CELECOXIB ACTAVIS 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
C elecoxib Actavis 100 mg capsule
Celecoxib Actavis 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg
Excipient cu efect cunoscut : fiecare capsulă conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 23,56 mg .
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg
Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 47,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsul ă.
C apsul e gelatinoase tari opace, de culoare albă . Corpul prezintă o bandă albastră și un text alb “C9OX-
100”
Capsule gelatinoase tari opace, de culoare albă . Corpul prezintă o bandă galbenă și un text alb “C9OX -
200”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artroz ei, poli artritei reumatoid e şi spondilitei anchilozante la adulți .
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovascul are ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii, trebuie
să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu artroză
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată
în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşter ea dozei la 200 mg
celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de
tratament benefici ul terapeutic nu a crescut , trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza iniţia lă recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni
de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut , trebuie avute în vedere
alte opţiuni terapeutice.
Spondilit ă anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată , o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi, cu
insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate
duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există eficacitate
terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Vârstnici ( > 65 ani)
Similar cu pacienţi i mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza poate
fi ulterior crescută la 200 mg c elecoxib de două ori pe zi. În cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea
corporală sub 50 kg sunt recomandate p recauţii speciale (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale conce ntraţiei albuminei
plasmatice de 25 -35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică
este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.2).
Copii şi adolescenţi
Celecoxib nu este indicat la copii şi adolescenţi .
M etabolizatori len ţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspect aţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza
genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie adminis trat
cu prudenţă , deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în
consider are reducerea dozei până la jumatate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Celecoxib poate fi adminis trat cu sau fără alimente.
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
3
Antecedente de h ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la punctul
6.1.
H ipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Ulcer gastroduodenal acti v sau hemoragii gastro-intestinale (GI) .
Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii alergice după
administrarea de acid acet ilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai
C OX -2 (ciclooxigenazei 2).
În s arcină şi la femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6 ). La
două specii de animale studiate s- a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii (vezi pct.
4.6 şi 5. 3). Nu se cunoaşte riscul potenţial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Afecţiuni hepatice severe (albumină serică< 25 g/l sau scor Child -Pugh ≥ 10).
Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
B oală intestinală inflamatorie .
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II -IV).
Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal
superior (perforaţii şi ulceraţii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori letale . Se recomandă prudenţă la
pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro- intestinale ca urmare a tratamentului cu AINS, la
pacienţii vârstnici care utilizează concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente
de boli gastro- intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro- intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există un
risc suplimentar de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale). În
studiile clinice pe termen lung nu a fost de monstrată o diferenţă semnificativă între administrarea asocierii
de inhibitorii selectivi ai COX -2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii de AINS şi
acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro -intestinală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS , altul decât acidul acetilsalicilic , trebuie evitată.
În cadrul unui studiu pe termen lung , controlat cu placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s -a observat un n umăr crescut de evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic,
la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două ori pe zi,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoar ece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.
4
Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic treb uie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu
artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie t rataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă
(vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX -2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în
profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte antiplachetare. De aceea,
tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost
observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau hipertensiune
arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece inhibarea sintezei
prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică. De asemenea, este necesară
prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.
Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale s au agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii
tratamentului cu celecoxib şi p e parcursul tratamentului.
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi , în special , disfuncţia cardiacă , sunt mai posibile la vârstnici;
de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate r enală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare
risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică , pacienţii
trataţi cu diuretice, inhibitori ai ECA , antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, precum şi
persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.
Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită
fulminantă ( în unele cazuri letală), necro ză hepatică şi insuficien ţă hepatică (în unele cazuri letală sau care
necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul
evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepa tice au apărut în decurs de o lună de la
iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau al e oricărui sistem dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară stabi lirea
individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu noscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct.
5.2).
Asociat tratamentului cu celecoxib au f ost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv
dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Riscul cel
mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor reacţii a avut loc
în prima lună de tratament , în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate
reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem şi erupţii induse de medicament asociate
cu eoz inofilie şi simptome sistemice - DRESS sau sindrom de hipersensibilitate ) (vezi pct. 4.8). Pacienţii
5
cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt medicament pot prezenta un risc mai mare de
apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de hi persensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de
erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib
trebuie întrerupt.
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au apărut hemoragii grave .
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celecoxib Actavis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Efect ul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile
hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante o rale, timpul de protrombină INR trebuie atent
monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul modificării
dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului de protrombină,
uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensiv e. Similar AINS, riscul de
insuficienţă renal ă acut ă, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu dis funcţie renală
(de exemplu pacienţi deshidrataţi , pacienți tratați cu diuretice sau
vârstnici) atunci când inhibitorii
enzimei de con versie a angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi
concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate
cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală
trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într -un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu
lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri clinic
semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea
ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore , comparativ cu placebo. Dintre pacienţii trataţi cu
celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la terapia cu
lisinopril la vizita medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca tensiune arterială
diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg , fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice măsurate la
manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo; această diferenţă a f ost semnificativă statistic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
ne frotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul
este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al
acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
6
AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib, concentraţiile plasmatice
ale dextrometorfanului, substrat pentru CYP2D6, au crescut cu 136%. Concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului
concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6
sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibito ri selectivi ai recaptării serotoninei - ISRS ), neurolepticele,
antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate ale dozel or substraturilor enzimei CYP2D6
atunci când se iniţiază tratament ul cu celecoxib sau în timpul creşterii dozelor sau la terminarea
tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente
metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare oral ă (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestr adiol).
Celecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la iniţierea
sau întreruperea tratamentului cu celecoxib , pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela
eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente .
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi litiu
în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a litiului
(C
max) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a litiului cu 18% .
De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat la
jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a
unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al
CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max a celecoxibului cu 60% şi a ASC a celecoxibului cu 130% .
Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi
barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
7
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxib ului de către ketoconazol sau antiacide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la celecoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale
(şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupr a funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, da r nu
poate fi exclus. Similar altor medicamente care inhibă sintez a de prostaglandine, celecoxibul poate induce
hipotonie uterină sau închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de sarcină.
Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei le aflate în perioada fertilă (vezi
pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptare
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic pasaj
de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentulu i cu celecoxib nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul 1,
reflectând datele din următoarele surse:
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de
celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii le suplimentare în care s-au utilizat medicamente
AINS non -selective drept comparatori , aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu
celecoxib în doze zilnice d e până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de
1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii
suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţi i cu artroză şi poli artrită
reumatoidă prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în st udii pe termen lung de prevenţie a polipilor,
cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice -
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate într -o
perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt raportate
la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi corect
determinate.
8
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de fr ecvenţă. Categoriile de frecvenţe sunt definite utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1,000), foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (fr ecvenţa lor
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă , reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu
cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele prezentate în Tabelul 1 se bazează p e principalele studii de autorizare.
Tabelul 1. Reacțiile adverse la medicament raportate în cadrul studiilor clinice cu celecoxib și în
cadrul experienței de după punerea pe piață (Termeni MedDRA)
1,2,3
Infecții şi infestări
Frecvente: Sinuzită, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente:
Anemie
Rare: Leucopenie, trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: Agravare a alergiilor
Cu frecvenţă
necunoscută:
Reacţii alergice severe, şoc anafilactic, anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin
frecvente:
Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Anxietate, depresie, oboseală
Rare: Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, hipertonie
Mai puţin frecvente: Parestezie, somnolenţă, infarct cerebral1
Rare: Ataxie, modificare a gustului
Cu frecvenţă
necunoscută:
Cefalee, agravare a epilepsiei, meningită aseptică, ageuzie, anosmie,
hemoragie intracraniană letală
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente:
Vedere înceţoşată
Cu frecvenţă
necunoscută:
Conjunctivită, hemoragie oculară, ocluzie a arterei sau venei retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin
frecvente:
Tinnitus, hipoacuzie1
9
Tulburări cardiace
Frecvente: Infarct miocardic1
Mai puţin frecvente: Insuficienţă cardiacă, palpitaţii, tahicardie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Aritmie
Tulburări vasculare
Foarte
frecvente:
Hipertensiune arterială1
Mai puţin frecvente: Agravare a hipertensiunii arteriale
Cu frecvenţă
necunoscută:
Eritem cutanat, vasculită, embolism pulmonar
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Faringită, rinită, tuse, dispnee1
Cu frecvenţă necunoscută: Bronhospasm
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Durere abdominală, diaree, dispepsie, flatulenţă,
vărsături1, disfagie1
Mai puţin frecvente: Constipaţie, eructaţii, gastrită,
stomatită, agravare a
inflamaţiilor gastrointestinale
Rare: Ulceraţii duodenale, gastrice, esofagiene, intestinale şi colonice; perforaţii
intestinale; esofagită; melenă; pancreatită
Cu frecvenţă
necunoscută:
Greaţă, hemoragie gastro-intestinală, colită/agravare a colitei
Tulburări heaptobiliare
Mai puţin frecvente: Disfuncție hepatică, concentrații serice crescute de ALT și AST
Rare: Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută:
Insuficiență hepatică (uneori letală sau necesitând transplant hepatic),
hepatită fulminantă (uneori cu evoluție letală), necroză hepatică, icter
hepatitic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată, prurit
Mai puţin
frecvente:
Urticarie, dureri şi leziuni la nivelul mucoasei bucale
Rare: Alopecie, fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută:
Echimoze, erupţie buloasă, dermatită exfoliativă, eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupţie indusă de
medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) sau sindrom de
hipersensibilitate, angioedem, pustuloză exantematoasă acută generalizată
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Crampe la nivelul membrelor inferioare
Cu frecvenţă
necunoscută:
Artralgie, miozită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente:
Creatininemie crescută,
concentraţie serică de azot
ureic crescută
Cu frecvenţă Insuficienţă renală acută, nefrită intersitiţială, hiponatremie
10
necunoscută:
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă
necunoscută:
Afecţiuni menstruale nespecificate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Simptome pseudogripale,
edem periferic/retenţie de
lichide
Cu frecvenţă necunoscută: Dureri toracice 1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib
400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile
adv erse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în
prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut
cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind art rita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de
până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP) :
Frecvente: angină pectorală, sindrom de colon iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, hiperplazie
benignă de prostată, creştere în greutate.
Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter pylori, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie,
labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitro asă , hemoragie conjunctivală, tromboză
venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii
bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul
membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului.
3 Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă de
timp în care un număr es timat la >70 millioane de pacienţi au fost trataţi cu celecoxib (doze, durată şi
indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu acurateţe.
Reacţiile adverse enumerate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicam entului sunt doar cele care nu au
fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artrită sau pentru prevenţia polipilor.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP , la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zilnic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi
pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo
pentru infarctul miocard ic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o
rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru
accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Ra portarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
11
Nu există exper ienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi doze
repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi timp de
nouă zile, fără reacţii adverse semnificative cli nic. În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate
măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale , de exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere
medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă
eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, AINS, coxibi, codul ATC:
M01AH01.
.
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2 (COX -2), în cazul administrării orale la doze
terapeutice (200 -400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o
inhibare semn ificativă statistic a COX -1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B
2
[TxB
2]).
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme
COX -1 şi COX -2. COX -2 este izo enzima care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este
considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,
inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea
canalului arteri al, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei
febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. S -a
identificat COX -2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa în
vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX -1 şi
inhibitorii selectivi ai COX -2 pot avea implicaţii c linice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor trombo -
embolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi a celor
endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non -
arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influ enţarea formării de TxB
2, c are este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii le în care s- au administrat repetat doze mici de 600 mg de
două ori pe zi (de trei ori ma i mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a influenţat
agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în t ratamentul
artrozei , poliartritei reumatoi de şi spondilitei anchil ozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în
cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a f ost
evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100
pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La
doze zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la
12
administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896
pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săpt ămâni. În
cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200
mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi , celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a
indicilor de durere, de evoluţie gener ală a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu- orb, cu control endoscopic la nivelul etajului
gastro -intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţi ale (celecoxibul a fost
utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studii le care au implic at investigaţii endoscopice, cu
durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic
pentru ulcerul gastro- duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele
privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12
săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro- duodenale decelate endoscopic nu a fost
semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg
de două ori pe zi.
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6- 15 luni), 5800
pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400 mg
de două ori pe zi ( valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice recomandate în
artroză şi polia rtrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac în doză de
75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea doze lor terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat
concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales pentru profilax ie cardiovasculară.
În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau
obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de
tratamentul în monoterapi e cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele
complicate, grupul t ratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ
0,77, IÎ 95% 0,41- 1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriul ui combinat final de evaluare –
ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu
celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi faţă de grupul
tratat cu diclo fenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au
prezentat o rată de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa
clinic semnificativă a diminuării concentraţiei de hemogl obină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a
fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29,
IÎ 95% 0,17- 0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a
menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat de siguranţă , cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal ( nu au fost incluşi pacienţii care utilizau acid
acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale haematocritului
(≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor
trata ţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe zi şi cu omeprazol în
doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1 % pentru etiologia gastro-intestinală dovedită, p=
0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001). Ratele de apariţie a
complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie, obstrucţie sau hemoragie a u fost
foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4- 5 pe grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
13
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici,
adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous
Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce priveşte criteriul
de evalu are final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic
sau accidentul vascular cerebral ( atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă de administrarea de
placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul P reSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic
semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus ( atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi
şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671
subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo.
Creşterile observate în ambele grupu ri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate în
principal de incidenţa crescut ă de infarct miocardic.
În studiul PreSAP, riscul rela tiv, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus
( atribuit ) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi.
Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933
subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului m iocardic (atribuit) a fost de 1,0%
(9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi)
pentru placebo.
Datele provenite dintr -un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti -
inflam matory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib
administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi , comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu
placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a
fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61- 2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi.
Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib administrat în doză de
200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2 -3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia cu
aproximativ 1 oră.
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele valorilor de doze terapeutice din schema de tratament ,
farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 97% la concentraţii le plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferenţial de
eritrocite. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8 -12 ore. Concentraţia plasmatică la
starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament. Activitatea farmacologică aparţine medicamentului
ca atare. Principalii metaboliţi găsiţi în circulaţie nu acţionează la o valoare detectabil ă la nivelul COX -1
şi COX -2. Celecoxibul este eliminat în cea mai mare parte sub formă metabolizată.
Metabolizarea celecoxibului este medi ată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma
umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi
glucurono- conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau C OX-2.
14
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea
activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într -un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari
sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0- 24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai mari, la
subiecţi i cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică,
care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0-24 pentru doza unică a
crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatori i normali. Se estimează că frecvenţa
de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale
CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între
persoanele vârstnice afro -americane şi cele caucaziene .
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de
ani).
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai mare
în medie cu 53% şi ASC mai mare în me die cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemi ei. La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată (albuminemie 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din
doza recomandată. Nu au fost efect uate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină
plasmatică <25 g/l) şi, ca urmare, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă re nală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii
cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
expunerii sistemice la medicament de aproximativ 5 o ri (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai mari decât
cea atinsă în cazul utilizării dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia diafragmatică a
fost constatată şi într -un studiu de toxicitate peri - şi postnatală efectuat la şobolan, care a inclus şi
expunerea în cursul perioadei de organogeneză. Într -un studiu ulterior, la o expunere sistemică mai mică,
în care această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost estimată la de 3 ori doza
maximă recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
15
Celecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într -un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au fost
observate fenomene de intoxicare a puilor .
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenit ate, nu a
fost identificat niciun risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate. Într -un studiu
toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost observată
creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Povidonă (E1201)
Croscarmeloză sodică (E468)
Lauril sulfat de sodiu ( E487)
Stearat de magneziu (F572)
Capsulă
Gelatină (E441)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Cernea lă de inscripţionare (100 mg)
Shellac (E904)
Propilenglicol (E1520)
FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E132)
Cerneală de inscripţionare (200 mg)
Shellac (E904)
Propilenglicol (E1520)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii special e de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Celecoxib Actavis 100 mg:
Blister din PVC/Al în cutii care conţin 10, 20, 30, 50, 60, 100 capsule.
16
Celecoxib Actavis 200 mg:
Blister din PVC/Al în cutii care conţin 10, 20, 30, 50, 60, 100 capsule.
Este posibil ca nu toa te mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu regle mentările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6353/201 4/01-02 -03 -04 -05 -06
6354/201 4/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
C elecoxib Actavis 100 mg capsule
Celecoxib Actavis 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg
Excipient cu efect cunoscut : fiecare capsulă conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 23,56 mg .
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg
Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 47,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsul ă.
C apsul e gelatinoase tari opace, de culoare albă . Corpul prezintă o bandă albastră și un text alb “C9OX-
100”
Capsule gelatinoase tari opace, de culoare albă . Corpul prezintă o bandă galbenă și un text alb “C9OX -
200”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artroz ei, poli artritei reumatoid e şi spondilitei anchilozante la adulți .
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovascul are ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii, trebuie
să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu artroză
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată
în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşter ea dozei la 200 mg
celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de
tratament benefici ul terapeutic nu a crescut , trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza iniţia lă recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni
de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut , trebuie avute în vedere
alte opţiuni terapeutice.
Spondilit ă anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată , o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi, cu
insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate
duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există eficacitate
terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Vârstnici ( > 65 ani)
Similar cu pacienţi i mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza poate
fi ulterior crescută la 200 mg c elecoxib de două ori pe zi. În cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea
corporală sub 50 kg sunt recomandate p recauţii speciale (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale conce ntraţiei albuminei
plasmatice de 25 -35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică
este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.2).
Copii şi adolescenţi
Celecoxib nu este indicat la copii şi adolescenţi .
M etabolizatori len ţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspect aţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza
genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie adminis trat
cu prudenţă , deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în
consider are reducerea dozei până la jumatate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Celecoxib poate fi adminis trat cu sau fără alimente.
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
3
Antecedente de h ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la punctul
6.1.
H ipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Ulcer gastroduodenal acti v sau hemoragii gastro-intestinale (GI) .
Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii alergice după
administrarea de acid acet ilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai
C OX -2 (ciclooxigenazei 2).
În s arcină şi la femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6 ). La
două specii de animale studiate s- a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii (vezi pct.
4.6 şi 5. 3). Nu se cunoaşte riscul potenţial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Afecţiuni hepatice severe (albumină serică< 25 g/l sau scor Child -Pugh ≥ 10).
Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
B oală intestinală inflamatorie .
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II -IV).
Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal
superior (perforaţii şi ulceraţii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori letale . Se recomandă prudenţă la
pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro- intestinale ca urmare a tratamentului cu AINS, la
pacienţii vârstnici care utilizează concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente
de boli gastro- intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro- intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există un
risc suplimentar de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale). În
studiile clinice pe termen lung nu a fost de monstrată o diferenţă semnificativă între administrarea asocierii
de inhibitorii selectivi ai COX -2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii de AINS şi
acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro -intestinală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS , altul decât acidul acetilsalicilic , trebuie evitată.
În cadrul unui studiu pe termen lung , controlat cu placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s -a observat un n umăr crescut de evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic,
la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două ori pe zi,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoar ece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.
4
Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic treb uie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu
artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie t rataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă
(vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX -2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în
profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte antiplachetare. De aceea,
tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost
observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau hipertensiune
arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece inhibarea sintezei
prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică. De asemenea, este necesară
prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.
Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale s au agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii
tratamentului cu celecoxib şi p e parcursul tratamentului.
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi , în special , disfuncţia cardiacă , sunt mai posibile la vârstnici;
de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate r enală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare
risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică , pacienţii
trataţi cu diuretice, inhibitori ai ECA , antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, precum şi
persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.
Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită
fulminantă ( în unele cazuri letală), necro ză hepatică şi insuficien ţă hepatică (în unele cazuri letală sau care
necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul
evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepa tice au apărut în decurs de o lună de la
iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau al e oricărui sistem dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară stabi lirea
individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu noscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct.
5.2).
Asociat tratamentului cu celecoxib au f ost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv
dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Riscul cel
mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor reacţii a avut loc
în prima lună de tratament , în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate
reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem şi erupţii induse de medicament asociate
cu eoz inofilie şi simptome sistemice - DRESS sau sindrom de hipersensibilitate ) (vezi pct. 4.8). Pacienţii
5
cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt medicament pot prezenta un risc mai mare de
apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de hi persensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de
erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib
trebuie întrerupt.
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au apărut hemoragii grave .
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celecoxib Actavis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Efect ul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile
hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante o rale, timpul de protrombină INR trebuie atent
monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul modificării
dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului de protrombină,
uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensiv e. Similar AINS, riscul de
insuficienţă renal ă acut ă, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu dis funcţie renală
(de exemplu pacienţi deshidrataţi , pacienți tratați cu diuretice sau
vârstnici) atunci când inhibitorii
enzimei de con versie a angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi
concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate
cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală
trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într -un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu
lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri clinic
semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea
ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore , comparativ cu placebo. Dintre pacienţii trataţi cu
celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la terapia cu
lisinopril la vizita medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca tensiune arterială
diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg , fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice măsurate la
manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo; această diferenţă a f ost semnificativă statistic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
ne frotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul
este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al
acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
6
AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib, concentraţiile plasmatice
ale dextrometorfanului, substrat pentru CYP2D6, au crescut cu 136%. Concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului
concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6
sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibito ri selectivi ai recaptării serotoninei - ISRS ), neurolepticele,
antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate ale dozel or substraturilor enzimei CYP2D6
atunci când se iniţiază tratament ul cu celecoxib sau în timpul creşterii dozelor sau la terminarea
tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente
metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare oral ă (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestr adiol).
Celecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la iniţierea
sau întreruperea tratamentului cu celecoxib , pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela
eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente .
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi litiu
în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a litiului
(C
max) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a litiului cu 18% .
De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat la
jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a
unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al
CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max a celecoxibului cu 60% şi a ASC a celecoxibului cu 130% .
Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi
barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
7
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxib ului de către ketoconazol sau antiacide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la celecoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale
(şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupr a funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, da r nu
poate fi exclus. Similar altor medicamente care inhibă sintez a de prostaglandine, celecoxibul poate induce
hipotonie uterină sau închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de sarcină.
Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei le aflate în perioada fertilă (vezi
pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptare
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic pasaj
de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentulu i cu celecoxib nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul 1,
reflectând datele din următoarele surse:
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de
celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii le suplimentare în care s-au utilizat medicamente
AINS non -selective drept comparatori , aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu
celecoxib în doze zilnice d e până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de
1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii
suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţi i cu artroză şi poli artrită
reumatoidă prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în st udii pe termen lung de prevenţie a polipilor,
cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice -
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate într -o
perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt raportate
la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi corect
determinate.
8
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de fr ecvenţă. Categoriile de frecvenţe sunt definite utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1,000), foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (fr ecvenţa lor
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă , reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu
cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele prezentate în Tabelul 1 se bazează p e principalele studii de autorizare.
Tabelul 1. Reacțiile adverse la medicament raportate în cadrul studiilor clinice cu celecoxib și în
cadrul experienței de după punerea pe piață (Termeni MedDRA)
1,2,3
Infecții şi infestări
Frecvente: Sinuzită, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente:
Anemie
Rare: Leucopenie, trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: Agravare a alergiilor
Cu frecvenţă
necunoscută:
Reacţii alergice severe, şoc anafilactic, anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin
frecvente:
Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Anxietate, depresie, oboseală
Rare: Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, hipertonie
Mai puţin frecvente: Parestezie, somnolenţă, infarct cerebral1
Rare: Ataxie, modificare a gustului
Cu frecvenţă
necunoscută:
Cefalee, agravare a epilepsiei, meningită aseptică, ageuzie, anosmie,
hemoragie intracraniană letală
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente:
Vedere înceţoşată
Cu frecvenţă
necunoscută:
Conjunctivită, hemoragie oculară, ocluzie a arterei sau venei retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin
frecvente:
Tinnitus, hipoacuzie1
9
Tulburări cardiace
Frecvente: Infarct miocardic1
Mai puţin frecvente: Insuficienţă cardiacă, palpitaţii, tahicardie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Aritmie
Tulburări vasculare
Foarte
frecvente:
Hipertensiune arterială1
Mai puţin frecvente: Agravare a hipertensiunii arteriale
Cu frecvenţă
necunoscută:
Eritem cutanat, vasculită, embolism pulmonar
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Faringită, rinită, tuse, dispnee1
Cu frecvenţă necunoscută: Bronhospasm
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Durere abdominală, diaree, dispepsie, flatulenţă,
vărsături1, disfagie1
Mai puţin frecvente: Constipaţie, eructaţii, gastrită,
stomatită, agravare a
inflamaţiilor gastrointestinale
Rare: Ulceraţii duodenale, gastrice, esofagiene, intestinale şi colonice; perforaţii
intestinale; esofagită; melenă; pancreatită
Cu frecvenţă
necunoscută:
Greaţă, hemoragie gastro-intestinală, colită/agravare a colitei
Tulburări heaptobiliare
Mai puţin frecvente: Disfuncție hepatică, concentrații serice crescute de ALT și AST
Rare: Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută:
Insuficiență hepatică (uneori letală sau necesitând transplant hepatic),
hepatită fulminantă (uneori cu evoluție letală), necroză hepatică, icter
hepatitic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată, prurit
Mai puţin
frecvente:
Urticarie, dureri şi leziuni la nivelul mucoasei bucale
Rare: Alopecie, fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută:
Echimoze, erupţie buloasă, dermatită exfoliativă, eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupţie indusă de
medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) sau sindrom de
hipersensibilitate, angioedem, pustuloză exantematoasă acută generalizată
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Crampe la nivelul membrelor inferioare
Cu frecvenţă
necunoscută:
Artralgie, miozită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente:
Creatininemie crescută,
concentraţie serică de azot
ureic crescută
Cu frecvenţă Insuficienţă renală acută, nefrită intersitiţială, hiponatremie
10
necunoscută:
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă
necunoscută:
Afecţiuni menstruale nespecificate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Simptome pseudogripale,
edem periferic/retenţie de
lichide
Cu frecvenţă necunoscută: Dureri toracice 1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib
400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile
adv erse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în
prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut
cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind art rita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de
până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP) :
Frecvente: angină pectorală, sindrom de colon iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, hiperplazie
benignă de prostată, creştere în greutate.
Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter pylori, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie,
labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitro asă , hemoragie conjunctivală, tromboză
venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii
bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul
membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului.
3 Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă de
timp în care un număr es timat la >70 millioane de pacienţi au fost trataţi cu celecoxib (doze, durată şi
indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu acurateţe.
Reacţiile adverse enumerate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicam entului sunt doar cele care nu au
fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artrită sau pentru prevenţia polipilor.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP , la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zilnic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi
pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo
pentru infarctul miocard ic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o
rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru
accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Ra portarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
11
Nu există exper ienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi doze
repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi timp de
nouă zile, fără reacţii adverse semnificative cli nic. În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate
măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale , de exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere
medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă
eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, AINS, coxibi, codul ATC:
M01AH01.
.
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2 (COX -2), în cazul administrării orale la doze
terapeutice (200 -400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o
inhibare semn ificativă statistic a COX -1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B
2
[TxB
2]).
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme
COX -1 şi COX -2. COX -2 este izo enzima care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este
considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,
inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea
canalului arteri al, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei
febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. S -a
identificat COX -2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa în
vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX -1 şi
inhibitorii selectivi ai COX -2 pot avea implicaţii c linice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor trombo -
embolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi a celor
endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non -
arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influ enţarea formării de TxB
2, c are este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii le în care s- au administrat repetat doze mici de 600 mg de
două ori pe zi (de trei ori ma i mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a influenţat
agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în t ratamentul
artrozei , poliartritei reumatoi de şi spondilitei anchil ozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în
cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a f ost
evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100
pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La
doze zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la
12
administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896
pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săpt ămâni. În
cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200
mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi , celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a
indicilor de durere, de evoluţie gener ală a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu- orb, cu control endoscopic la nivelul etajului
gastro -intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţi ale (celecoxibul a fost
utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studii le care au implic at investigaţii endoscopice, cu
durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic
pentru ulcerul gastro- duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele
privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12
săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro- duodenale decelate endoscopic nu a fost
semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg
de două ori pe zi.
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6- 15 luni), 5800
pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400 mg
de două ori pe zi ( valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice recomandate în
artroză şi polia rtrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac în doză de
75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea doze lor terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat
concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales pentru profilax ie cardiovasculară.
În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau
obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de
tratamentul în monoterapi e cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele
complicate, grupul t ratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ
0,77, IÎ 95% 0,41- 1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriul ui combinat final de evaluare –
ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu
celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi faţă de grupul
tratat cu diclo fenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au
prezentat o rată de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa
clinic semnificativă a diminuării concentraţiei de hemogl obină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a
fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29,
IÎ 95% 0,17- 0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a
menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat de siguranţă , cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal ( nu au fost incluşi pacienţii care utilizau acid
acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale haematocritului
(≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor
trata ţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe zi şi cu omeprazol în
doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1 % pentru etiologia gastro-intestinală dovedită, p=
0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001). Ratele de apariţie a
complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie, obstrucţie sau hemoragie a u fost
foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4- 5 pe grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
13
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici,
adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous
Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce priveşte criteriul
de evalu are final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic
sau accidentul vascular cerebral ( atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă de administrarea de
placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul P reSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic
semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus ( atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi
şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671
subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo.
Creşterile observate în ambele grupu ri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate în
principal de incidenţa crescut ă de infarct miocardic.
În studiul PreSAP, riscul rela tiv, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus
( atribuit ) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi.
Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933
subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului m iocardic (atribuit) a fost de 1,0%
(9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi)
pentru placebo.
Datele provenite dintr -un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti -
inflam matory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib
administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi , comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu
placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a
fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61- 2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi.
Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib administrat în doză de
200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2 -3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia cu
aproximativ 1 oră.
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele valorilor de doze terapeutice din schema de tratament ,
farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 97% la concentraţii le plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferenţial de
eritrocite. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8 -12 ore. Concentraţia plasmatică la
starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament. Activitatea farmacologică aparţine medicamentului
ca atare. Principalii metaboliţi găsiţi în circulaţie nu acţionează la o valoare detectabil ă la nivelul COX -1
şi COX -2. Celecoxibul este eliminat în cea mai mare parte sub formă metabolizată.
Metabolizarea celecoxibului este medi ată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma
umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi
glucurono- conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau C OX-2.
14
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea
activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într -un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari
sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0- 24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai mari, la
subiecţi i cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică,
care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0-24 pentru doza unică a
crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatori i normali. Se estimează că frecvenţa
de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale
CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între
persoanele vârstnice afro -americane şi cele caucaziene .
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de
ani).
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai mare
în medie cu 53% şi ASC mai mare în me die cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemi ei. La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată (albuminemie 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din
doza recomandată. Nu au fost efect uate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină
plasmatică <25 g/l) şi, ca urmare, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă re nală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii
cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
expunerii sistemice la medicament de aproximativ 5 o ri (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai mari decât
cea atinsă în cazul utilizării dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia diafragmatică a
fost constatată şi într -un studiu de toxicitate peri - şi postnatală efectuat la şobolan, care a inclus şi
expunerea în cursul perioadei de organogeneză. Într -un studiu ulterior, la o expunere sistemică mai mică,
în care această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost estimată la de 3 ori doza
maximă recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
15
Celecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într -un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au fost
observate fenomene de intoxicare a puilor .
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenit ate, nu a
fost identificat niciun risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate. Într -un studiu
toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost observată
creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Povidonă (E1201)
Croscarmeloză sodică (E468)
Lauril sulfat de sodiu ( E487)
Stearat de magneziu (F572)
Capsulă
Gelatină (E441)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Cernea lă de inscripţionare (100 mg)
Shellac (E904)
Propilenglicol (E1520)
FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E132)
Cerneală de inscripţionare (200 mg)
Shellac (E904)
Propilenglicol (E1520)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii special e de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Celecoxib Actavis 100 mg:
Blister din PVC/Al în cutii care conţin 10, 20, 30, 50, 60, 100 capsule.
16
Celecoxib Actavis 200 mg:
Blister din PVC/Al în cutii care conţin 10, 20, 30, 50, 60, 100 capsule.
Este posibil ca nu toa te mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu regle mentările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6353/201 4/01-02 -03 -04 -05 -06
6354/201 4/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
