STARCREST 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Starcrest 5 mg comprimate filmate
Starcrest 10 mg comprimate filmate
Starcrest 20 mg comprimate filmate
Starcrest 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 45,72 mg
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 91,44 mg
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 182,88 mg
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 234,44 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
5 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "5" pe de o parte şi
"15" pe cealaltă.
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
10 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "10" pe de o parte şi
"15" pe cealaltă.
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
20 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "20" pe de o parte şi
"15" pe cealaltă.
2
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
40 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "40" pe o parte şi
"15" pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 10 ani cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-
farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemia familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
Adulți, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta,
atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere
ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemia familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie
continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi
de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Starcrest poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special
la cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi
la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4).
3
La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic care a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 și17 ani (baieți în etapa II Tanner şi mai sus, şi fetele care sunt
cel puţin 1 an post-menarhă).
La copii şi adolescenţi, doza uzuală de iniţiere este de 5 mg o dată pe zi. Intervalul uzual al dozei este
de 5 - 20 mg oral, o dată pe zi. Ajustarea ar trebui efectuată în funcţie de răspunsul individual şi
tolerabilitatea copiilor şi adolescenţilor, așa cum este recomandată utilizarea la copii (a se vedea
punctul 4.4).
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari decât 20 mg nu au fost studiate pentru această populaţie.
Comprimatul de 40 mg nu este potrivit pentru utilizare la copii și adolescenți.
Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa administrării la copii mai mici de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta
cuprinsă între 8 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Ca urmare, nu se recomandă
administrarea Starcrest la copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi
pct.4.4).
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de
5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă,
este contraindicată administrarea Starcrest , în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv 9, a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Starcrest .
Starcrest este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .
4
Polimorfism genetic
Anumite tipuri de polimorfism genetic sunt cunoscute că pot conduce la expunere crescută la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care știu că au acest tip specific de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Terapia concomitentă
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportor (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină datorită
interacţiuni cu aceste proteine de transport (de exemplu ciclosporină şi anumiți inhibitori de protează,
inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct 4.4 și 4.5). Ori de
câte ori este posibil ar trebui considerate medicamente alternative, şi, dacă este necesar, luaţi în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor produse medicamentoase cu rosuvastatină este inevitabilă, ar trebui examinate
cu atenţie beneficiul şi riscul de tratament concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct
4.5).
4.3 Contraindicaţii
Starcrest este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi (enumerați la
punctul 6.1);
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în cantitate mare;
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;
- pacienţi asiatici;
- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg.
În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere
evaluarea funcţiei renale.
5
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare
de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi
pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a
rabdomiolizei, asociate tratamentului cu rosuvastatină este mai mare la doza de 40 mg.
Starcrest nu trebuie administrat concomitent cu formulări sistemice de acid fusidic
sau pe perioda a 7
zile după oprirea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care administrarea de acid fusidic este
esenţială, tratamentul cu statină trebuie oprit pe perioda administrării acidului fusidic. S-au raportat
cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienţii în tratament concomitent cu acid fusidic şi
statină (vezi secţiunea 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să ceară imediat sfatul medicului dacă prezintă
orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.
Terapia cu statine poate fi re-introdusă la 7 zile după ultima doză de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic pe cale
sistemică, ca de exemplu pentru tratarea infecţiilor sistemice grave, nevoia de a administra
concomitent Starcrest cu acid fusidic trebuie luată în calcul doar de la caz la caz şi urmărită medical.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Starcrest , similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- insuficienţă renală;
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA
reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în exces;
- vârsta > 70 ani;
- situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2);
- administrarea concomitentă cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial
(> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinată concentraţia plasmatică a CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor
plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi
determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă
simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în
vedere reînceperea tratamentului cu Starcrest sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza
minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Rar, au fost rapoarte de miopatie
necrotizantă imun mediată (MNIM) apărută in timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv
6
rosuvastatină. MNIM se caracterizează clinic prin slăbiciune a muscularii proximale şi valori serice
crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi care au fost trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte
medicamente.Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei
concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice
azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei
miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatină cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatină cu fibraţii
sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Este contraindicată administrarea concomitentă a rosuvastatină, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi
pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Starcrest nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Starcrest trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Starcrest sau reducerea dozei. După punerea
pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea
valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Starcrest .
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de proteaze
Creșterea expunerii sistemice la rosuvastatină a fost observată la subiecţii tratați concomitent cu
rosuvastatină și diferiți inhibitori de protează în combinaţie cu ritonavir. Trebuie să se analizeze, atât
beneficiul scăderii lipidelor prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii cu HIV care primesc inhibitori
de protează cât şi potenţialul de creștere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină când se iniţiază şi
pe parcursul ajustării dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se
recomandă administrarea concomitentă de rosuvastatină cu inhibitori de protează, decât dacă doza de
rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
În cazul administrării pe termen lung a unor statine s-a raportat, în cazuri excepţionale, boală
pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, tuse non productivă şi
deteriorarea stării generale (oboseală, piedere în greutate, febră). Dacă la un pacient se presupune că a
dezvoltat boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
7
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în condiţii de
repus alimentar între 5,6 pâna la 6,9 mmol/l, IMC30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţi cu valori ale glicemiei între 5,6 până la 6,9
mmol/l în condiţii de repaus alimentar.
Copii și adolescenți
[Numai pentru:
Starcrest 5 mg, comprimate filmate
Starcrest 10 mg, comprimate filmate
Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Evaluarea creșterii liniare (înălţime), greutate, IMC (Indicele de masă corporală) şi a caracteristicilor
secundare de maturizare sexuală prin încadrarea în studiul Tanner a pacienţiilor copii și adolescenți cu
vârsta între 10-17 ani, care administrează rosuvastatină, este limitată la o perioadă de un an. După 52
de săptămâni de tratament în cadrul unui studiu, nu a fost detectat nici un efect asupra creșterii în
greutate, IMC sau a maturizării sexuale (vezi pct 5.1). Experienţa studiilor clinice la copii şi
adolescenţi este limitată iar efectele pe termen lung ale rosuvastatinei (> 1 an) la pubertate sunt
necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat pe copii şi adolescenţi care primesc rosuvastatină pentru 52 de săptămâni,
elevaţia CK > 10xULN şi simptomele musculare după exerciții sau activitate fizică crescută au fost
observate mai frecvent comparativ cu observaţiile în studiile clinice la adulţi (vezi pct 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul co-administrării rosuvastatinei împreună cu alte medicamente
Inhibitori ai proteinelor transportator: rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de
transport, inclusiv transportatorul OATP1B1 pentru absorbţia hepatică şi transportatorul BCRP de
eflux. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu produse medicamentoase, care sunt inhibitori ai
acestor proteine de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un
risc crescut de miopatie (vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi
(vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienții care primesc concomitent ciclosporină
(vezi pct 4.3).
Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori ai proteazelor: deşi mecanismul de interacţiune exact nu este cunoscut, administrarea
concomitentă cu inhibitori ai proteazelor poate determina o creştere marcată a expunerii la
rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, la voluntari sănătoşi, într-un studiu de farmacocinetică,
administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină cu asocierea medicamentoasă alcătuită din cei doi
inhibitori ai proteazelor (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir), a fost asociată cu o creştere de
aproximativ 3 ori şi respectiv 7 ori a ASC
(0-24) la starea de echilibru şi Cmax a rosuvastatinei.
Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu combinații de inhibitori ai proteazelor poate fi considerată
după o evaluare atentă a dozei de rosuvastatină pe baza expunerii așteptate la rosuvastatină (vezi pct.
4.2, 4.4 și 4.5).
8
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii
de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în
monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3
şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină cu 10 mg ezetimib a determinat o
creștere de 1,2 ori a ASC pentru Rosuvastatină la subiecți cu hipercolesterolemie (vezi Tabelul 1).
Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce
priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatină concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC (0-t) şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. De aceea nu sunt așteptate interacțiuni rezultate din
metabolismul mediat al citocromului P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
Interacţiunile care necesită ajustări ale dozei de rosuvastatină (vezi Tabelul 1): atunci când este
necesar pentru a co-administra rosuvastatina cu alte produse medicamentoase, cunoscute pentru a
creşte expunerea la rosuvastatină, ar trebui ajustată doza de rosuvastatină. Se începe cu o doză de 5 mg
rosuvastatină o dată pe zi, dacă creşterea preconizată în expunerea (ASC) este de aproximativ 2 ori sau
mai mare. Doza zilnică maximă de Rosuvastatină ar trebui adaptată astfel încât expunerea aşteptată la
rosuvastatină nu ar depăşi doza zilnică de 40 mg rosuvastatină, luate fără medicamente cu care
interacționează, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (înregistrînd o creştere de
1,9 ori) şi o doză de 10 mg rosuvastatină în combinaţie cu atazanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori).
Tabel 1 Efectul co-administrării altor medicamente, asupra expunerii la rosuvastatină (ASC, în
ordinea scăderii ampllificării) din studii clinice publicate
Doza medicamentelor co-administrate Doza de rosuvastatină Schimbarea ASC* a
rosuvastatinei
Ciclosporină 75 mg 2/zi până la 200 mg 2/zi,
6 luni 10 mg OD, 10 zile 7,1-ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1/zi, 8
zile 10 mg, doză unică 3,1-ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2/zi, 17
zile 20 mg 1/zi, 7 zile 2,1-ori ↑
Gemfibrozil 600 mg 2 zi, 7 zile 80 mg, doză unică 1,9-ori ↑
Eltrombopag 75 mg 1/zi, 10 zile 10 mg, doză unică 1,6-ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2/zi, 7
zile 10 mg 1/zi, 7 zile 1,5-ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2/zi, 11
zile 10 mg, doză unică 1,4-ori ↑
9
Dronedaronă 400 mg 2/zi Nu este disponibil 1,4-ori ↑
Itraconazol 200 mg 1/zi, 5 zile 10 mg, doză unică 1,4-ori ↑**
Ezetimib 10 mg 1/zi, 14 zile 10 mg, 1/zi, 14 zile 1,2-ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg
2/zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg 3/zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg 3/zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampicină 450 mg 1/zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg 2/zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg 1/zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg 4/zi, 7 zile 80 mg, doză unică 28 % ↓
Baicalin 50 mg 3/zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47 % ↓
* datele prezentate ca și x-ori schimbare reprezintă raportul dintre co-administrat și rosuvastatina
singură. Datele prezentate ca și % schimbare reprezintă % diferență relativă de rosuvastatina singură.
Creșterea este indicate cu: “↑”, nicio schimbare cu: “↔”, scăderea cu: “↓”.
** Câteva studii de interacțiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată ratele
cele mai semnificative
1/zi = odată pe zi; 2/zi = de 2 ori pe zi; 3/zi = de 3 ori pe zi; 4/zi = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor co-administrate
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina
K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi norgestrel
cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci
când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză, poate fi crescut la administrarea
concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul de interacţiune (fie că este farmacodinamic,
farmacocinetic, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (iclusiv
unele letale) la pacienţii care au primit acestă combinaţie. Dacă este necesar tratamentul cu acid
fusidic pe cale sistemică, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe perioada administrării acidului
fusidic. Vezi de asemenea pct. 4.4.
Alte medicamente: pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat o
interacţiune cu digoxinul, semnificativă clinic.
Copii și adolescenți:
[Numai pentru:
Starcrest 5 mg, comprimate filmate
Starcrest 10 mg, comprimate filmate
Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Gradul de interacţiuni la copii și adolescenți nu
este cunoscut.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Starcrest este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze
această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie
luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras datorită reacţiilor adverse.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice și a experienței bogate de după punerea pe piață, următorul tabel
prezintă profilul reacțiilor adverse la rosuvastatină. Reacțiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcție de frecvență şi Sistem Organ Clasă (SOC)
Frecvenţa acestor reacții adverse a fost clasificată după convenția următoare:
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 2: Reacții adverse pe baza studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață
Clasa
organ/sistem Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice și
limfatice trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersesitivitate
reacții care includ
angioedm
Tulburări
endocrine diabet
zaharat1
Tulburări
psihice depresie
Tulburări ale durere de polineuropatie, neuropatie
11
sistemului
nervos cap, amețeală pierderea
memoriei periferică,
tulburări ale
somnului,
incluzând
insomnie și
coșmaruri
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale tuse, dispnee
Tulburări
gastrointestinale constipație,
greață, dureri
abdominale pancreatită diaree
Tulburări
hepato-biliare transaminase
hepatice crescute icter, hepatită
Afecţiuni
cutanate și ale
țesutului
subcutanat prurit,
erupţii
cutanate şi
urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice și ale
ţesutului
conjuctiv mialgie miopatie (inclusiv
miozită) și
rabdomioliză artralgie miopatie
necrozantă
mediată
imun,
tulburări ale
tendoanelor,
uneori
complicate
de rupturi
Tulburări renale
și urinare hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital și ale
sânului ginecomastie
Tulburări
generale și la
nivelul locul de
administrare astenie edem
1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia a jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >
30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială în antecedente).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu dipstick-uri, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu
s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere
cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
12
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte asupra musculaturii striate
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi, în special, cu doze mai mari de 20 mg, s-au
înregistrat efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie (inclusiv miozită) şi, rar,
rabdomioliză.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a
fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au
fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, a reacţiilor adverse renale grave şi a reacţiior adverse hepatice
grave (care constau în principal din creşterea concentraţiilor transaminazelor hepatice) este mai mare
la doza de 40 mg.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți:
[Numai pentru:
Starcrest 5 mg, comprimate filmate
Starcrest 10 mg, comprimate filmate
Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Într-un studiu clinic de 52 de săptămâni, efectuat pe copii şi adolescenţi au fost observate mai frecvent
după exercitarea sau creşterea activităţii fizice în comparaţie cu adulţii, creșterea creatinin kinazei >
10xULN şi simptome musculare (a se vedea punctul 4.4). În alte privințe, profilul de siguranţă al
rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
13
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză a procesului de convertire a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafeţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3
Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB)
(variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitate clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din trialuri de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatina în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă
pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină,
administrată în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În
populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu multicentric, dublu orb, controlat cu placebo (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani),
cu valori medii ale LDL-Colesterol de 4 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică,
detectată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide ), au fost randomizaţi în două grupuri
pe o perioadă de 2 ani: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de
pacienţi la care s-a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia
aterosclerozei carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate
cele 12 localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0.0145 mm/an (IÎ 95% -0,0196, -0,0093;
p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu
14
rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo+0,0131 mm/an (1,12%/an; p20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la
care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui
eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au
fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora
li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02%
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele
mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost
infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo)
şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-
a administrat placebo).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
15
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului
şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupe speciale de populaţie:
Vârstă şi sex
Nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei.
Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici(japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană;
asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză
populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între
grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a
concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai
mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Cu
toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o
creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu
scori Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh
peste 9.
16
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii
biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul
testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva
ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetin
Galben de chinolină lac de aluminiu (E104).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA / aluminiu / PVC / / folie de aluminiu a 28, 30, 56, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3,
Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
2984/2010/01-04
2985/2010/01-04
2986/2010/01-04
2987/2010/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Starcrest 5 mg comprimate filmate
Starcrest 10 mg comprimate filmate
Starcrest 20 mg comprimate filmate
Starcrest 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 45,72 mg
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 91,44 mg
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 182,88 mg
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg, sub formă de rosuvastatină calcică.
Excipient: lactoză monohidrat 234,44 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
5 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "5" pe de o parte şi
"15" pe cealaltă.
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
10 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "10" pe de o parte şi
"15" pe cealaltă.
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
20 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "20" pe de o parte şi
"15" pe cealaltă.
2
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
40 mg comprimate filmate de culoare gălbuie, rotunde, biconvexe inscripţionate "40" pe o parte şi
"15" pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 10 ani cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-
farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemia familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
Adulți, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta,
atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere
ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemia familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie
continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi
de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Starcrest poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special
la cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi
la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4).
3
La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic care a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
[Starcrest 5 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 10 mg, comprimate filmate]
[Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 și17 ani (baieți în etapa II Tanner şi mai sus, şi fetele care sunt
cel puţin 1 an post-menarhă).
La copii şi adolescenţi, doza uzuală de iniţiere este de 5 mg o dată pe zi. Intervalul uzual al dozei este
de 5 - 20 mg oral, o dată pe zi. Ajustarea ar trebui efectuată în funcţie de răspunsul individual şi
tolerabilitatea copiilor şi adolescenţilor, așa cum este recomandată utilizarea la copii (a se vedea
punctul 4.4).
[Starcrest 40 mg, comprimate filmate]
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari decât 20 mg nu au fost studiate pentru această populaţie.
Comprimatul de 40 mg nu este potrivit pentru utilizare la copii și adolescenți.
Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa administrării la copii mai mici de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta
cuprinsă între 8 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Ca urmare, nu se recomandă
administrarea Starcrest la copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi
pct.4.4).
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de
5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă,
este contraindicată administrarea Starcrest , în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv 9, a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Starcrest .
Starcrest este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .
4
Polimorfism genetic
Anumite tipuri de polimorfism genetic sunt cunoscute că pot conduce la expunere crescută la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care știu că au acest tip specific de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Terapia concomitentă
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportor (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină datorită
interacţiuni cu aceste proteine de transport (de exemplu ciclosporină şi anumiți inhibitori de protează,
inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct 4.4 și 4.5). Ori de
câte ori este posibil ar trebui considerate medicamente alternative, şi, dacă este necesar, luaţi în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor produse medicamentoase cu rosuvastatină este inevitabilă, ar trebui examinate
cu atenţie beneficiul şi riscul de tratament concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct
4.5).
4.3 Contraindicaţii
Starcrest este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi (enumerați la
punctul 6.1);
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în cantitate mare;
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;
- pacienţi asiatici;
- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg.
În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere
evaluarea funcţiei renale.
5
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare
de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi
pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a
rabdomiolizei, asociate tratamentului cu rosuvastatină este mai mare la doza de 40 mg.
Starcrest nu trebuie administrat concomitent cu formulări sistemice de acid fusidic
sau pe perioda a 7
zile după oprirea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care administrarea de acid fusidic este
esenţială, tratamentul cu statină trebuie oprit pe perioda administrării acidului fusidic. S-au raportat
cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienţii în tratament concomitent cu acid fusidic şi
statină (vezi secţiunea 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să ceară imediat sfatul medicului dacă prezintă
orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.
Terapia cu statine poate fi re-introdusă la 7 zile după ultima doză de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic pe cale
sistemică, ca de exemplu pentru tratarea infecţiilor sistemice grave, nevoia de a administra
concomitent Starcrest cu acid fusidic trebuie luată în calcul doar de la caz la caz şi urmărită medical.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Starcrest , similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- insuficienţă renală;
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA
reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în exces;
- vârsta > 70 ani;
- situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2);
- administrarea concomitentă cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial
(> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinată concentraţia plasmatică a CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor
plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi
determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă
simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în
vedere reînceperea tratamentului cu Starcrest sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza
minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Rar, au fost rapoarte de miopatie
necrotizantă imun mediată (MNIM) apărută in timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv
6
rosuvastatină. MNIM se caracterizează clinic prin slăbiciune a muscularii proximale şi valori serice
crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi care au fost trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte
medicamente.Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei
concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice
azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei
miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatină cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatină cu fibraţii
sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Este contraindicată administrarea concomitentă a rosuvastatină, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi
pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Starcrest nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Starcrest trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Starcrest sau reducerea dozei. După punerea
pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea
valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Starcrest .
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de proteaze
Creșterea expunerii sistemice la rosuvastatină a fost observată la subiecţii tratați concomitent cu
rosuvastatină și diferiți inhibitori de protează în combinaţie cu ritonavir. Trebuie să se analizeze, atât
beneficiul scăderii lipidelor prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii cu HIV care primesc inhibitori
de protează cât şi potenţialul de creștere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină când se iniţiază şi
pe parcursul ajustării dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se
recomandă administrarea concomitentă de rosuvastatină cu inhibitori de protează, decât dacă doza de
rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
În cazul administrării pe termen lung a unor statine s-a raportat, în cazuri excepţionale, boală
pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, tuse non productivă şi
deteriorarea stării generale (oboseală, piedere în greutate, febră). Dacă la un pacient se presupune că a
dezvoltat boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
7
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în condiţii de
repus alimentar între 5,6 pâna la 6,9 mmol/l, IMC30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţi cu valori ale glicemiei între 5,6 până la 6,9
mmol/l în condiţii de repaus alimentar.
Copii și adolescenți
[Numai pentru:
Starcrest 5 mg, comprimate filmate
Starcrest 10 mg, comprimate filmate
Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Evaluarea creșterii liniare (înălţime), greutate, IMC (Indicele de masă corporală) şi a caracteristicilor
secundare de maturizare sexuală prin încadrarea în studiul Tanner a pacienţiilor copii și adolescenți cu
vârsta între 10-17 ani, care administrează rosuvastatină, este limitată la o perioadă de un an. După 52
de săptămâni de tratament în cadrul unui studiu, nu a fost detectat nici un efect asupra creșterii în
greutate, IMC sau a maturizării sexuale (vezi pct 5.1). Experienţa studiilor clinice la copii şi
adolescenţi este limitată iar efectele pe termen lung ale rosuvastatinei (> 1 an) la pubertate sunt
necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat pe copii şi adolescenţi care primesc rosuvastatină pentru 52 de săptămâni,
elevaţia CK > 10xULN şi simptomele musculare după exerciții sau activitate fizică crescută au fost
observate mai frecvent comparativ cu observaţiile în studiile clinice la adulţi (vezi pct 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul co-administrării rosuvastatinei împreună cu alte medicamente
Inhibitori ai proteinelor transportator: rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de
transport, inclusiv transportatorul OATP1B1 pentru absorbţia hepatică şi transportatorul BCRP de
eflux. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu produse medicamentoase, care sunt inhibitori ai
acestor proteine de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un
risc crescut de miopatie (vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi
(vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienții care primesc concomitent ciclosporină
(vezi pct 4.3).
Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori ai proteazelor: deşi mecanismul de interacţiune exact nu este cunoscut, administrarea
concomitentă cu inhibitori ai proteazelor poate determina o creştere marcată a expunerii la
rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, la voluntari sănătoşi, într-un studiu de farmacocinetică,
administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină cu asocierea medicamentoasă alcătuită din cei doi
inhibitori ai proteazelor (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir), a fost asociată cu o creştere de
aproximativ 3 ori şi respectiv 7 ori a ASC
(0-24) la starea de echilibru şi Cmax a rosuvastatinei.
Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu combinații de inhibitori ai proteazelor poate fi considerată
după o evaluare atentă a dozei de rosuvastatină pe baza expunerii așteptate la rosuvastatină (vezi pct.
4.2, 4.4 și 4.5).
8
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii
de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în
monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3
şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină cu 10 mg ezetimib a determinat o
creștere de 1,2 ori a ASC pentru Rosuvastatină la subiecți cu hipercolesterolemie (vezi Tabelul 1).
Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce
priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatină concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC (0-t) şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. De aceea nu sunt așteptate interacțiuni rezultate din
metabolismul mediat al citocromului P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
Interacţiunile care necesită ajustări ale dozei de rosuvastatină (vezi Tabelul 1): atunci când este
necesar pentru a co-administra rosuvastatina cu alte produse medicamentoase, cunoscute pentru a
creşte expunerea la rosuvastatină, ar trebui ajustată doza de rosuvastatină. Se începe cu o doză de 5 mg
rosuvastatină o dată pe zi, dacă creşterea preconizată în expunerea (ASC) este de aproximativ 2 ori sau
mai mare. Doza zilnică maximă de Rosuvastatină ar trebui adaptată astfel încât expunerea aşteptată la
rosuvastatină nu ar depăşi doza zilnică de 40 mg rosuvastatină, luate fără medicamente cu care
interacționează, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (înregistrînd o creştere de
1,9 ori) şi o doză de 10 mg rosuvastatină în combinaţie cu atazanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori).
Tabel 1 Efectul co-administrării altor medicamente, asupra expunerii la rosuvastatină (ASC, în
ordinea scăderii ampllificării) din studii clinice publicate
Doza medicamentelor co-administrate Doza de rosuvastatină Schimbarea ASC* a
rosuvastatinei
Ciclosporină 75 mg 2/zi până la 200 mg 2/zi,
6 luni 10 mg OD, 10 zile 7,1-ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1/zi, 8
zile 10 mg, doză unică 3,1-ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2/zi, 17
zile 20 mg 1/zi, 7 zile 2,1-ori ↑
Gemfibrozil 600 mg 2 zi, 7 zile 80 mg, doză unică 1,9-ori ↑
Eltrombopag 75 mg 1/zi, 10 zile 10 mg, doză unică 1,6-ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2/zi, 7
zile 10 mg 1/zi, 7 zile 1,5-ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2/zi, 11
zile 10 mg, doză unică 1,4-ori ↑
9
Dronedaronă 400 mg 2/zi Nu este disponibil 1,4-ori ↑
Itraconazol 200 mg 1/zi, 5 zile 10 mg, doză unică 1,4-ori ↑**
Ezetimib 10 mg 1/zi, 14 zile 10 mg, 1/zi, 14 zile 1,2-ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg
2/zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg 3/zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg 3/zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampicină 450 mg 1/zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg 2/zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg 1/zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg 4/zi, 7 zile 80 mg, doză unică 28 % ↓
Baicalin 50 mg 3/zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47 % ↓
* datele prezentate ca și x-ori schimbare reprezintă raportul dintre co-administrat și rosuvastatina
singură. Datele prezentate ca și % schimbare reprezintă % diferență relativă de rosuvastatina singură.
Creșterea este indicate cu: “↑”, nicio schimbare cu: “↔”, scăderea cu: “↓”.
** Câteva studii de interacțiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată ratele
cele mai semnificative
1/zi = odată pe zi; 2/zi = de 2 ori pe zi; 3/zi = de 3 ori pe zi; 4/zi = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor co-administrate
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina
K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi norgestrel
cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci
când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză, poate fi crescut la administrarea
concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul de interacţiune (fie că este farmacodinamic,
farmacocinetic, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (iclusiv
unele letale) la pacienţii care au primit acestă combinaţie. Dacă este necesar tratamentul cu acid
fusidic pe cale sistemică, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe perioada administrării acidului
fusidic. Vezi de asemenea pct. 4.4.
Alte medicamente: pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat o
interacţiune cu digoxinul, semnificativă clinic.
Copii și adolescenți:
[Numai pentru:
Starcrest 5 mg, comprimate filmate
Starcrest 10 mg, comprimate filmate
Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Gradul de interacţiuni la copii și adolescenți nu
este cunoscut.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Starcrest este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze
această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie
luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras datorită reacţiilor adverse.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice și a experienței bogate de după punerea pe piață, următorul tabel
prezintă profilul reacțiilor adverse la rosuvastatină. Reacțiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcție de frecvență şi Sistem Organ Clasă (SOC)
Frecvenţa acestor reacții adverse a fost clasificată după convenția următoare:
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 2: Reacții adverse pe baza studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață
Clasa
organ/sistem Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice și
limfatice trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersesitivitate
reacții care includ
angioedm
Tulburări
endocrine diabet
zaharat1
Tulburări
psihice depresie
Tulburări ale durere de polineuropatie, neuropatie
11
sistemului
nervos cap, amețeală pierderea
memoriei periferică,
tulburări ale
somnului,
incluzând
insomnie și
coșmaruri
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale tuse, dispnee
Tulburări
gastrointestinale constipație,
greață, dureri
abdominale pancreatită diaree
Tulburări
hepato-biliare transaminase
hepatice crescute icter, hepatită
Afecţiuni
cutanate și ale
țesutului
subcutanat prurit,
erupţii
cutanate şi
urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice și ale
ţesutului
conjuctiv mialgie miopatie (inclusiv
miozită) și
rabdomioliză artralgie miopatie
necrozantă
mediată
imun,
tulburări ale
tendoanelor,
uneori
complicate
de rupturi
Tulburări renale
și urinare hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital și ale
sânului ginecomastie
Tulburări
generale și la
nivelul locul de
administrare astenie edem
1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia a jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >
30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială în antecedente).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu dipstick-uri, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu
s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere
cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
12
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte asupra musculaturii striate
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi, în special, cu doze mai mari de 20 mg, s-au
înregistrat efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie (inclusiv miozită) şi, rar,
rabdomioliză.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a
fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au
fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, a reacţiilor adverse renale grave şi a reacţiior adverse hepatice
grave (care constau în principal din creşterea concentraţiilor transaminazelor hepatice) este mai mare
la doza de 40 mg.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți:
[Numai pentru:
Starcrest 5 mg, comprimate filmate
Starcrest 10 mg, comprimate filmate
Starcrest 20 mg, comprimate filmate]
Într-un studiu clinic de 52 de săptămâni, efectuat pe copii şi adolescenţi au fost observate mai frecvent
după exercitarea sau creşterea activităţii fizice în comparaţie cu adulţii, creșterea creatinin kinazei >
10xULN şi simptome musculare (a se vedea punctul 4.4). În alte privințe, profilul de siguranţă al
rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
13
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză a procesului de convertire a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafeţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3
Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB)
(variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitate clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din trialuri de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatina în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă
pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină,
administrată în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În
populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu multicentric, dublu orb, controlat cu placebo (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani),
cu valori medii ale LDL-Colesterol de 4 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică,
detectată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide ), au fost randomizaţi în două grupuri
pe o perioadă de 2 ani: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de
pacienţi la care s-a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia
aterosclerozei carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate
cele 12 localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0.0145 mm/an (IÎ 95% -0,0196, -0,0093;
p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu
14
rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo+0,0131 mm/an (1,12%/an; p20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la
care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui
eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au
fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora
li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02%
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele
mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost
infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo)
şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-
a administrat placebo).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
15
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului
şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupe speciale de populaţie:
Vârstă şi sex
Nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei.
Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici(japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană;
asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză
populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între
grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a
concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai
mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Cu
toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o
creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu
scori Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh
peste 9.
16
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii
biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul
testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva
ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetin
Galben de chinolină lac de aluminiu (E104).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA / aluminiu / PVC / / folie de aluminiu a 28, 30, 56, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3,
Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
2984/2010/01-04
2985/2010/01-04
2986/2010/01-04
2987/2010/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
