.
În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s-au observat semne de fetotoxicitate uşoară în
cazul dozelor de peste 5 mg/kg.
Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice.
S-a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu avansarea
gestaţiei. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Manitol (E421)
Crospovidonă (Tip A)
Carbonat de sodiu anhidru
Stearat de calciu
Filmul comprimatului:
Hidroxipropilmetil celuloză 5cP
Povidonă (K-25)
Propilenglicol
Dioxid de titan
Oxid galben de fier (E172)
Copolimer acid metacrilic şi acetat de etil, dispersie (1:1)
[Polisorbat 80, lauril sulfat de sodiu]
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30
0 C.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister: OPA- Aluminiu- PVC/Al în cutie.
Mărimea ambalajului: 28 de comprimate gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Macleods Pharma UK Limited
Wynyard Park House, Wynyard Avenue,
Wynyard, Billingham, TS22 5TB,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6217/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
