CALIDEM 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RISPEN 1 mg comprimate filmate
RISPEN 2 mg comprimate filmate
RISPEN 3 mg comprimate filmate
RISPEN 4 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
RISPEN 1 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 1 mg
RISPEN 2 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat con ţine risperidonă 2 mg
RISPEN 3 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat con ţine risperidonă 3 mg.
RISPEN 4 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat co nţine risperidonă 4 mg.
Excipient: lactoză
Pentru lista tuturor excipien ţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
RISPEN 1 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
RISPEN 2 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu
diametrul de 8 mm.
RISPEN 3 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu
diametrul de 9 mm .
RISPEN 4 mg comprim ate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde deschis,
cu diametrul de 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
RISPEN este indicat în tratamentul schizofreniei.
RISPEN este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate
bolii bipolare.
RISPEN este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresi vității persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarm acologice
şi unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate.
2
RISPEN este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresivității
persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu
funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM -IV, în care
severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul
farmacologic trebuie să fie o parte integran tă a unui program de tratament mai comprehensiv,
incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un
specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt
bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schizofrenia
Adulţi
RISPEN poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi.
Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg. În
continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi
adecvate o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi
pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s -a evaluat siguranţa dozelor mai
mari de 16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi l a 1 până la 2 mg de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Episoadele maniacale în boala bipolară
A dulţi
RISPEN trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă. Ajustările dozei,
dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1
mg pe zi. Risperidona poate fi administ rată în doze flexibile într-un interval de la 1 la 6 mg pe zi
pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6
mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPEN trebuie evaluată şi
justificată regulat
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă
precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie în cadrul
bol ii bipolar e, datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Agresivitatea persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi
ajustat indiv idual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile.
Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele
eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi.
3
RISPEN nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea
continuării administrării trebuie reevaluată.
Tulburări de com portament
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani
Pentru subiecţi cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dat ă pe zi, dar nu la
intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.
Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea
nevoie de 1,5 mg o dată pe zi .
Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg o dată pe zi, dar nu la
intervale mai mici de două zile. Doza optim ă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea
pacienţilor.Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi
pot avea nevoie de 0,75 mg o dată pe zi.
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continua rea utilizării RISPEN trebuie evaluată şi
justificată regulat.
RISPEN nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare.
Insuficienţă renal ă şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică
decât adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale
concentraţiei plasmatice ale fracţiunii lib ere a risperidonei.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială
precum şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă.
RISPEN trebuie folosit cu pr ecauţie la aceste grupuri de pacienţi.
Mod de administrare
RISPEN este destinat utilizării orale. Alimentele nu afectează absorbţia RISPEN.
Î ntreruperea tratamentului
Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării
dozelor mari de medicamente antipsihotice s- au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere,
incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea
recurenţe ale simptomelor psihotice şi s- a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt
acatisia, distonia şi diskinezia).
Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere
treptată a medicaţi ei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu RISPEN. De asemenea,
când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu
eliberare lentă la terapia cu RISPEN poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie
reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei antiparkinsoniene existente.
Rispen este disponibil î n 4 concentraț ii: de 1 mg, 2 mg, 3 mg si 4 mg .
Rispen 1 mg , având o linie mediană fi împ ărţit în două doze egale, perm ițând administrarea unei doze
de 0,5 mg.
Dac ă doza de inițiere este de 0,25 mg este necesar s ă utilizati medicamente care conțin risperidonă
care permit administrarea acestei doz e.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Mortalitatea generală
Pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu
cei cărora li s- a administrat placebo într -o meta -analiză a 17 studii clinice controlate efectuate asupra
antipsihoticelor atipice, inclusiv risperidonă. În studiile placebo- controlate privind risperidona
effectuate la acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu
risperidonă în comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s -a administrat placebo. Riscul relativ
(intervalul de încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a
pacienţilor care au de cedat a fost de 86 de ani (intervalul 67- 100).
Folosirea concomitentă cu furosemidă
În studiile controlate cu placebo privind risperidona efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a
observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemidă plus risperidonă (7,3%;
vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75- 97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în
monoterapie (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70- 96) sau cu furosemidă în monoterapie
(4,1%; vârsta m edie 80 ani, intervalul de vârstă 67- 90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu
furosemid ă plus risperidonă s -a observat în două din cele patru studii clinice. Folosirea concomitentă a
risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidi ce folosite în doze mici) nu a fost asociată cu
descoperiri asemănătoare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s -a
observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totuşi, medicamentul trebuie folosit cu
precauţie şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament
concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenţă
crescută a mortalităţii printre paci enţii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă.
Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi de aceea trebuie
evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă.
Evenimente adverse vasculare c erebrale (EAVC)
În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii vârstnici cu demenţă a existat o incidenţă
semnificativ mai mare (aproximativ de trei ori mai mare) a EAVC, cum sunt accident vascular
cerebral (inclusiv letal) şi atacuri ischemice tra nzitorii (AIT) la pacienţii trataţi cu risperidonă în
comparaţie cu pacienţii cărora li s- a administrat placebo (intervalul de vârstă cuprins între 73 şi 97 de
ani, cu o medie de 85 de ani). Datele adunate din 6 studii controlate cu placebo efectuate predominant
la pacienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă au arătat că EAVC (grave sau lipsite de gravitate,
combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96
(1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus
pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi.
Risperidona trebuie folosit ă cu precauţi e la pacienţii cu factori de risc pentru accidente vasculare
cerebrale.
Riscul EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în
comparaţie cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzhei mer nu
trebuie trataţi cu risperidonă.
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării risperidonei la pacienţii cu demenţă,
luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în
part e.
Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi
simptomele potenţialelor EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor
şi picioarelor şi probleme de vedere sau vorbire. Treb uie luate în considerare fără întârziere toate
opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă.
5
Risperidona trebuie folosită numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu
demenţă Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut
eficacitate limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă sau
autoagresivitate.
Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării t ratamentului.
Tromboembolism venos (TEV)
În cazul administrării de medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV) . Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă frecvent factori de risc pentru TEV, toţi
factorii d e risc posibili pentru TEV trebuie să fie iden tificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu
RISPEN şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Hipotensiunea arterială ortostatică
Datorită activităţii alfa -blocante a risperidonei, poate apărea hipotens iune arterială (ortostatică), în
special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată
după punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului
antihipertensiv. RISPE N trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
cunoscute, ( de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare,
hipovolemie sau boli vasculare cerebrale) iar doza trebuie stabilită treptat con form recomandărilor
(vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere
a dozei.
Diskinezia tardivă/simptomele extrapiramidale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dop aminergici au fost asociate cu
inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei.
Declanşarea simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne
sau simptome a le diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu antipsihotice s -a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign,
caracterizat prin hipotermie, rigidita te musculară, instabilitate neurovegetativă, alterarea conştienţei şi
concentraţii plasmatice crescute ale creatin -fosfokinazei. Semne suplimentare includ mioglobinuria
(rabdomioliza) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administr area tuturor
antipsihoticelor, inclusiv a risperidonei.
Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv risperidona
pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava
în cazul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom
neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi
fiind excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie,
obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale.
Hiperglicemia
În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu risperidonă a fost raportată hiperglicemia sau
exacerbarea unui diabet zaharat pre -existent. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a
pacienţilor cu diabet zaharat şi a pacienţilor cu factori de risc pentru producerea diabetului zaharat.
Hiperprolactinem ia
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerează că prin intermediul prolactinei la om poate fi
stimulată creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a
fost demonstrată nici o asociere netă cu adminis trarea de antipsihotice , se recomandă precauţie în
cazul utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Risperidona trebuie folosit cu precauţie
la pacienţii cu hiperprolactinemie preexistentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de
prolactină.
6
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovascula re cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice (hipocalemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte
aritmogene, şi în cazul folosirii concomitente a unor medicamente cunoscu te pentru efectul lor de
prelungire a intervalului QT.
Convulsii
RISPEN trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care
pot coborî teoretic pragul convulsiv.
Priapism
Priapismul poate apărea în timpul trata mentului cu risperidonă datorită efectelor sale blocante
alfaadrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de risperidonă pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice
susţinute, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau
posibili tate de deshidratare.
Copii şi adolescenţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia
trebuie evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt
durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării
risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC).
În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile aşteptate ale
normelor adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung cu
risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii.
Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra cr eşterii şi a maturizării
sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului
endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea
menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină.
Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica
simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare.
Pentru recomandări specifice legate de dozare la copii şi adolescenţi , vezi pct. 4.2
Excipienţi
Comprimatele filmate conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu
medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu, antiaritmice de clasa Ia (de
exe mplu chinidina, disopiramida, procainamida), antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona,
sotalolul), antidepresive triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina),
unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele ant imalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina) şi
cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipocalcemie, hipomagneziemie),
7
bradicardie sau cele care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite
medicamente, dar nu este exhaustivă.
Posibilitatea ca RISPEN să afecteze alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiaz epinele, datorită riscului crescut de
sedare.
Risperidona poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care
această asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie
presc risă doza eficace minimă pentru fiecare tip de medicament.
Ulterior punerii pe piaţă s -a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
Risperidona nu prezintă un efect r elevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valproatului, digoxinei
sau topiramatului.
Potenţialul ca alte medicamente să afecteze RISPEN
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similare se pot constata de exemplu cu rifampicină, fenitoină şi fenobarbital care au, de asemenea,
efect inductor enzimatic asupra CYP3A4 hepatice, precum şi asupra glicoproteinei P. Atunci când
carbamazepina sau alţi inductori ai enzimelor hepatice CYP3A4 /glicoproteina P (P -gp) sunt introduşi
sau excluşi din tratament, medicul trebuie să reevalueze dozajul de risperidonă.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai
puţin în ceea ce priveşte fracţiunea activă antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP2D6,
cum este chinidina, pot să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într -un mod similar. Când
adminstrarea concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicu l trebuie să
reevalueze dozajul risperidonei .
Verapamil, un inhibitor al CYP3A4 şi P -gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei.
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiuni i antipsihotice active.
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi unele beta -blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotice. Amitriptilina nu
afectează farmacocinetica risperidonei sau fracţiunea activă antipsihotică. Cimetidina şi ranitidina
cresc biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii active antipsihotice.
Eritromicina, un inhibitor al CYP3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii active
antipsihotice.
Folosirea asociată de psihostimulante (de exemplu metilfenidat) şi risperidona la copii şi adolescenţi
nu a alterat farmacocinetica şi eficacitatea risperidonei.
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţ ii vârstnici cu demenţă cărora li se
administrează concomitent furosemid ă.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a risperidonei oral cu paliperidonă, deoarece paliperidona
este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expuner ea sumată la fracţiunea
activă antipsihotică.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la gravide. Risperidona nu s -a dovedit
teratogenă în studiile la animale, dar s -au descoperit alte tipuri de toxicitate asupra reproducerii (vezi
pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, RISPEN nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă în timpul sarcinii este necesară
întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc.
Nou -născuţii expu şi la antipsihotice ( inclusiv Rispen) în timpul celui de -al treilea trimestru de sarcină
prezintă după naştere risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întreruper e
care pot varia ca severitate şi durată. S -au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
8
somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. Ca urmare, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
În studiile l a animale, risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s -a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu
există date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în c azul alăptării nou-născuţilor. De aceea,
trebuie evaluat avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
RISPEN are influenţă minoră sau moderată asupra capac ităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje datorită efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte
sensibilita tea lor la medicament .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥ 10%) sunt:
parkinsonism, cefalee şi insomnie.
Mai jos se prezintă toate RAM care s- au raportat în sudiile clinice şi cele ulterioare punerii pe piaţă. Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor prolactinem iei
a, c reştere în greutate
Mai puţin frecvente Prelungirea QT pe electrocardiogramă, trasee
electrocardiografice anormale, creşterea glicemiei, creşterea
valorilor serice ale transaminazelor, scăderea numărului
leucocitelor, creşterea temperaturii corpului, creşterea
numărului eozinofilelor, scăderea valorilor hemoglobinei,
creşterea valorilor creatin -fosfokinazei sangvine
Rare Scăderea temperaturii corporale
Tulburări cardiace
Fre cvente Tahicardie
Mai puţin frecvente Bloc atrioventricular, bloc de ramură, fibrilaţie atrială,
bradicardie sinusală, palpitaţii
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Anemie, trombocitopenie
Rare Granulocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Parkinsonism
b, cefalee
Frecvente Acatizieb, ameţeală, tremorb, distonieb, somnolenţă, sedare,
letargie, diskinezieb
Mai puţin frecvente
9
Lipsa de răspuns la stimuli, pierderea conştienţei, sincopă,
scăderea conştienţei, accident vascular cerebral, atac ischemic
tranzitoriu, dizartrie, tulburări ale atenţiei, hipersomnie,
ameţeală posturală, tulburări de echilibru, diskinezie tardivă,
tulburări de vorbire, coordo nare anormală, hipoestezie
Rare Sindrom neuroleptic malign, comă diabetică, tulburări
vasculare cerebrale, ischemie cerebrală, tulburări motorii
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Conjunctivită, hiperemie oculară, secre ţii oculare, tumefiere
la nivel ocular, uscăciunea ochilor, creşterea lacrimaţiei,
fotofobie
Rare Acuitate vizuală redusă, oculogiraţie, glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Otalgie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, durere
faringolaringiană
Mai puţin frecvente Respiraţie şuierătoare, pneumonie de aspiraţie, congestie
pulmonară, tulburări respiratorii, raluri, congestie de tract
respirator, disfonie
Rare Sindromul de apnee în somn, hiperventilaţie
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, greaţă, dureri abdominale,
dispepsie, xerostomie, disconfort gastric
Mai puţin frecvente Disfagie, gastrită, incontinenţă fecală, fecalom
Rare Obstrucţie intestinală, pancreatită, umflarea buzelor, cheilită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Enuresis
Mai puţin frecvente Disurie, incontinenţă urinară, polakiurie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, eritem
Mai puţin frecvente Angio edem , leziuni cutanate, afecţiuni cutanate, prurit, acnee,
modificări de culoare ale pielii, alopecie, dermatită seboreică,
uscăciunea pielii, hiperkeratoză
Rare Mătreaţă
Tu lburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Artralgie, dorsalgii, dureri la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente Slăbiciune musculară, mialgie, cervicalgii, artrită, postură anormală,
rigiditatea articulaţiilor, dureri toracice musculo -scheletice
Rare Rabdomioliză
Tulburări endocrine
Rare Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Creşterea apetitului alimentar, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Anorexie, polidipsie
Foarte rare Cetoacidoză diabetică
Cu frecvenţă necunoscută Intoxicaţie cu apă
10
Infecţii şi infestări
Frecvente Pneumonie, gripă, bronşită, infecţii ale tractului respirator superior,
infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente Sinuzită, infe cţie virală, infecţii otice, amigdalită, celulită, otită
medie, infecţii oculare, infecţie localizată, acarodermatită, infecţii ale
tractului respirator, cistită, onicomicoză
Rare Otită medie cronică
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensi une arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie
facială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, fatigabilitate, edem periferic, astenia, dureri toracice
Mai puţin frecvente Edem facial, tulburări ale mer sului, senzaţie de anormalitate, letargie,
sindrom pseudo- gripal, sete, disconfort toracic, frisoane
Rare Edem generalizat, hipotermie, sindrom de întrerupere, senzaţie de
răceală periferică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Hipersensibilitate la substanţa activă
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom de întreruper e la nou-născut (vezi pct. 4.6).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Amenoree, disfuncţii sexuale, disfuncţii erectile, tulburări de
ejaculare, galactoree, ginecomastie, tulburări menstruale, secreţii
vaginale
Cu frecvenţă necunoscută Priapism
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate, agitaţie, tulburări ale somnului
Mai puţin f recvente Stare de confuzie, manie, libidou scăzut, apatie, nervozitate
Rare Anorgasmie, aplatizare afectivă
________________________________________________________________________________________________________________________________
a
Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări menstruale,
amenoree, galactoree.
b Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-
scheletică, parkinsonism, salivat în exces, rigiditate intermitentă, bradikinezie, hipokinezie, facies în
mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate muscu lară, mers parkinsonian , şi
reflex glabelar anormal), acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite),
tremor, diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie.
Distonia include disto nie, spasme musculare, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare,
contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spasm facial, laringospasm,
miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Tremorul include
tremor şi tremor parkinsonian. Trebue să se remarce faptul că este inclus un spectru mai larg de
simptome care nu au în mod necesar origine extrapiramidală.
11
Următoarele reprezintă o listă de RAM suplimentare asociate cu risperidona care au fost identificate ca
RAM în timpul studiilor clinice care investigau formularea risperidonei injectabile cu efect pe termen
lung care nu au fost determinate ca fiind RAM în studiile clinice care investigau risperidona oral.
Acest tabel exclude acele reacţii adverse asociate în mod specific cu formularea sau calea de
administrare prin injectare.
Reacţii adverse suplimentare raportate pentru risperidona injectabil ă cu ac ţiune prelungit ă, dar nu
pentru risperidona oral, clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Investigaţii diagnostice
Scăderea în greutate, creşterea valorilor gamma -glutamiltransferazei, creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice
Tulburări cardiace
Bradicardie
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenie
Tulburări ale s istemului nervos
Parestezie, convulsii
Tulburări oculare
Blefarospasm
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tulburări gastrointestinale
Dureri dentare, spasmul limbii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Eczemă
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri la nivelul regiunii gluteale
Infecţii şi infestări
Infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii, gastroenterită, abces subcutanat
Leziuni şi intoxicaţii
Căderi
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială
Tul burări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri
Tulburări psihice
Depresie
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s -au raportat cazuri foarte rare de
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care
prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară,
moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor.
12
Creşterea în greutate
Procentele pacienţilor ad ulţi cu schizofrenie cărora li s -a administrat placebo sau risperidonă care
îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într -un
grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptă mâni, relevând o incidenţă
mai mare semnificativ statistic a creşterii ponderale pentru risperidonă (18%) în comparaţie cu placebo
(9%). Într -un grup de studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni la pacienţii adulţi
cu manie acută, inci denţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în
grupurile risperidonă (2,5%) şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul activ de control
(3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de
comportament disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3
kg după 12 luni de tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între
5 şi 12 ani este de 3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12- 16 ani, această magnitudine a creşterii
ponderale de la 3 la 5 kg pe an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe
an.
Tromboembolism venos
În cazul administrării de medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism
venos, inclusiv cazuri de embolism pulmonar şi de tromboză venoasă profundă - frecvenţă
necunoscută.
Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu
o frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s -au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă ≥ 5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin
două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar,
edem periferic, letargie şi tuse.
Copii şi adolescenţi
S -au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani)
şi cu o frecvenţă de cel puţi n două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi:
somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator
superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor , diaree şi enurezis.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor
farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială
şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s- au raportat prelungirea intervalului QT şi
convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de risperidonă oral şi
paroxetină.
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerar e posibilitatea implicării mai multor
medicamente.
Tratament
Stabiliţi şi menţineţi căile aeriene permeabile şi asiguraţi o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie
avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi admini strarea de
cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai
puţin de o oră în urmă.
Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă o
monitorizare electr ocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie posibilă.
13
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru risperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate
de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat,
prin administrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor
extrapiramidale grave,trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală
permanentă şi monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08.
Mecanism de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selec tiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate cu
receptorii serotoninergici 5 -HT
2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa1 -adrenergici şi, cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H
1-histaminergici şi
alp ha
2- adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un
antagonist D
2 puternic, care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, ea
determină în măsură mai mică deprimarea activităţilo r motorii şi inducerea catalepsiei decât
antipsihoticele clasice.
Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce incidenţa reacţiilor
adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale
schizofreniei.
Efectele farmacodinamice
Schizofrenia
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii,
cu durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au înde plinit criteriile
DSM -IV pentru schizofrenie. Într -un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat
creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona
a fost superioară faţă de placebo î n scorul total al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într -
un studiu clinic de 8 săptămâni controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi
16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost
superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ
(PANSS). Într -un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci
doze fixe de risperidonă (1, 4, 8, 12 şi 16 mg pe zi administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu
doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de risperidonă au fost superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de
1 mg în ceea ce priveşte scorul total PANSS. Într -un studiu clinic compar ativ al dozelor de 4
săptămâni controlat cu placebo, implicând 2 doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o
dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în câteva
măsurători PANSS, inclusiv PA NSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% în scorul total
PANSS). Într -un studiu clinic cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau
predominant criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4
săptămâni în urma medicaţiei antipsihotice, li s -a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2
la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie a recidivelor.
Pacienţii cărora li s- a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între
recidive în acest interval de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoadele maniacale în boala bipolară
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor mani acale asociate cu boala
bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu orb controlate cu placebo, cu monoterapie, la
aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM -IV. În cele trei
studii, s -a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii
şi 2 mg într -un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic
final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea i niţială a scorului total pe Scala de
14
punctare a maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în
general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥50% în scorul
total YMRS de l a valoarea iniţială la valoarea finală la săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare
pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi
o fază de întreţinere de 9 săptămâni dublu orb.
Eficacitatea s -a me nţinut de -a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a tratamentului.
Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a fost
comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperid onei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi
care au îndeplinit criteriile DSM- IV pentru boala bipolară I. Într-un st udiu de 3 săptămâni, risperidona
în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a fost
superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal
prespecificat, adic ă, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într -un
al doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe
zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superio ară litiului, valproatului sau
carbamazepinei administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O
posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance- ului risperidonei şi 9-
hidroxi -risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi 9-
hidroxi -risperidonă . Atunci când grupul cu carbamazepină a fost exclus într -o analiză post -hoc ,
risperidona asociată cu litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului administrate în
monoterapie în reducerea scorului total YMRS.
Agresivitatea persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care includ tulburări de comportament, cum sunt agresiv itatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi
tulburările afective, s- a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de
pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de
0,5, 1, şi 2 mg pe zi.
Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în intervalul 0,5 până la 4
mg pe zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă statistic
şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în tratarea agitaţiei şi psihozei la
pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe scala de
punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE -AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen -Mansfield [CMAI]). Efectul
terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi
în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau
absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă, Alzheimer, vasculară sau mixtă. (vezi, de asemenea,
pct. 4.4)
Tulburările de comportament
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost
demonstrată în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi cu vârste
cuprinse între 5 şi 12 ani, cu diagnostic DSM -IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi
funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii,
risperi dona în doze de 0,02 până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe
subscala Probleme de comportament a Nisonger -Child Behaviour Rating Form (N -CBRF) la
săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona este metabolizată în 9- hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu
a risperidonei (vezi Metabolizare şi eliminare).
Absorbţia
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%).
15
Biodisponibilitatea orală relativă a risperidonei dintr-un comprimat este de 94% (VC=10%) în
comparaţie cu soluţia. Absorbţia nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată
în timpul sau între mese. Concentraţia constantă a risperidonei este atinsă într -o zi la majoritatea
pacienţilor. Concentraţia constantă a 9 -hidroxirisperidonei este atinsă în 4- 5 zile de administrare a
dozei.
Distribuţia
Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată
de albumină şi alfa1- acid glicoproteină. Legătura risper idonei de proteinele plasmatice este de 90%;
cea a metabolitului activ, 9 -hidroxi -risperidonă, este de 77%.
Metabolizare şi eliminare
Risperidona este metabolizată de CYP2D6 în 9- hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică
similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9- hidroxi-risperidona formează fracţiunea antipsihotică
activă. CYP2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP2D6 transformă rapid
risperidona în 9- hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP2D 6 o transformă mult mai
lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi concentraţii mai mari de 9-
hidroxirisperidonă decât metabolizatorii lenţi, farmacocinetica risperidonei şi a 9- hidroxi-risperidonei
asociate (adică, fracţi unea antipsihotică activă), după administrare de doze unice şi repetate, este
similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP2D6.
O altă cale metabolică a risperidonei este N -dezalchilarea. Studiile in vitro pe microzomii hepatici
umani au arătat că ris peridona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea
medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP 2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. La o sâptămână după administrar ea orală a
risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9-
hidroxirisperidona reprezintă 35- 45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi.
După administrarea orală la pacienţii psihotici , risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al 9- hidroxi-risperidonei şi al
fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
Liniaritatea
Concentraţiile plasmatice ale ri speridonei sunt proporţionale cu dozele în intervalul terapeutic de
dozaj.
Vârstnicii, insuficienţa hepatică şi renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă la vârstnici a arătat în medie concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsih otice active mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai
lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu insuficienţă
renală sau observat concentraţii plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active m ai mari şi o reducere a
clearance- ului fracţiunii antipsihotice active în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a risperidonei a
fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
fracţiunii libere de risper idonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9 -hidroxi -risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sexul , rasa şi fumatul
O analiză farmacocinet ică populaţională nu a relevant niciun efect evident al sex ului, rasei şi
fumatului asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată a dministrarea la câini şi şobolani imaturi
sexual, au fost prezente efecte dependente de doză la nivelul tractului genital masculin şi feminin şi
glandelor mamare.
Aceste efecte erau legate de nivelurile crescute de prolactină serică, rezultate din acţiunea blocantă a
risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că
la om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost
teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu risperidonă au fost observate
reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere ca şi
a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost as ociată cu deficite
cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au
provocat efecte negative asupra învăţării şi a dezvoltării motorii la pui. Risperidona nu a fost
genotoxică într -o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate a risperidonei pe cale orală la şobolani
şi şoareci s- au observat creşteri ale adenoamelor de glandă pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine
pancreatice (şobolan), şi adenoamelor glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în
legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Nu
se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om.
In vitro şi in vivo, modele le animale arată că dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea
intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscurilor de torsadă a vârfurilor la
pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
RISPEN 1 mg com primate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan ( E 171 )
RISPEN 2 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
RISPEN 3 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
17
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
RISPEN 4 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelati nizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Amestec colorant verde (E 104/E 132).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesit ă condi ţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tipul ambalajului: blistere din PVC -PV dC/Al uminiu, prospect , cutie din carton
Cutie cu 2 blistere din PVC -PV dC/Al uminiu a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC -PV dC/Al uminiu a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC -PV dC/Al uminiu a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate m ărimile de ambalaj s ă fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte
F ără cerin ţe special e.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva , k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18
6195/2006/01-02-03
6196/2006/01- 02-03
6197/2006/01- 02-03
6198/2006/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 201 4
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RISPEN 1 mg comprimate filmate
RISPEN 2 mg comprimate filmate
RISPEN 3 mg comprimate filmate
RISPEN 4 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
RISPEN 1 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 1 mg
RISPEN 2 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat con ţine risperidonă 2 mg
RISPEN 3 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat con ţine risperidonă 3 mg.
RISPEN 4 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat co nţine risperidonă 4 mg.
Excipient: lactoză
Pentru lista tuturor excipien ţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
RISPEN 1 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
RISPEN 2 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu
diametrul de 8 mm.
RISPEN 3 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu
diametrul de 9 mm .
RISPEN 4 mg comprim ate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde deschis,
cu diametrul de 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
RISPEN este indicat în tratamentul schizofreniei.
RISPEN este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate
bolii bipolare.
RISPEN este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresi vității persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarm acologice
şi unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate.
2
RISPEN este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresivității
persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu
funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM -IV, în care
severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul
farmacologic trebuie să fie o parte integran tă a unui program de tratament mai comprehensiv,
incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un
specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt
bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schizofrenia
Adulţi
RISPEN poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi.
Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg. În
continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi
adecvate o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi
pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s -a evaluat siguranţa dozelor mai
mari de 16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi l a 1 până la 2 mg de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Episoadele maniacale în boala bipolară
A dulţi
RISPEN trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă. Ajustările dozei,
dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1
mg pe zi. Risperidona poate fi administ rată în doze flexibile într-un interval de la 1 la 6 mg pe zi
pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6
mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPEN trebuie evaluată şi
justificată regulat
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă
precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie în cadrul
bol ii bipolar e, datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Agresivitatea persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi
ajustat indiv idual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile.
Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele
eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi.
3
RISPEN nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea
continuării administrării trebuie reevaluată.
Tulburări de com portament
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani
Pentru subiecţi cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dat ă pe zi, dar nu la
intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.
Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea
nevoie de 1,5 mg o dată pe zi .
Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg o dată pe zi, dar nu la
intervale mai mici de două zile. Doza optim ă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea
pacienţilor.Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi
pot avea nevoie de 0,75 mg o dată pe zi.
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continua rea utilizării RISPEN trebuie evaluată şi
justificată regulat.
RISPEN nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare.
Insuficienţă renal ă şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică
decât adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale
concentraţiei plasmatice ale fracţiunii lib ere a risperidonei.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială
precum şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă.
RISPEN trebuie folosit cu pr ecauţie la aceste grupuri de pacienţi.
Mod de administrare
RISPEN este destinat utilizării orale. Alimentele nu afectează absorbţia RISPEN.
Î ntreruperea tratamentului
Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării
dozelor mari de medicamente antipsihotice s- au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere,
incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea
recurenţe ale simptomelor psihotice şi s- a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt
acatisia, distonia şi diskinezia).
Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere
treptată a medicaţi ei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu RISPEN. De asemenea,
când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu
eliberare lentă la terapia cu RISPEN poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie
reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei antiparkinsoniene existente.
Rispen este disponibil î n 4 concentraț ii: de 1 mg, 2 mg, 3 mg si 4 mg .
Rispen 1 mg , având o linie mediană fi împ ărţit în două doze egale, perm ițând administrarea unei doze
de 0,5 mg.
Dac ă doza de inițiere este de 0,25 mg este necesar s ă utilizati medicamente care conțin risperidonă
care permit administrarea acestei doz e.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Mortalitatea generală
Pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu
cei cărora li s- a administrat placebo într -o meta -analiză a 17 studii clinice controlate efectuate asupra
antipsihoticelor atipice, inclusiv risperidonă. În studiile placebo- controlate privind risperidona
effectuate la acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu
risperidonă în comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s -a administrat placebo. Riscul relativ
(intervalul de încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a
pacienţilor care au de cedat a fost de 86 de ani (intervalul 67- 100).
Folosirea concomitentă cu furosemidă
În studiile controlate cu placebo privind risperidona efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a
observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemidă plus risperidonă (7,3%;
vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75- 97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în
monoterapie (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70- 96) sau cu furosemidă în monoterapie
(4,1%; vârsta m edie 80 ani, intervalul de vârstă 67- 90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu
furosemid ă plus risperidonă s -a observat în două din cele patru studii clinice. Folosirea concomitentă a
risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidi ce folosite în doze mici) nu a fost asociată cu
descoperiri asemănătoare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s -a
observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totuşi, medicamentul trebuie folosit cu
precauţie şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament
concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenţă
crescută a mortalităţii printre paci enţii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă.
Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi de aceea trebuie
evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă.
Evenimente adverse vasculare c erebrale (EAVC)
În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii vârstnici cu demenţă a existat o incidenţă
semnificativ mai mare (aproximativ de trei ori mai mare) a EAVC, cum sunt accident vascular
cerebral (inclusiv letal) şi atacuri ischemice tra nzitorii (AIT) la pacienţii trataţi cu risperidonă în
comparaţie cu pacienţii cărora li s- a administrat placebo (intervalul de vârstă cuprins între 73 şi 97 de
ani, cu o medie de 85 de ani). Datele adunate din 6 studii controlate cu placebo efectuate predominant
la pacienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă au arătat că EAVC (grave sau lipsite de gravitate,
combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96
(1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus
pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi.
Risperidona trebuie folosit ă cu precauţi e la pacienţii cu factori de risc pentru accidente vasculare
cerebrale.
Riscul EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în
comparaţie cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzhei mer nu
trebuie trataţi cu risperidonă.
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării risperidonei la pacienţii cu demenţă,
luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în
part e.
Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi
simptomele potenţialelor EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor
şi picioarelor şi probleme de vedere sau vorbire. Treb uie luate în considerare fără întârziere toate
opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă.
5
Risperidona trebuie folosită numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu
demenţă Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut
eficacitate limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă sau
autoagresivitate.
Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării t ratamentului.
Tromboembolism venos (TEV)
În cazul administrării de medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV) . Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă frecvent factori de risc pentru TEV, toţi
factorii d e risc posibili pentru TEV trebuie să fie iden tificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu
RISPEN şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Hipotensiunea arterială ortostatică
Datorită activităţii alfa -blocante a risperidonei, poate apărea hipotens iune arterială (ortostatică), în
special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată
după punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului
antihipertensiv. RISPE N trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
cunoscute, ( de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare,
hipovolemie sau boli vasculare cerebrale) iar doza trebuie stabilită treptat con form recomandărilor
(vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere
a dozei.
Diskinezia tardivă/simptomele extrapiramidale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dop aminergici au fost asociate cu
inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei.
Declanşarea simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne
sau simptome a le diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu antipsihotice s -a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign,
caracterizat prin hipotermie, rigidita te musculară, instabilitate neurovegetativă, alterarea conştienţei şi
concentraţii plasmatice crescute ale creatin -fosfokinazei. Semne suplimentare includ mioglobinuria
(rabdomioliza) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administr area tuturor
antipsihoticelor, inclusiv a risperidonei.
Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv risperidona
pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava
în cazul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom
neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi
fiind excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie,
obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale.
Hiperglicemia
În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu risperidonă a fost raportată hiperglicemia sau
exacerbarea unui diabet zaharat pre -existent. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a
pacienţilor cu diabet zaharat şi a pacienţilor cu factori de risc pentru producerea diabetului zaharat.
Hiperprolactinem ia
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerează că prin intermediul prolactinei la om poate fi
stimulată creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a
fost demonstrată nici o asociere netă cu adminis trarea de antipsihotice , se recomandă precauţie în
cazul utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Risperidona trebuie folosit cu precauţie
la pacienţii cu hiperprolactinemie preexistentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de
prolactină.
6
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovascula re cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice (hipocalemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte
aritmogene, şi în cazul folosirii concomitente a unor medicamente cunoscu te pentru efectul lor de
prelungire a intervalului QT.
Convulsii
RISPEN trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care
pot coborî teoretic pragul convulsiv.
Priapism
Priapismul poate apărea în timpul trata mentului cu risperidonă datorită efectelor sale blocante
alfaadrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de risperidonă pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice
susţinute, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau
posibili tate de deshidratare.
Copii şi adolescenţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia
trebuie evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt
durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării
risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC).
În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile aşteptate ale
normelor adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung cu
risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii.
Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra cr eşterii şi a maturizării
sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului
endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea
menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină.
Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica
simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare.
Pentru recomandări specifice legate de dozare la copii şi adolescenţi , vezi pct. 4.2
Excipienţi
Comprimatele filmate conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu
medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu, antiaritmice de clasa Ia (de
exe mplu chinidina, disopiramida, procainamida), antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona,
sotalolul), antidepresive triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina),
unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele ant imalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina) şi
cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipocalcemie, hipomagneziemie),
7
bradicardie sau cele care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite
medicamente, dar nu este exhaustivă.
Posibilitatea ca RISPEN să afecteze alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiaz epinele, datorită riscului crescut de
sedare.
Risperidona poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care
această asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie
presc risă doza eficace minimă pentru fiecare tip de medicament.
Ulterior punerii pe piaţă s -a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
Risperidona nu prezintă un efect r elevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valproatului, digoxinei
sau topiramatului.
Potenţialul ca alte medicamente să afecteze RISPEN
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similare se pot constata de exemplu cu rifampicină, fenitoină şi fenobarbital care au, de asemenea,
efect inductor enzimatic asupra CYP3A4 hepatice, precum şi asupra glicoproteinei P. Atunci când
carbamazepina sau alţi inductori ai enzimelor hepatice CYP3A4 /glicoproteina P (P -gp) sunt introduşi
sau excluşi din tratament, medicul trebuie să reevalueze dozajul de risperidonă.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai
puţin în ceea ce priveşte fracţiunea activă antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP2D6,
cum este chinidina, pot să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într -un mod similar. Când
adminstrarea concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicu l trebuie să
reevalueze dozajul risperidonei .
Verapamil, un inhibitor al CYP3A4 şi P -gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei.
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiuni i antipsihotice active.
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi unele beta -blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotice. Amitriptilina nu
afectează farmacocinetica risperidonei sau fracţiunea activă antipsihotică. Cimetidina şi ranitidina
cresc biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii active antipsihotice.
Eritromicina, un inhibitor al CYP3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii active
antipsihotice.
Folosirea asociată de psihostimulante (de exemplu metilfenidat) şi risperidona la copii şi adolescenţi
nu a alterat farmacocinetica şi eficacitatea risperidonei.
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţ ii vârstnici cu demenţă cărora li se
administrează concomitent furosemid ă.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a risperidonei oral cu paliperidonă, deoarece paliperidona
este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expuner ea sumată la fracţiunea
activă antipsihotică.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la gravide. Risperidona nu s -a dovedit
teratogenă în studiile la animale, dar s -au descoperit alte tipuri de toxicitate asupra reproducerii (vezi
pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, RISPEN nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă în timpul sarcinii este necesară
întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc.
Nou -născuţii expu şi la antipsihotice ( inclusiv Rispen) în timpul celui de -al treilea trimestru de sarcină
prezintă după naştere risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întreruper e
care pot varia ca severitate şi durată. S -au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
8
somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. Ca urmare, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
În studiile l a animale, risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s -a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu
există date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în c azul alăptării nou-născuţilor. De aceea,
trebuie evaluat avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
RISPEN are influenţă minoră sau moderată asupra capac ităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje datorită efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte
sensibilita tea lor la medicament .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥ 10%) sunt:
parkinsonism, cefalee şi insomnie.
Mai jos se prezintă toate RAM care s- au raportat în sudiile clinice şi cele ulterioare punerii pe piaţă. Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor prolactinem iei
a, c reştere în greutate
Mai puţin frecvente Prelungirea QT pe electrocardiogramă, trasee
electrocardiografice anormale, creşterea glicemiei, creşterea
valorilor serice ale transaminazelor, scăderea numărului
leucocitelor, creşterea temperaturii corpului, creşterea
numărului eozinofilelor, scăderea valorilor hemoglobinei,
creşterea valorilor creatin -fosfokinazei sangvine
Rare Scăderea temperaturii corporale
Tulburări cardiace
Fre cvente Tahicardie
Mai puţin frecvente Bloc atrioventricular, bloc de ramură, fibrilaţie atrială,
bradicardie sinusală, palpitaţii
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Anemie, trombocitopenie
Rare Granulocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Parkinsonism
b, cefalee
Frecvente Acatizieb, ameţeală, tremorb, distonieb, somnolenţă, sedare,
letargie, diskinezieb
Mai puţin frecvente
9
Lipsa de răspuns la stimuli, pierderea conştienţei, sincopă,
scăderea conştienţei, accident vascular cerebral, atac ischemic
tranzitoriu, dizartrie, tulburări ale atenţiei, hipersomnie,
ameţeală posturală, tulburări de echilibru, diskinezie tardivă,
tulburări de vorbire, coordo nare anormală, hipoestezie
Rare Sindrom neuroleptic malign, comă diabetică, tulburări
vasculare cerebrale, ischemie cerebrală, tulburări motorii
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Conjunctivită, hiperemie oculară, secre ţii oculare, tumefiere
la nivel ocular, uscăciunea ochilor, creşterea lacrimaţiei,
fotofobie
Rare Acuitate vizuală redusă, oculogiraţie, glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Otalgie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, durere
faringolaringiană
Mai puţin frecvente Respiraţie şuierătoare, pneumonie de aspiraţie, congestie
pulmonară, tulburări respiratorii, raluri, congestie de tract
respirator, disfonie
Rare Sindromul de apnee în somn, hiperventilaţie
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, greaţă, dureri abdominale,
dispepsie, xerostomie, disconfort gastric
Mai puţin frecvente Disfagie, gastrită, incontinenţă fecală, fecalom
Rare Obstrucţie intestinală, pancreatită, umflarea buzelor, cheilită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Enuresis
Mai puţin frecvente Disurie, incontinenţă urinară, polakiurie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, eritem
Mai puţin frecvente Angio edem , leziuni cutanate, afecţiuni cutanate, prurit, acnee,
modificări de culoare ale pielii, alopecie, dermatită seboreică,
uscăciunea pielii, hiperkeratoză
Rare Mătreaţă
Tu lburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Artralgie, dorsalgii, dureri la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente Slăbiciune musculară, mialgie, cervicalgii, artrită, postură anormală,
rigiditatea articulaţiilor, dureri toracice musculo -scheletice
Rare Rabdomioliză
Tulburări endocrine
Rare Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Creşterea apetitului alimentar, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Anorexie, polidipsie
Foarte rare Cetoacidoză diabetică
Cu frecvenţă necunoscută Intoxicaţie cu apă
10
Infecţii şi infestări
Frecvente Pneumonie, gripă, bronşită, infecţii ale tractului respirator superior,
infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente Sinuzită, infe cţie virală, infecţii otice, amigdalită, celulită, otită
medie, infecţii oculare, infecţie localizată, acarodermatită, infecţii ale
tractului respirator, cistită, onicomicoză
Rare Otită medie cronică
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensi une arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie
facială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, fatigabilitate, edem periferic, astenia, dureri toracice
Mai puţin frecvente Edem facial, tulburări ale mer sului, senzaţie de anormalitate, letargie,
sindrom pseudo- gripal, sete, disconfort toracic, frisoane
Rare Edem generalizat, hipotermie, sindrom de întrerupere, senzaţie de
răceală periferică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Hipersensibilitate la substanţa activă
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom de întreruper e la nou-născut (vezi pct. 4.6).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Amenoree, disfuncţii sexuale, disfuncţii erectile, tulburări de
ejaculare, galactoree, ginecomastie, tulburări menstruale, secreţii
vaginale
Cu frecvenţă necunoscută Priapism
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate, agitaţie, tulburări ale somnului
Mai puţin f recvente Stare de confuzie, manie, libidou scăzut, apatie, nervozitate
Rare Anorgasmie, aplatizare afectivă
________________________________________________________________________________________________________________________________
a
Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări menstruale,
amenoree, galactoree.
b Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-
scheletică, parkinsonism, salivat în exces, rigiditate intermitentă, bradikinezie, hipokinezie, facies în
mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate muscu lară, mers parkinsonian , şi
reflex glabelar anormal), acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite),
tremor, diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie.
Distonia include disto nie, spasme musculare, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare,
contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spasm facial, laringospasm,
miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Tremorul include
tremor şi tremor parkinsonian. Trebue să se remarce faptul că este inclus un spectru mai larg de
simptome care nu au în mod necesar origine extrapiramidală.
11
Următoarele reprezintă o listă de RAM suplimentare asociate cu risperidona care au fost identificate ca
RAM în timpul studiilor clinice care investigau formularea risperidonei injectabile cu efect pe termen
lung care nu au fost determinate ca fiind RAM în studiile clinice care investigau risperidona oral.
Acest tabel exclude acele reacţii adverse asociate în mod specific cu formularea sau calea de
administrare prin injectare.
Reacţii adverse suplimentare raportate pentru risperidona injectabil ă cu ac ţiune prelungit ă, dar nu
pentru risperidona oral, clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Investigaţii diagnostice
Scăderea în greutate, creşterea valorilor gamma -glutamiltransferazei, creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice
Tulburări cardiace
Bradicardie
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenie
Tulburări ale s istemului nervos
Parestezie, convulsii
Tulburări oculare
Blefarospasm
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tulburări gastrointestinale
Dureri dentare, spasmul limbii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Eczemă
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri la nivelul regiunii gluteale
Infecţii şi infestări
Infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii, gastroenterită, abces subcutanat
Leziuni şi intoxicaţii
Căderi
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială
Tul burări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri
Tulburări psihice
Depresie
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s -au raportat cazuri foarte rare de
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care
prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară,
moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor.
12
Creşterea în greutate
Procentele pacienţilor ad ulţi cu schizofrenie cărora li s -a administrat placebo sau risperidonă care
îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într -un
grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptă mâni, relevând o incidenţă
mai mare semnificativ statistic a creşterii ponderale pentru risperidonă (18%) în comparaţie cu placebo
(9%). Într -un grup de studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni la pacienţii adulţi
cu manie acută, inci denţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în
grupurile risperidonă (2,5%) şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul activ de control
(3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de
comportament disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3
kg după 12 luni de tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între
5 şi 12 ani este de 3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12- 16 ani, această magnitudine a creşterii
ponderale de la 3 la 5 kg pe an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe
an.
Tromboembolism venos
În cazul administrării de medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism
venos, inclusiv cazuri de embolism pulmonar şi de tromboză venoasă profundă - frecvenţă
necunoscută.
Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu
o frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s -au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă ≥ 5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin
două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar,
edem periferic, letargie şi tuse.
Copii şi adolescenţi
S -au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani)
şi cu o frecvenţă de cel puţi n două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi:
somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator
superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor , diaree şi enurezis.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor
farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială
şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s- au raportat prelungirea intervalului QT şi
convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de risperidonă oral şi
paroxetină.
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerar e posibilitatea implicării mai multor
medicamente.
Tratament
Stabiliţi şi menţineţi căile aeriene permeabile şi asiguraţi o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie
avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi admini strarea de
cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai
puţin de o oră în urmă.
Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă o
monitorizare electr ocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie posibilă.
13
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru risperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate
de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat,
prin administrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor
extrapiramidale grave,trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală
permanentă şi monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08.
Mecanism de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selec tiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate cu
receptorii serotoninergici 5 -HT
2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa1 -adrenergici şi, cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H
1-histaminergici şi
alp ha
2- adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un
antagonist D
2 puternic, care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, ea
determină în măsură mai mică deprimarea activităţilo r motorii şi inducerea catalepsiei decât
antipsihoticele clasice.
Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce incidenţa reacţiilor
adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale
schizofreniei.
Efectele farmacodinamice
Schizofrenia
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii,
cu durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au înde plinit criteriile
DSM -IV pentru schizofrenie. Într -un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat
creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona
a fost superioară faţă de placebo î n scorul total al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într -
un studiu clinic de 8 săptămâni controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi
16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost
superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ
(PANSS). Într -un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci
doze fixe de risperidonă (1, 4, 8, 12 şi 16 mg pe zi administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu
doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de risperidonă au fost superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de
1 mg în ceea ce priveşte scorul total PANSS. Într -un studiu clinic compar ativ al dozelor de 4
săptămâni controlat cu placebo, implicând 2 doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o
dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în câteva
măsurători PANSS, inclusiv PA NSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% în scorul total
PANSS). Într -un studiu clinic cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau
predominant criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4
săptămâni în urma medicaţiei antipsihotice, li s -a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2
la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie a recidivelor.
Pacienţii cărora li s- a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între
recidive în acest interval de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoadele maniacale în boala bipolară
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor mani acale asociate cu boala
bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu orb controlate cu placebo, cu monoterapie, la
aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM -IV. În cele trei
studii, s -a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii
şi 2 mg într -un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic
final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea i niţială a scorului total pe Scala de
14
punctare a maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în
general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥50% în scorul
total YMRS de l a valoarea iniţială la valoarea finală la săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare
pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi
o fază de întreţinere de 9 săptămâni dublu orb.
Eficacitatea s -a me nţinut de -a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a tratamentului.
Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a fost
comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperid onei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi
care au îndeplinit criteriile DSM- IV pentru boala bipolară I. Într-un st udiu de 3 săptămâni, risperidona
în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a fost
superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal
prespecificat, adic ă, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într -un
al doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe
zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superio ară litiului, valproatului sau
carbamazepinei administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O
posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance- ului risperidonei şi 9-
hidroxi -risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi 9-
hidroxi -risperidonă . Atunci când grupul cu carbamazepină a fost exclus într -o analiză post -hoc ,
risperidona asociată cu litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului administrate în
monoterapie în reducerea scorului total YMRS.
Agresivitatea persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care includ tulburări de comportament, cum sunt agresiv itatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi
tulburările afective, s- a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de
pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de
0,5, 1, şi 2 mg pe zi.
Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în intervalul 0,5 până la 4
mg pe zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă statistic
şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în tratarea agitaţiei şi psihozei la
pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe scala de
punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE -AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen -Mansfield [CMAI]). Efectul
terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi
în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau
absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă, Alzheimer, vasculară sau mixtă. (vezi, de asemenea,
pct. 4.4)
Tulburările de comportament
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost
demonstrată în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi cu vârste
cuprinse între 5 şi 12 ani, cu diagnostic DSM -IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi
funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii,
risperi dona în doze de 0,02 până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe
subscala Probleme de comportament a Nisonger -Child Behaviour Rating Form (N -CBRF) la
săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona este metabolizată în 9- hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu
a risperidonei (vezi Metabolizare şi eliminare).
Absorbţia
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%).
15
Biodisponibilitatea orală relativă a risperidonei dintr-un comprimat este de 94% (VC=10%) în
comparaţie cu soluţia. Absorbţia nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată
în timpul sau între mese. Concentraţia constantă a risperidonei este atinsă într -o zi la majoritatea
pacienţilor. Concentraţia constantă a 9 -hidroxirisperidonei este atinsă în 4- 5 zile de administrare a
dozei.
Distribuţia
Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată
de albumină şi alfa1- acid glicoproteină. Legătura risper idonei de proteinele plasmatice este de 90%;
cea a metabolitului activ, 9 -hidroxi -risperidonă, este de 77%.
Metabolizare şi eliminare
Risperidona este metabolizată de CYP2D6 în 9- hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică
similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9- hidroxi-risperidona formează fracţiunea antipsihotică
activă. CYP2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP2D6 transformă rapid
risperidona în 9- hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP2D 6 o transformă mult mai
lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi concentraţii mai mari de 9-
hidroxirisperidonă decât metabolizatorii lenţi, farmacocinetica risperidonei şi a 9- hidroxi-risperidonei
asociate (adică, fracţi unea antipsihotică activă), după administrare de doze unice şi repetate, este
similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP2D6.
O altă cale metabolică a risperidonei este N -dezalchilarea. Studiile in vitro pe microzomii hepatici
umani au arătat că ris peridona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea
medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP 2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. La o sâptămână după administrar ea orală a
risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9-
hidroxirisperidona reprezintă 35- 45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi.
După administrarea orală la pacienţii psihotici , risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al 9- hidroxi-risperidonei şi al
fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
Liniaritatea
Concentraţiile plasmatice ale ri speridonei sunt proporţionale cu dozele în intervalul terapeutic de
dozaj.
Vârstnicii, insuficienţa hepatică şi renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă la vârstnici a arătat în medie concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsih otice active mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai
lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu insuficienţă
renală sau observat concentraţii plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active m ai mari şi o reducere a
clearance- ului fracţiunii antipsihotice active în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a risperidonei a
fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
fracţiunii libere de risper idonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9 -hidroxi -risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sexul , rasa şi fumatul
O analiză farmacocinet ică populaţională nu a relevant niciun efect evident al sex ului, rasei şi
fumatului asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată a dministrarea la câini şi şobolani imaturi
sexual, au fost prezente efecte dependente de doză la nivelul tractului genital masculin şi feminin şi
glandelor mamare.
Aceste efecte erau legate de nivelurile crescute de prolactină serică, rezultate din acţiunea blocantă a
risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că
la om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost
teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu risperidonă au fost observate
reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere ca şi
a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost as ociată cu deficite
cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au
provocat efecte negative asupra învăţării şi a dezvoltării motorii la pui. Risperidona nu a fost
genotoxică într -o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate a risperidonei pe cale orală la şobolani
şi şoareci s- au observat creşteri ale adenoamelor de glandă pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine
pancreatice (şobolan), şi adenoamelor glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în
legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Nu
se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om.
In vitro şi in vivo, modele le animale arată că dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea
intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscurilor de torsadă a vârfurilor la
pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
RISPEN 1 mg com primate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan ( E 171 )
RISPEN 2 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
RISPEN 3 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
17
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
RISPEN 4 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelati nizat
Film
Hipromeloză 2910
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Amestec colorant verde (E 104/E 132).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesit ă condi ţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tipul ambalajului: blistere din PVC -PV dC/Al uminiu, prospect , cutie din carton
Cutie cu 2 blistere din PVC -PV dC/Al uminiu a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC -PV dC/Al uminiu a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC -PV dC/Al uminiu a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate m ărimile de ambalaj s ă fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte
F ără cerin ţe special e.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva , k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18
6195/2006/01-02-03
6196/2006/01- 02-03
6197/2006/01- 02-03
6198/2006/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 201 4
