LIPOBON 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lipobon 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o față cu “E611” și fără marcaj pe
cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Lipobon administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament
asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care
monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Lipobon este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat
sau nu este tolerat.
Prevenția evenimentelor cardiovasculare
Lipobon asociat la un tratament deja existent cu o statină sau inițiat concomitent cu o statină este indicat
pentru scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană
(BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Lipobon administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu HHoF.
Pacienţilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu LDL-afereză).
Sitosterolemia homozigotă (fitosterolemia)
2
9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficien
ță renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Calea de administrare este cea orală. Lipobon poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atunci când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu Lipobon administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi
alăptare.
Este contraindicată administrarea Lipobon în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau
cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a
administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale
transaminazelor (≥3 ori față de valorile normale maxime [N]). Când Lipobon este administrat în asociere
cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie
efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).
În studiul clinic internațional IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
(IMPROVE-IT), 18144 pacienți cu boală coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost
randomizați pentru a primi ezetimib/simvastatină 10/40 mg pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg pe zi (
n = 9077). După o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani, incidența creșterilor consecutive ale
transaminazelor (≥3 x LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină în
monoterapie (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 de pacienți cu boală renală cronică au fost randomizați
pentru a li se administra ezetimib 10 mg concomitent cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo
(n=4620), (perioadă medie de urmărire de 4,9 ani), incidența creșterilor consecutive a transaminazelor (>
3 X LSN) a fost de 0,7% pentru ezetimib asociat cu simvastatină și 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8)
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi,
rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau atunci
când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de
rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este
confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a valorilor
normale (LSN), tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le
utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Lipobon
trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri
musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
În studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu boală coronariana și evenimente de SCA în antecedente au
fost randomizați pentru a primi ezetimib/simvastatină 10/40 mg
pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg
pe zi ( n = 9077). După o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru
ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină în monoterapie, în care miopatia a fost definită ca fiind
o slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare plasmatică CPK ≥10 x LSN sau CPK ≥5 și <
4
10 x LSN în două situații consecutive. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru
ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină în monoterapie, rabdomioliza fiind definită ca o
slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare plasmatică a CPK ≥10 x LSN cu afectare
renală dovedită, sau ≥5 x LSN și 33 săptămâni asupra creșterii și
maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2
și 4.8).
Siguranța si eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic, nu
au fost studiate la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani.
Siguranța si eficacitatea ezetimibului administrat în asociere cu simvastatină , nu au fost studiate la copii
cu vârsta <10 ani. (Vezi pct. 4.2 și 4.8).
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea la
vârsta adultă, nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 17 ani.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipobon în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi pct.
4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu Lipobon concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile
plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
5
Anticoagulante
Dacă Lipobon este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă,
trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate
prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina
administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Antiacide: administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut
niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică
ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de admnistrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi
mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi: la pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Lipobon, medicii trebuie să fie
conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipobon în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a concentraţiilor
plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă,50
ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10
mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la c
are s-a administrat ezetimib în monoterapie.
Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
6
concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12
ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi,
administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg
ciclosporină admnistrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care
au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice
de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să
urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea
tratamentului concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi
concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină
(vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau
asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat
ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Lipobon este
administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat
adecvat INR (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Lipobon cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare (vezi
pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective.
Sarcină:
Lipobon trebuie administrat la gravide doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice
referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea
ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptare:
Lipobon nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este
excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.
Fertilitate:
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezitimibului asupra fertilității la om.
Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculii și femelele de șobolan (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul
că au fost raportate ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacții adverse sub formă de tabel (studii clinice și experiența după punerea pe piață)
În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în
monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofi
brat la 185
7
pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a
fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de
apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacții adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib
(N=2396) decât la cei la care s-a administrat placebo (N=1159) sau cu o incidență mai mare la pacienții
tratați cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) decât la cei tratați cu statină administată în
monoterapie (N=9361) Reacțiile adverse semnalate după punerea pe piață au fost obținute din rapoarte ce
conțin ezetimib fie administrat în monoterapie fie în asociere cu o statină.
Clasificarea în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 și J D V W U R H V R I D J L D Q
J U H D
ț 0 D L S X
ț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L P X V F X O R V F K H O H W L F H L
D O H H V X W X O X L F R Q M X Q F W L Y D U W U D O J L H V S D V P H P X V F X O D U H G X U H U L O D Q L Y H O X O
J k W X O X L 0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L J H Q H U D O H L O D Q L Y H O X O
O R F X O X L G H D G P L Q L V W U D U H R E R V H D O ) U H F Y H Q W H
G X U H U L W R U D F L F H G X U H U H
0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
, Q Y H V W L J D
L L G L D J Q R V W L F H Y D O R U L F U H V F X W H D O H F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D
$ / 7 L V D X $ 6 7 Y D O R U L F U H V F X W H D O H
F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D & 3 . Y D O R U L
F U H V F X W H D O H F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D
J D P P D J O X W D P L O W U D Q V I H U D ] H L Y D O R U L D Q R U P D O H
D O H W H V W H O R U F H L Q Y H V W L J K H D ] I X Q F
L D K H S D W L F
0 D L S X
L Q I U H F Y H Q W H
Ezetimib administrat în asociere cu o statină
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente
Parestezie
Mai puț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L J D V W U R L Q W H V W L Q D O H [ H U R V W R P L H J D V W U L W
0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
$ I H F L X Q L F X W D Q D W H L D O H H V X W X O X L
V X E F X W D Q D W S U X U L W H U X Sț L L F X W D Q D W H W U D Q ] L W R U L L X U W L F D U L H 0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L P X V F X O R V F K H O H W L F H L
D O H H V X W X O X L F R Q M X Q F W L Y 0 L D O J L L ) U H F Y H Q W H
G X U H U L O D Q L Y H O X O V S D W H O X L V O E L F L X Q H
P X V F X O D U G X U H U L O D Q L Y H O X O H [ W U H P L W
ț L O R U 0 D L S X
ț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L J H Q H U D O H L O D Q L Y H O X O
O R F X O X L G H D G P L Q L V W U D U H D V W H Q L H H G H P S H U L I H U L F
0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
, Q Y H V W L J D
L L G L D J Q R V W L F H Y D O R U L F U H V F X W H D O H F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D ) U H F Y H Q W H
8
ALT și/sau AST
Experienţa după punerea pe piaţă (în monoterapie sau în asociere cu statină)
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice trombocitopenie Necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, anafilaxie şi angioedem Necunoscută
Tulburări psihice depresie Necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, parestezii Necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale dispnee Necunoscută
Tulburări gastro-intestinale pancreatită, constipație Necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită, colelitiază, colecistită Necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat eritem polimorf Necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv mialgii; miopatie/rabdomioliză (vezi pct.
4.4) Necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare astenie Necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat:
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a inclus pacienţi cu hiperlipidemie
mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o
perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au
finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând
109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1
an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte
reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (>
3 X LSN, consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2;
5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu
fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare
colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în
monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)
Într-un studiu clinic la care au participat pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani), cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n=138), au fost observate creșteri ale
concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥3X LSN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienții
tratați cu ezetimib în comparație cu 0% în grupul tratat cu placebo. Nu au existat creșteri ale valorilor CPK
(≥ 10 X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într-un studiu clinic separat la care au participat pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani,
cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației
plasmatice a ALT și/sau AST (≥3X LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu
ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină
în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au
fost de 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatinăși de 0% în grupul pacienților
tratați cu simvastatină în monoterapie (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
9
Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicament.
Pacienți cu boală cardiacă ischemică și SAI în antecedente
În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct 5.1), implicând 18144 de pacienți tratați fie cu ezetimib/
simvastatină 10/40 mg (n = 9067 ; din care la 6% li s-a administrat treptat o doză mai mare de ezetimib/
simvastatină 10/80 mg) sau cu simvastatină în monoterapie 40 mg ( n = 9077, din care la 27% li s-a
administrat treptat o doză de simvastatină de 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare în perioada
de urmărire mediană de 6,0 ani. Ratele întreruperilor datorate reacțiilor adverse au fost de 10,6% pentru
pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și 10,1% pentru pacienții tratați cu simvastatină în monoterapie.
Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină în
monoterapie, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare
plasmatică a CPK ≥10 x LSN sau cu valoarea CPK ≥5 și 10 X LSN au fost raportate la 4 din 1674
(0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi
10
la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi
statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au
înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu
braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până
la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de
zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de
doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă, cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri
simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX09
Mecanism de acțiune
Ezetimib este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia
intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după
administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe
hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi
stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-
Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele
reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18
pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%,
comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
11
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea
acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional
cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului.
Administrarea ezetimibului în asociere cu o statină este eficace în reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și SCA în antecedente.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-colesterol, apolipoproteină B (Apo B) şi
trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie
trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a Programului
Educaţional pentru Colesterol (CEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de LDL-colesterolul (2,6-
4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se
administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, în asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţieia plasmatice a LDL-
colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în
grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului la
finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, procentele
fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru ezetimib, faţă de placebo).
În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a
concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea concentraţiei plasmatice a
HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau placebo în asociere cu un
tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de
valoarea iniţială.
În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus 1719
pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scăderea
semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a TG (8%) şi
la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus,
ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D, şi E,
niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante nu a influenţat
sinteza de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială au fost randomizați să li se administreze doze de 10 mg ezetimib în asociere cu
doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în monoterapie (n = 363), timp de 2
ani.Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul tratamentului asociat
ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul arterei carotide,
comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie.Impactul acestui marker
surogat asupra morbiditații si mortalitații cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.
12
Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele șase segmente carotidiene, nu a prezentat
diferențe semnificative (p=0.29) între cele două grupuri de tratament, așa cum reiese din folosirea metodei
de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienții tratați cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină
80mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu 0,0111 mm și
respectiv 0,0058 mm, pe durata celor 2 ani de studiu ( valoarea inițiala medie a GIM la nivelul arterei
carotidiene 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Administrarea dozei de ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus concentraţiile
plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B și TG semnificativ mai mult decât administrarea de simvastatină 80
mg în monoterapie. Creșterea procentuală a concentraţiei plasmatice a HDL-C a fost similară pentru cele
două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru doza de ezetimib 10 mg administrată în
asociere cu doza simvastatină 80 mg au fost în concordanța cu profilul de siguranță cunoscut.
Copii şi adolescen
ți
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat, 138 pacienți (59 băieți și 79 fete), cu vârste
cuprinse între 6 și 10 ani (vârsta medie 8,3 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-
familială, cu o valoare initială a concentrației plasmatice a LDL-C între 3,74 și 9,92 mmol/l, au fost
randomizați să utilizeze ezetimib 10 mg sau placebo timp de 12 săptămâni.
La săptămâna 12, administrarea de ezetimib a redus semnificativ valorile concentrațiilor plasmatice ale C-
total (-21% față de 0%), LDL-C (-28% față de -1%), Apo B (-22% față de -1%) și non-HDL-C (-26% față
de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru
TG și HDL-C (-6% față de 8%, respectiv 2% față de 1%)
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat, 142 băieți ( stadiul Tanner II și mai mare) și 106
fete aflate în perioada postmenarhă, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani ( vârsta medie 14,2 ani), cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială ( HHeF), cu o valoare inițială a concentraţiei plasmatice a
LDL-C între 4,1 și 10,4 mmol/l, au fost randomizați să utilizeze tratament fie cu ezetimib 10 mg în
asociere cu simvastatină ( 10, 20 sau 40 mg), fie tratament cu simvastatină ( 10, 20 sau 40 mg ) în
monoterapie, timp de 6 săptămâni, tratament cu ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau tratament
cu simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni, și faza tratamentului asociat cu
ezetimib și simvastatină 40 mg sau tratament cu simvastatină ( 10mg, 20 mg, sau 40 mg ) pentru
următoarele 20 săptămâni.
La săptămâna 6, administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină ( toate concentrațiile) a redus
semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale C-total ( 38% față de 26%), LDL-C ( 49% față de
34%), Apo B ( 39% față de 27%), și nu a influenţat semnificativ concentraţia plasmatică de HDL-C ( 47%
față de 33%), comparativ cu simvastatina ( toate concentrațiile) utilizată în monoterapie.Rezultatele
pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare pentru concentraţiile plasmatice de TG şi HDL-C ( -
17% față de -12% și respectiv + 7% față de +6% ). La săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu
cele din saptămâna 6 și, în mod semnificativ, un număr mai mare de pacienți trataţi cu ezetimib în
asocierecu simvastatină 40 mg ( 62%) au atins criteriul final principal ţintă conform NCEP AAP
(110 mg/dl]) pentru LDL-C, comparativ cu pacien
ții care au utilizat doar simvastatină 40
mg (25%). La săptămâna 53, la sfarșitul fazei de extensie, efectele asupra parametrilor lipidici s-au
menținut.
Siguranța și eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg pe zi nu
au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.Siguranța și eficacitatea
ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta <
10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienții cu vârsta sub 17 ani, pentru a
reduce morbiditatea si mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.
13
Prevenirea Evenimentelor Cardiovasculare
Studiul internațional IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy (IIMPROVE-IT) a fost un
studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu control activ în care au fost înrolați 18144 pacienți cu cel
puțin 10 zile de spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA); fie infarct miocardic acut (IM) fie
angină instabilă (AI)). Pacienții au avut o valoare a LDL-C ≤125 mg /dl (≤3,2 mmol /l) la momentul
prezentării cu SCA dacă nu au utilizat o terapie de scădere a valorii lipidelor, sau ≤100 mg/dl (≤2,6
mmol/l) dacă au primit terapie de scădere a valorii lipidelor. Toți pacienții au fost randomizați într-un
raport de 1: 1 pentru a primi fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg în
monoterapie (n = 9077) pe o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani.
Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar 27%
au fost diabetici. Valoarea medie a LDL-C la momentul de recrutare în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1
mmol / l) pentru cei cu terapie de scădere a valorilor lipidelor (n = 6390) și 101 mg/dl (2,6 mmol / l)
pentru cei care nu au luat terapie anterioară de scădere a valorilor lipidelor (n = 11594). Înainte de
spitalizare pentru evenimentul SCA de recrutare, 34% dintre pacienți au fost sub tratament cu statine. La
un an, media valorii LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l)
pentru grupul simvastatină/ezetimib și 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu monoterapie
simvastatină. Valorile lipidelor au fost obținute în general pentru pacienții care au continuat tratamentul de
studiu.
Criteriul final principal a fost unul compus constând din deces de cauză cardiovasculară, evenimente
cardiovasculare majore (ECM; definit ca infarct miocardic non-letal, angină instabilă dovedită care a
necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană cu cel puțin 30 de zile după
repartizarea tratamentului randomizat) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că
tratamentul cu ezetimib atunci când este adăugat la simvastatină a determinat beneficii progresive în
reducerea criteriului final principal compus de deces de cauză cardiovasculară, ECM si de accident
vascular cerebral non-letal, comparativ cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%,
p = 0,016). Criteriul final principal a fost obținut la 2572 din 9067 de pacienți (7- ani Kaplan-Meier [KM]
Rata de 32.72%) în grupul ezetimib/simvastatină și 2742 din 9077 de pacienți (7 -ani, KM rata 34.67%) în
grupul simvastatină în monoterapie. (vezi fig. 1 și tabelul 1). Acest beneficiu progresiv este de așteptat să
fie similar cu administrarea concomitentă a altor statine dovedite a fi eficiente în reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup de risc ridicat (vezi
tabelul 1).
A existat un beneficiu general pentru toate cazurile de accident vascular cerebral; cu toate acestea a existat
o mică creștere nesemnificativă a accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul ezetimib/
simvastatină, comparativ cu simvastatină în monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul potențial mai mare de
accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat în asociere cu statine în studiile privind
rezultatele pe termen lung nu a fost evaluat.
Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale la
nivelul mai multor subgrupuri, inclusiv sexul, vârsta, rasa, istoricul medical al diabetului zaharat,
nivelurile de lipide inițiale, terapia anterioară cu statine, accident vascular cerebral anterior și
hipertensiune arterială.
Fig. 1: Efectul Ezetimib/Simvastatină în cadrul criteriului final principal compus de deces de cauză
cardiovasculară, Eveniment Cardiovascular Major, sau accident vascular cerebral non-letal
14
Tabel 1
Studiul IMPROVE-IT - Eveniment Cardiovascular Major în grupul de tratment la toți pacienții
randomizați
Rezultat Ezetimib/Simvastatiă
10/40 mg
a
(N=9067) Simvastatină
40 mgb
(N=9077) Rata globală a
riscului
(IÎ 95%) Valoare p
n K-M % c n K-M % c
Criteriul final principal compus
(deces de cauză CV,
Eveniment
Cardiovascular Major
și accident vascular
cerebral non-letal) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887;
0,988) 0,016
Criteriul final secundar compus de Eficacitate
Deces de BC, IM non
letal, revascularizare
coronariană de urgență
după 30 zile 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847;
0,983) 0,016
ECM, accident
vascular cerebral non-
letal, deces (din orice
cauze) 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903;
0,996) 0,035
Deces de cauză CV,
IM non-letal, angină
instabilă care a
necesitat
spitalizare,orice
procedură de
revascularizare,
accident vascular
cerebral non-letal 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897;
0,996) 0,035
Componentele criteriului final principal compus și Criteriul final selectat de eficacitate (primele
apariții ale evenimentului în orice moment)
Deces de cauză
cardiovasculară 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887;
1,127) 0,997
15
Eveniment
Cardiovascular Major:
IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798;
0,950) 0,002
Angină instabilă care a
necesitat spitalizare 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846;
1,326) 0,618
Revascularizare
coronariană după 30
zile 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0.886;
1,012) 0,107
Accident vascular
cerebral non-letal 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678;
0,949) 0,010
Toate IM (letale și
non-letale) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800;
0,950) 0,002
Toate accidentele
vasculare cerebrale
(letale și non-letale) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734;
1,001) 0,052
Accident vascular
cerebral non-
hemoragic
d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670;
0,939) 0,007
Accident vascular
cerebral hemoragic 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930;
2,040) 0,110
Deces din orice cauză 1215 15.36% 1231 15,28% 0,989 (0,914;
1,070) 0,782
a6% în cazul dozei mai mari de ezetimib/simvastatină 10/80 mg. b27% în cazul dozei mai mari de simvastatină 80 mg. cestimarea Kaplan-Meier la 7 ani dinclusiv accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de tip nespecificat
Prevenirea Evenimentelor Vasculare Majore în Insuficiența Renală Cronică (IRC)
Studiul clinic „The Study of Heart and Renal Protection” (SHARP) a fost un studiu multinațional,
randomizat, placebo controlat, dublu orb la care au participat 9438 de pacienți cu insuficiență renală
cronică, o treime fiind la momentul inițial dializați. La 4650 pacienți s-a utilizat o doză fixă de ezetimib 10
mg în asociere cu simvastatină 20 mg și la 4620 pacienți s-a utilizat placebo, și au fost urmăriți pentru o
perioadă medie de 4,9 ani. Media de vârstă a pacienților a fost de 62 ani și 63% au fost de sex masculin,
72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, și pentru pacienții nedializați rata de filtrare glomerulară medie
estimată (RFGe) a fost de 26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat criterii de includere legate de lipide.
Concentrația plasmatică a LDL-C medie la momentul inițial a fost de 108 mg/dl. După un an, incluzând și
pacienții care nu se mai aflau sub tratament cu medicamentele studiului, concentrația plasmatică a LDL-C
a fost redusă cu 26% comparativ cu placebo prin utilizare de simvastatină 20 mg în monoterapie și cu 38%
față de placebo prin utilizare de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Protocolul bazat pe comparația primară a studiului SHARP a fost o analiză cu intenție-de-tratament a
“evenimentelor vasculare majore”(EVM, definite ca infarct miocardic non-fatal sau deces de cauză
cardiacă, accident vascular cerebral, sau orice procedură de revascularizare), numai la acei pacienți
randomizați inițial să utilizeze ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191).
Analizele secundare au inclus aceleași criterii de evaluare per total pentru cohorta complet randomizată (la
16
studiul de referință sau la anul 1) pentru ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4620) sau placebo
(n=4620), precum și criteriile de evaluare luate separat. Analiza criteriului final principal a arătat că
ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare
majore ( 749 pacienți cu EVM în grupul placebo față de 639 pacienți în grupul ezetimib în asociere cu
simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001). Cu toate acestea, scopul acestui studiu nu
a permis evidențierea contribuției separate a ezetimibului ca și monocomponent pentru eficacitate în
reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienții cu IRC. Componentele
individuale ale EVM la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 2, ezetimibul administrat
concomitent cu simvastatină reducând semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice procedură
de revascularizare, cu diferențe numerice nesemnificative care favorizează combinația ezetimib-
simvastatină pentru infarct miocardic non-fatal și deces de cauză cardiacă.
Tabelul 2
Evenimentele Vasculare Majore/ grup de tratament la toți pacienții randomizati în studiul SHARP
a
Rezultat Ezetimib10 mg în
asociere cu
simvastatină 20 mg
(N=4650) Placebo (N=4620) Rata Riscului
Relativ (95%CI) Valoare P
Evenimente
Vasculare Majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Infarct Miocardic
Non-fatal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Deces de cauză
Cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Orice tip de
Accident Vascular
Cerebral 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Accident Vascular
Cerebral non-
hemoragic 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Accident Vascular
Cerebral
Hemoragic 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Orice procedură de
Revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Evenimente
Aterosclerotice
Majore (EAM
b) 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
aAnaliza intenție-de-tratament la toți pacienții participanți la studiul SHARP randomizați să utilizeze
ezetimib concomitent cu simvastatină sau placebo, fie la momentul inițial fie în anul 1
bEAM; definit ca înglobare a infarctului miocardic non-fatal, deces coronarian, accident vascular cerebral
non-hemoragic, sau orice tip de revascularizare.
Reducerea absolută a concentrației plasmatice a LDL-colesterol atinsă prin administrare de ezetimib
concomitent cu simvastatină a fost mai mică în rândul pacienților cu concentrație plasmatică a LDL-C
inițială mai mică (<2,5 mmol/l) și la pacienții dializați la momentul inițial față de ceilalți pacienți, iar
reducerile de risc relativ corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
17
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a inclus 50 de pacienţi cu diagnostic clinic
şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL-afereză
concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu simvastatină (40
sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu
creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu sitosterolemie
homozigotă au fost randomizaţi să primească ezetimib 10 mg (n=30) sau placebo (n=7). Unii pacienţi
primeau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetimibul a redus semnificativ cei doi steroli
principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21% şi respectiv 24% faţă de valorile
iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt
cunoscute.
Stenoză aortică
Studiul “ Simvastatină și Ezetimib în Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multi centric,
dublu orb, controlat placebo, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienți cu stenoză aortică
asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în intervalul
2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienții care au fost considerați a nu necesita tratament cu statine în
scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați 1:1 să li se
administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg pe zi.
Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în deces
de cauză cardiovasculară, intervențență
cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluției SA, infarct miocardic non-letal, by-pass aorto-coronarian
(BAC), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident
vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare cheie au fost compuse din subcategorii
ale criteriului final principal.
Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul de
ECM. Creiteriul final principal a fost atins la 333 pacienți ( 35,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ în
grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de 95% 0,83-1,12; p=0,59).
Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 278 pacienți ( 29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ
1,00; interval de încredere 95% , 0,84-1,18;p=0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente
cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină ( n=148), comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (n=187) (risc relativ 0,78; interval de încredere de 95%, 0,63-
0,97;p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienți la care s-a efectuat by-pass aorto-coronarian.
Neoplasmul a aparut mai frecvent în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină ( 105 față de 70,
p=0,01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă ca și în studiul clinic SHARP, în care numărul
total de pacienți cu orice incident de neoplasm (438 pacienți în grupul ezetimib/simvastatină comparativ
cu 439 pacienți în grupul placebo) nu a fost diferit. În plus, în cadrul studiului IMPROVE-IT numărul total
de pacienți cu orice fel de malignitate nou diagnosticată (853 pacienți în grupul ezetimib/simvastatină față
de 863 în grupul simvastatină în monoterapie) nu a fost semnificativ diferit și, prin urmare, constatarea
studiului SESA nu a putut fi confirmată de SHARP sau IMPROVE-IT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: după administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă
la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic .
Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1-2 ore pentru
18
ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu
poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a
avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Distribuţie: la om, ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv
între 88-92% de proteinele plasmatice.
Metabolizare: ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a
observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament
detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi
respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-
glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic
important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de
aproximativ 22 de ore.
Eliminare: după administrarea orală de ezetimib-
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea
administrată s-a regăsit în fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul
unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în
plasmă.
Grupe speciale de pacienţi:
Copii
și adolescenți
Datele farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani şi adulţi. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta 9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m
2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a
crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat
semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.
19
În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi
profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă
pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi,
într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a
fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date
pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a
ezetimibului.
În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine.Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât
cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au
apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de
câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru
statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar
avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală.
Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat
doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la
şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune
a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu
lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Manitol
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropil celuloză de joasă substituție
Povidonă
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
20
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3, 6, 9 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6213/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lipobon 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o față cu “E611” și fără marcaj pe
cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Lipobon administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament
asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care
monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Lipobon este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat
sau nu este tolerat.
Prevenția evenimentelor cardiovasculare
Lipobon asociat la un tratament deja existent cu o statină sau inițiat concomitent cu o statină este indicat
pentru scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană
(BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Lipobon administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu HHoF.
Pacienţilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu LDL-afereză).
Sitosterolemia homozigotă (fitosterolemia)
2
9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficien
ță renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Calea de administrare este cea orală. Lipobon poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atunci când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu Lipobon administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi
alăptare.
Este contraindicată administrarea Lipobon în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau
cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Lipobon este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a
administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale
transaminazelor (≥3 ori față de valorile normale maxime [N]). Când Lipobon este administrat în asociere
cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie
efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).
În studiul clinic internațional IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
(IMPROVE-IT), 18144 pacienți cu boală coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost
randomizați pentru a primi ezetimib/simvastatină 10/40 mg pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg pe zi (
n = 9077). După o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani, incidența creșterilor consecutive ale
transaminazelor (≥3 x LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină în
monoterapie (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 de pacienți cu boală renală cronică au fost randomizați
pentru a li se administra ezetimib 10 mg concomitent cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo
(n=4620), (perioadă medie de urmărire de 4,9 ani), incidența creșterilor consecutive a transaminazelor (>
3 X LSN) a fost de 0,7% pentru ezetimib asociat cu simvastatină și 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8)
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi,
rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau atunci
când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de
rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este
confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a valorilor
normale (LSN), tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le
utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Lipobon
trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri
musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
În studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu boală coronariana și evenimente de SCA în antecedente au
fost randomizați pentru a primi ezetimib/simvastatină 10/40 mg
pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg
pe zi ( n = 9077). După o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru
ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină în monoterapie, în care miopatia a fost definită ca fiind
o slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare plasmatică CPK ≥10 x LSN sau CPK ≥5 și <
4
10 x LSN în două situații consecutive. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru
ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină în monoterapie, rabdomioliza fiind definită ca o
slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare plasmatică a CPK ≥10 x LSN cu afectare
renală dovedită, sau ≥5 x LSN și 33 săptămâni asupra creșterii și
maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2
și 4.8).
Siguranța si eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic, nu
au fost studiate la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani.
Siguranța si eficacitatea ezetimibului administrat în asociere cu simvastatină , nu au fost studiate la copii
cu vârsta <10 ani. (Vezi pct. 4.2 și 4.8).
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea la
vârsta adultă, nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 17 ani.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipobon în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi pct.
4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu Lipobon concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile
plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
5
Anticoagulante
Dacă Lipobon este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă,
trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate
prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina
administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Antiacide: administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut
niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică
ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de admnistrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi
mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi: la pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Lipobon, medicii trebuie să fie
conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipobon în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a concentraţiilor
plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă,50
ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10
mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la c
are s-a administrat ezetimib în monoterapie.
Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
6
concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12
ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi,
administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg
ciclosporină admnistrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care
au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice
de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să
urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea
tratamentului concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi
concomitent cu Lipobon şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină
(vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau
asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat
ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Lipobon este
administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat
adecvat INR (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Lipobon cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare (vezi
pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective.
Sarcină:
Lipobon trebuie administrat la gravide doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice
referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea
ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptare:
Lipobon nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este
excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.
Fertilitate:
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezitimibului asupra fertilității la om.
Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculii și femelele de șobolan (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul
că au fost raportate ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacții adverse sub formă de tabel (studii clinice și experiența după punerea pe piață)
În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în
monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofi
brat la 185
7
pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a
fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de
apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacții adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib
(N=2396) decât la cei la care s-a administrat placebo (N=1159) sau cu o incidență mai mare la pacienții
tratați cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) decât la cei tratați cu statină administată în
monoterapie (N=9361) Reacțiile adverse semnalate după punerea pe piață au fost obținute din rapoarte ce
conțin ezetimib fie administrat în monoterapie fie în asociere cu o statină.
Clasificarea în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 și J D V W U R H V R I D J L D Q
J U H D
ț 0 D L S X
ț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L P X V F X O R V F K H O H W L F H L
D O H H V X W X O X L F R Q M X Q F W L Y D U W U D O J L H V S D V P H P X V F X O D U H G X U H U L O D Q L Y H O X O
J k W X O X L 0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L J H Q H U D O H L O D Q L Y H O X O
O R F X O X L G H D G P L Q L V W U D U H R E R V H D O ) U H F Y H Q W H
G X U H U L W R U D F L F H G X U H U H
0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
, Q Y H V W L J D
L L G L D J Q R V W L F H Y D O R U L F U H V F X W H D O H F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D
$ / 7 L V D X $ 6 7 Y D O R U L F U H V F X W H D O H
F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D & 3 . Y D O R U L
F U H V F X W H D O H F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D
J D P P D J O X W D P L O W U D Q V I H U D ] H L Y D O R U L D Q R U P D O H
D O H W H V W H O R U F H L Q Y H V W L J K H D ] I X Q F
L D K H S D W L F
0 D L S X
L Q I U H F Y H Q W H
Ezetimib administrat în asociere cu o statină
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente
Parestezie
Mai puț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L J D V W U R L Q W H V W L Q D O H [ H U R V W R P L H J D V W U L W
0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
$ I H F L X Q L F X W D Q D W H L D O H H V X W X O X L
V X E F X W D Q D W S U X U L W H U X Sț L L F X W D Q D W H W U D Q ] L W R U L L X U W L F D U L H 0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L P X V F X O R V F K H O H W L F H L
D O H H V X W X O X L F R Q M X Q F W L Y 0 L D O J L L ) U H F Y H Q W H
G X U H U L O D Q L Y H O X O V S D W H O X L V O E L F L X Q H
P X V F X O D U G X U H U L O D Q L Y H O X O H [ W U H P L W
ț L O R U 0 D L S X
ț L Q I U H F Y H Q W H
7 X O E X U U L J H Q H U D O H L O D Q L Y H O X O
O R F X O X L G H D G P L Q L V W U D U H D V W H Q L H H G H P S H U L I H U L F
0 D L S Xț L Q I U H F Y H Q W H
, Q Y H V W L J D
L L G L D J Q R V W L F H Y D O R U L F U H V F X W H D O H F R Q F H Q W U D
L H L S O D V P D W L F H D ) U H F Y H Q W H
8
ALT și/sau AST
Experienţa după punerea pe piaţă (în monoterapie sau în asociere cu statină)
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice trombocitopenie Necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, anafilaxie şi angioedem Necunoscută
Tulburări psihice depresie Necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, parestezii Necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale dispnee Necunoscută
Tulburări gastro-intestinale pancreatită, constipație Necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită, colelitiază, colecistită Necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat eritem polimorf Necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv mialgii; miopatie/rabdomioliză (vezi pct.
4.4) Necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare astenie Necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat:
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a inclus pacienţi cu hiperlipidemie
mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o
perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au
finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând
109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1
an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte
reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (>
3 X LSN, consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2;
5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu
fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare
colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în
monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)
Într-un studiu clinic la care au participat pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani), cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n=138), au fost observate creșteri ale
concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥3X LSN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienții
tratați cu ezetimib în comparație cu 0% în grupul tratat cu placebo. Nu au existat creșteri ale valorilor CPK
(≥ 10 X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într-un studiu clinic separat la care au participat pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani,
cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației
plasmatice a ALT și/sau AST (≥3X LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu
ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină
în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au
fost de 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatinăși de 0% în grupul pacienților
tratați cu simvastatină în monoterapie (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
9
Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicament.
Pacienți cu boală cardiacă ischemică și SAI în antecedente
În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct 5.1), implicând 18144 de pacienți tratați fie cu ezetimib/
simvastatină 10/40 mg (n = 9067 ; din care la 6% li s-a administrat treptat o doză mai mare de ezetimib/
simvastatină 10/80 mg) sau cu simvastatină în monoterapie 40 mg ( n = 9077, din care la 27% li s-a
administrat treptat o doză de simvastatină de 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare în perioada
de urmărire mediană de 6,0 ani. Ratele întreruperilor datorate reacțiilor adverse au fost de 10,6% pentru
pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și 10,1% pentru pacienții tratați cu simvastatină în monoterapie.
Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină în
monoterapie, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare
plasmatică a CPK ≥10 x LSN sau cu valoarea CPK ≥5 și 10 X LSN au fost raportate la 4 din 1674
(0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi
10
la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi
statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au
înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu
braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până
la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de
zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de
doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă, cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri
simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX09
Mecanism de acțiune
Ezetimib este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia
intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după
administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe
hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi
stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-
Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele
reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18
pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%,
comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
11
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea
acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional
cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului.
Administrarea ezetimibului în asociere cu o statină este eficace în reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și SCA în antecedente.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-colesterol, apolipoproteină B (Apo B) şi
trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie
trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a Programului
Educaţional pentru Colesterol (CEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de LDL-colesterolul (2,6-
4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se
administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, în asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţieia plasmatice a LDL-
colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în
grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului la
finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, procentele
fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru ezetimib, faţă de placebo).
În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a
concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea concentraţiei plasmatice a
HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau placebo în asociere cu un
tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de
valoarea iniţială.
În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus 1719
pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scăderea
semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a TG (8%) şi
la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus,
ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D, şi E,
niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante nu a influenţat
sinteza de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială au fost randomizați să li se administreze doze de 10 mg ezetimib în asociere cu
doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în monoterapie (n = 363), timp de 2
ani.Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul tratamentului asociat
ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul arterei carotide,
comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie.Impactul acestui marker
surogat asupra morbiditații si mortalitații cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.
12
Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele șase segmente carotidiene, nu a prezentat
diferențe semnificative (p=0.29) între cele două grupuri de tratament, așa cum reiese din folosirea metodei
de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienții tratați cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină
80mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu 0,0111 mm și
respectiv 0,0058 mm, pe durata celor 2 ani de studiu ( valoarea inițiala medie a GIM la nivelul arterei
carotidiene 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Administrarea dozei de ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus concentraţiile
plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B și TG semnificativ mai mult decât administrarea de simvastatină 80
mg în monoterapie. Creșterea procentuală a concentraţiei plasmatice a HDL-C a fost similară pentru cele
două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru doza de ezetimib 10 mg administrată în
asociere cu doza simvastatină 80 mg au fost în concordanța cu profilul de siguranță cunoscut.
Copii şi adolescen
ți
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat, 138 pacienți (59 băieți și 79 fete), cu vârste
cuprinse între 6 și 10 ani (vârsta medie 8,3 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-
familială, cu o valoare initială a concentrației plasmatice a LDL-C între 3,74 și 9,92 mmol/l, au fost
randomizați să utilizeze ezetimib 10 mg sau placebo timp de 12 săptămâni.
La săptămâna 12, administrarea de ezetimib a redus semnificativ valorile concentrațiilor plasmatice ale C-
total (-21% față de 0%), LDL-C (-28% față de -1%), Apo B (-22% față de -1%) și non-HDL-C (-26% față
de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru
TG și HDL-C (-6% față de 8%, respectiv 2% față de 1%)
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat, 142 băieți ( stadiul Tanner II și mai mare) și 106
fete aflate în perioada postmenarhă, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani ( vârsta medie 14,2 ani), cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială ( HHeF), cu o valoare inițială a concentraţiei plasmatice a
LDL-C între 4,1 și 10,4 mmol/l, au fost randomizați să utilizeze tratament fie cu ezetimib 10 mg în
asociere cu simvastatină ( 10, 20 sau 40 mg), fie tratament cu simvastatină ( 10, 20 sau 40 mg ) în
monoterapie, timp de 6 săptămâni, tratament cu ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau tratament
cu simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni, și faza tratamentului asociat cu
ezetimib și simvastatină 40 mg sau tratament cu simvastatină ( 10mg, 20 mg, sau 40 mg ) pentru
următoarele 20 săptămâni.
La săptămâna 6, administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină ( toate concentrațiile) a redus
semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale C-total ( 38% față de 26%), LDL-C ( 49% față de
34%), Apo B ( 39% față de 27%), și nu a influenţat semnificativ concentraţia plasmatică de HDL-C ( 47%
față de 33%), comparativ cu simvastatina ( toate concentrațiile) utilizată în monoterapie.Rezultatele
pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare pentru concentraţiile plasmatice de TG şi HDL-C ( -
17% față de -12% și respectiv + 7% față de +6% ). La săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu
cele din saptămâna 6 și, în mod semnificativ, un număr mai mare de pacienți trataţi cu ezetimib în
asocierecu simvastatină 40 mg ( 62%) au atins criteriul final principal ţintă conform NCEP AAP
(110 mg/dl]) pentru LDL-C, comparativ cu pacien
ții care au utilizat doar simvastatină 40
mg (25%). La săptămâna 53, la sfarșitul fazei de extensie, efectele asupra parametrilor lipidici s-au
menținut.
Siguranța și eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg pe zi nu
au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.Siguranța și eficacitatea
ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta <
10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienții cu vârsta sub 17 ani, pentru a
reduce morbiditatea si mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.
13
Prevenirea Evenimentelor Cardiovasculare
Studiul internațional IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy (IIMPROVE-IT) a fost un
studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu control activ în care au fost înrolați 18144 pacienți cu cel
puțin 10 zile de spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA); fie infarct miocardic acut (IM) fie
angină instabilă (AI)). Pacienții au avut o valoare a LDL-C ≤125 mg /dl (≤3,2 mmol /l) la momentul
prezentării cu SCA dacă nu au utilizat o terapie de scădere a valorii lipidelor, sau ≤100 mg/dl (≤2,6
mmol/l) dacă au primit terapie de scădere a valorii lipidelor. Toți pacienții au fost randomizați într-un
raport de 1: 1 pentru a primi fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg în
monoterapie (n = 9077) pe o perioadă medie de urmărire de 6,0 ani.
Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar 27%
au fost diabetici. Valoarea medie a LDL-C la momentul de recrutare în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1
mmol / l) pentru cei cu terapie de scădere a valorilor lipidelor (n = 6390) și 101 mg/dl (2,6 mmol / l)
pentru cei care nu au luat terapie anterioară de scădere a valorilor lipidelor (n = 11594). Înainte de
spitalizare pentru evenimentul SCA de recrutare, 34% dintre pacienți au fost sub tratament cu statine. La
un an, media valorii LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l)
pentru grupul simvastatină/ezetimib și 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu monoterapie
simvastatină. Valorile lipidelor au fost obținute în general pentru pacienții care au continuat tratamentul de
studiu.
Criteriul final principal a fost unul compus constând din deces de cauză cardiovasculară, evenimente
cardiovasculare majore (ECM; definit ca infarct miocardic non-letal, angină instabilă dovedită care a
necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană cu cel puțin 30 de zile după
repartizarea tratamentului randomizat) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că
tratamentul cu ezetimib atunci când este adăugat la simvastatină a determinat beneficii progresive în
reducerea criteriului final principal compus de deces de cauză cardiovasculară, ECM si de accident
vascular cerebral non-letal, comparativ cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%,
p = 0,016). Criteriul final principal a fost obținut la 2572 din 9067 de pacienți (7- ani Kaplan-Meier [KM]
Rata de 32.72%) în grupul ezetimib/simvastatină și 2742 din 9077 de pacienți (7 -ani, KM rata 34.67%) în
grupul simvastatină în monoterapie. (vezi fig. 1 și tabelul 1). Acest beneficiu progresiv este de așteptat să
fie similar cu administrarea concomitentă a altor statine dovedite a fi eficiente în reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup de risc ridicat (vezi
tabelul 1).
A existat un beneficiu general pentru toate cazurile de accident vascular cerebral; cu toate acestea a existat
o mică creștere nesemnificativă a accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul ezetimib/
simvastatină, comparativ cu simvastatină în monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul potențial mai mare de
accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat în asociere cu statine în studiile privind
rezultatele pe termen lung nu a fost evaluat.
Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale la
nivelul mai multor subgrupuri, inclusiv sexul, vârsta, rasa, istoricul medical al diabetului zaharat,
nivelurile de lipide inițiale, terapia anterioară cu statine, accident vascular cerebral anterior și
hipertensiune arterială.
Fig. 1: Efectul Ezetimib/Simvastatină în cadrul criteriului final principal compus de deces de cauză
cardiovasculară, Eveniment Cardiovascular Major, sau accident vascular cerebral non-letal
14
Tabel 1
Studiul IMPROVE-IT - Eveniment Cardiovascular Major în grupul de tratment la toți pacienții
randomizați
Rezultat Ezetimib/Simvastatiă
10/40 mg
a
(N=9067) Simvastatină
40 mgb
(N=9077) Rata globală a
riscului
(IÎ 95%) Valoare p
n K-M % c n K-M % c
Criteriul final principal compus
(deces de cauză CV,
Eveniment
Cardiovascular Major
și accident vascular
cerebral non-letal) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887;
0,988) 0,016
Criteriul final secundar compus de Eficacitate
Deces de BC, IM non
letal, revascularizare
coronariană de urgență
după 30 zile 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847;
0,983) 0,016
ECM, accident
vascular cerebral non-
letal, deces (din orice
cauze) 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903;
0,996) 0,035
Deces de cauză CV,
IM non-letal, angină
instabilă care a
necesitat
spitalizare,orice
procedură de
revascularizare,
accident vascular
cerebral non-letal 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897;
0,996) 0,035
Componentele criteriului final principal compus și Criteriul final selectat de eficacitate (primele
apariții ale evenimentului în orice moment)
Deces de cauză
cardiovasculară 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887;
1,127) 0,997
15
Eveniment
Cardiovascular Major:
IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798;
0,950) 0,002
Angină instabilă care a
necesitat spitalizare 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846;
1,326) 0,618
Revascularizare
coronariană după 30
zile 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0.886;
1,012) 0,107
Accident vascular
cerebral non-letal 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678;
0,949) 0,010
Toate IM (letale și
non-letale) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800;
0,950) 0,002
Toate accidentele
vasculare cerebrale
(letale și non-letale) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734;
1,001) 0,052
Accident vascular
cerebral non-
hemoragic
d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670;
0,939) 0,007
Accident vascular
cerebral hemoragic 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930;
2,040) 0,110
Deces din orice cauză 1215 15.36% 1231 15,28% 0,989 (0,914;
1,070) 0,782
a6% în cazul dozei mai mari de ezetimib/simvastatină 10/80 mg. b27% în cazul dozei mai mari de simvastatină 80 mg. cestimarea Kaplan-Meier la 7 ani dinclusiv accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de tip nespecificat
Prevenirea Evenimentelor Vasculare Majore în Insuficiența Renală Cronică (IRC)
Studiul clinic „The Study of Heart and Renal Protection” (SHARP) a fost un studiu multinațional,
randomizat, placebo controlat, dublu orb la care au participat 9438 de pacienți cu insuficiență renală
cronică, o treime fiind la momentul inițial dializați. La 4650 pacienți s-a utilizat o doză fixă de ezetimib 10
mg în asociere cu simvastatină 20 mg și la 4620 pacienți s-a utilizat placebo, și au fost urmăriți pentru o
perioadă medie de 4,9 ani. Media de vârstă a pacienților a fost de 62 ani și 63% au fost de sex masculin,
72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, și pentru pacienții nedializați rata de filtrare glomerulară medie
estimată (RFGe) a fost de 26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat criterii de includere legate de lipide.
Concentrația plasmatică a LDL-C medie la momentul inițial a fost de 108 mg/dl. După un an, incluzând și
pacienții care nu se mai aflau sub tratament cu medicamentele studiului, concentrația plasmatică a LDL-C
a fost redusă cu 26% comparativ cu placebo prin utilizare de simvastatină 20 mg în monoterapie și cu 38%
față de placebo prin utilizare de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Protocolul bazat pe comparația primară a studiului SHARP a fost o analiză cu intenție-de-tratament a
“evenimentelor vasculare majore”(EVM, definite ca infarct miocardic non-fatal sau deces de cauză
cardiacă, accident vascular cerebral, sau orice procedură de revascularizare), numai la acei pacienți
randomizați inițial să utilizeze ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191).
Analizele secundare au inclus aceleași criterii de evaluare per total pentru cohorta complet randomizată (la
16
studiul de referință sau la anul 1) pentru ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4620) sau placebo
(n=4620), precum și criteriile de evaluare luate separat. Analiza criteriului final principal a arătat că
ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare
majore ( 749 pacienți cu EVM în grupul placebo față de 639 pacienți în grupul ezetimib în asociere cu
simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001). Cu toate acestea, scopul acestui studiu nu
a permis evidențierea contribuției separate a ezetimibului ca și monocomponent pentru eficacitate în
reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienții cu IRC. Componentele
individuale ale EVM la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 2, ezetimibul administrat
concomitent cu simvastatină reducând semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice procedură
de revascularizare, cu diferențe numerice nesemnificative care favorizează combinația ezetimib-
simvastatină pentru infarct miocardic non-fatal și deces de cauză cardiacă.
Tabelul 2
Evenimentele Vasculare Majore/ grup de tratament la toți pacienții randomizati în studiul SHARP
a
Rezultat Ezetimib10 mg în
asociere cu
simvastatină 20 mg
(N=4650) Placebo (N=4620) Rata Riscului
Relativ (95%CI) Valoare P
Evenimente
Vasculare Majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Infarct Miocardic
Non-fatal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Deces de cauză
Cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Orice tip de
Accident Vascular
Cerebral 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Accident Vascular
Cerebral non-
hemoragic 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Accident Vascular
Cerebral
Hemoragic 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Orice procedură de
Revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Evenimente
Aterosclerotice
Majore (EAM
b) 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
aAnaliza intenție-de-tratament la toți pacienții participanți la studiul SHARP randomizați să utilizeze
ezetimib concomitent cu simvastatină sau placebo, fie la momentul inițial fie în anul 1
bEAM; definit ca înglobare a infarctului miocardic non-fatal, deces coronarian, accident vascular cerebral
non-hemoragic, sau orice tip de revascularizare.
Reducerea absolută a concentrației plasmatice a LDL-colesterol atinsă prin administrare de ezetimib
concomitent cu simvastatină a fost mai mică în rândul pacienților cu concentrație plasmatică a LDL-C
inițială mai mică (<2,5 mmol/l) și la pacienții dializați la momentul inițial față de ceilalți pacienți, iar
reducerile de risc relativ corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
17
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a inclus 50 de pacienţi cu diagnostic clinic
şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL-afereză
concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu simvastatină (40
sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu
creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu sitosterolemie
homozigotă au fost randomizaţi să primească ezetimib 10 mg (n=30) sau placebo (n=7). Unii pacienţi
primeau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetimibul a redus semnificativ cei doi steroli
principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21% şi respectiv 24% faţă de valorile
iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt
cunoscute.
Stenoză aortică
Studiul “ Simvastatină și Ezetimib în Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multi centric,
dublu orb, controlat placebo, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienți cu stenoză aortică
asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în intervalul
2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienții care au fost considerați a nu necesita tratament cu statine în
scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați 1:1 să li se
administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg pe zi.
Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în deces
de cauză cardiovasculară, intervențență
cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluției SA, infarct miocardic non-letal, by-pass aorto-coronarian
(BAC), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident
vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare cheie au fost compuse din subcategorii
ale criteriului final principal.
Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul de
ECM. Creiteriul final principal a fost atins la 333 pacienți ( 35,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ în
grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de 95% 0,83-1,12; p=0,59).
Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină și la 278 pacienți ( 29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ
1,00; interval de încredere 95% , 0,84-1,18;p=0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente
cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină ( n=148), comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (n=187) (risc relativ 0,78; interval de încredere de 95%, 0,63-
0,97;p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienți la care s-a efectuat by-pass aorto-coronarian.
Neoplasmul a aparut mai frecvent în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină ( 105 față de 70,
p=0,01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă ca și în studiul clinic SHARP, în care numărul
total de pacienți cu orice incident de neoplasm (438 pacienți în grupul ezetimib/simvastatină comparativ
cu 439 pacienți în grupul placebo) nu a fost diferit. În plus, în cadrul studiului IMPROVE-IT numărul total
de pacienți cu orice fel de malignitate nou diagnosticată (853 pacienți în grupul ezetimib/simvastatină față
de 863 în grupul simvastatină în monoterapie) nu a fost semnificativ diferit și, prin urmare, constatarea
studiului SESA nu a putut fi confirmată de SHARP sau IMPROVE-IT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: după administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă
la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic .
Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1-2 ore pentru
18
ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu
poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a
avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Distribuţie: la om, ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv
între 88-92% de proteinele plasmatice.
Metabolizare: ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a
observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament
detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi
respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-
glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic
important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de
aproximativ 22 de ore.
Eliminare: după administrarea orală de ezetimib-
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea
administrată s-a regăsit în fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul
unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în
plasmă.
Grupe speciale de pacienţi:
Copii
și adolescenți
Datele farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani şi adulţi. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta 9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m
2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a
crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat
semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.
19
În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi
profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă
pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi,
într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a
fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date
pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a
ezetimibului.
În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine.Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât
cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au
apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de
câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru
statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar
avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală.
Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat
doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la
şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune
a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu
lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Manitol
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropil celuloză de joasă substituție
Povidonă
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
20
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3, 6, 9 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6213/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
