FLUDEXAM 1,5 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludexam 1,5 mg / 5 mg comprimate cu eliberare modificată
Fludexam 1,5 mg / 10 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină
5 mg.
Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg şi besilat de amlodipină 13,87 mg echivalent cu amlodipină
10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 104,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare albă, cu două straturi, rotunde, cu diametrul
de 9 mm, gravate cu
pe una dintre feţe.
Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare roz, cu două straturi, rotunde, cu diametrul de
9 mm, gravate cu pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fludexam este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi a
căror afecţiune este deja controlată cu indapamidă şi amlodipină, administrate concomitent, în aceleași
doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înghiţit întreg cu un pahar cu
apă, fără a fi mestecat.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere.
2
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Grupe speciale de pacienți
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fludexam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Fludexam corespunzător funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
Dozele recomandate de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu au fost
stabilite; prin urmare, stabilirea dozei trebuie efectuată cu precauţie şi trebuie să înceapă cu doza cea
mai mică a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivaţi dihidropiridinici sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Alăptare
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad
mare)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Encefalopatie hepatică
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie
hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, din cauza prezenţei
indapamidei, administrarea Fludexam trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă
protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţii UVA artificiale.
3
Precauţii pentru utilizare
Criza hipertensivă
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Echilibru hidroelectrolitic
• Natriemie:
Aceasta trebuie determinată înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale regulate. Orice
tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
• Kaliemie:
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu
tiazidele. Riscul apariţiei hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe de pacienţi cu
risc crescut, cum sunt vârstnicii, pacienţii malnutriţi şi/sau cu polimedicaţie, pacienţii cu ciroză cu
edeme şi ascită, pacienţii cu afecțiune coronariană şi insuficienţă cardiacă. În acest caz, hipokaliemia
creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul aritmiilor.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, reprezintă un factor favorizant pentru
apariţia aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile menţionate mai sus este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima
testare a kaliemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă hipokaliemie, este necesară corectarea.
• Calcemie:
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina
o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui
hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei
paratiroide.
Glicemie
Din cauza prezenţei indapamidei, monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet
zaharat, mai ales în prezenţa hipokaliemiei.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat placebo, efectuat
pe termen lung la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit
placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare
ulterioare şi de mortalitate.
Funcţia renală
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia
renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică 220 μmol/l
la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele
cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.
4
Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina
nu este dializabilă.
Efectul combinaţiei în doză fixă Fludexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa
renală, dozele de Fludexam trebuie să corespundă dozelor componentelor individuale administrate
separat.
Acid uric
Din cauza prezenţei indapamidei, pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a
atacurilor de gută.
Funcţia hepatică
La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite.
Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi
se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
Efectul combinaţiei în doză fixă Fludexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în
considerare efectele indapamidei şi amlodipinei, Fludexam este contraindicat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Fludexam corespunzător funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Excipienţi
Fludexam nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cu privire la indapamidă
Administrări concomitente nerecomandate
Litiu:
Creşteri ale concentraţiei plasmatice a litiului cu semne de supradozaj, cum sunt în cazul dietei
hiposodate (scăderea eliminării urinare a litiului). Cu toate acestea, dacă utilizarea diureticelor este
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului şi ajustarea dozelor.
Administrări concomitente care necesită prudenţă
Medicamente care determină torsada vârfurilor:
- medicamente antiaritmice clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
- medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),
- unele medicamente antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol)
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos,
halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină administrată
intravenos.
Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
5
Este necesară prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, înaintea tratamentului
cu această combinaţie în doză fixă. Se recomandă monitorizare clinică, a concentraţiilor plasmatice a
electroliţilor şi ECG.
Utilizaţi medicamente care nu au dezavantajul de a determina torsada vârfurilor în prezenţa
hipokaliemiei.
AINS (administrare sistemică), inclusiv inhibitori selectivi de COX
2, doze mari de acid
acetilsalicilic ( 3 g/zi):
Poate apărea o reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei.
Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (scădere a filtrării glomerulare). Se
recomandă hidratarea pacienţilor şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA):
Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută atunci când
tratamentul cu inhibitori ai ECA este început în prezenţa unei depleţii de sodiu pre-existente (în
special la pacienţii cu stenoză de arteră renală).
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice a determinat depleţie de
sodiu, este necesar:
- fie întreruperea tratamentului cu diuretic cu 3 zile înainte de începerea tratamentului cu inhibitori ai
ECA şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
- fie începerea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA şi creşterea treptată a dozei.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă, se recomandă începerea tratamentului cu doze foarte mici
de inhibitor al ECA, eventual după scăderea dozei de diuretic hipokaliemiant administrat concomitent.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatininemia) în timpul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (administrare i.v.),
glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante:
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv).
Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, dacă este necesar, corectarea
acesteia. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului concomitent cu glicozide cardiace.
Trebuie utilizate laxative de volum.
Glicozide cardiace:
Hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale glicozidelor cardiace.
Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar,
reevaluarea tratamentului.
Baclofen:
Potenţarea efectului antihipertensiv.
Se recomandă hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului.
Alopurinol:
Administrarea concomitentă cu indapamida poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la
alopurinol.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare
Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):
6
Deşi asocierile raţionale sunt utile la unii pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie
(în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, reevaluarea tratamentului.
Metformin:
Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
funcţională asociată cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu utilizaţi metformin
atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 µmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate:
În caz de deshidratare determinată de diuretice, există risc crescut de insuficienţă renală acută, în
special atunci când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.
Se recomandă rehidratarea înaintea administrării substanţei de contrast iodate.
Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei, neuroleptice:
Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri):
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
Ciclosporină, tacrolimus:
Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a
ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de corticosteroizi).
Cu privire la amlodipină
Dantrolen (perfuzie): la animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular
asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de
hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu
cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru
hipertermie malignă.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut, din cauza
posibilităţii de creştere a biodisponibilităţii la unii pacienţi, care determină creşterea efectului de
scădere a tensiunii arteriale.
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi
ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt
eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a
expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la
vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum
perforatum) poate determina o concentraţie plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea amlodipinei
cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu precauţie.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente: efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale
se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi
antihipertensive.
7
În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg
simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea
simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de
simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării,
Fludexam nu este recomandat în timpul sarcinii.
Fludexam este contraindicat în timpul alăptării.
Sarcină
Cu privire la indapamidă
Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin
de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul
trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero-
placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după
expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la
nou-născuţi.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește
toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Cu privire la amlodipină
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.
În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct.
5.3).
Alăptare
Cu privire la indapamidă
Nu se cunoaşte dacă indapamida/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Indapamida este
strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu
reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din
sulfonamide şi hipokaliemie.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Cu privire la amlodipină
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele uman.
Fertilitate
Cu privire la indapamidă
8
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra
fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează efecte asupra fertilității
la om.
Cu privire la amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii
adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fludexam are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje:
- Indapamida nu afectează vigilenţa, dar pot apărea reacţii individuale legate de scăderea tensiunii
arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament
antihipertensiv.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
- Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate
sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la
începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a indapamidei şi amlodipinei
includ somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, hiperemie a feţei şi gâtului, dureri abdominale, greaţă,
umflare a gleznelor, edeme şi fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu indapamidă şi
amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Indapamidă Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucocitopenie Foarte rare Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză Foarte rare -
Anemie aplastică Foarte rare -
Anemie hemolitică Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii alergice - Foarte rare
9
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hipokaliemie Frecvente
În timpul studiilor
clinice, hipokaliemia
(concentraţia
plasmatică a potasiului
< 3,4 mmol/l) a fost
observată la 10% dintre
pacienţi şi o
concentraţie a
potasiului < 3,2 mmol/l
a fost observată la 4%
dintre pacienţi, după 4
până la 6 săptămâni de
tratament. După 12
săptămâni de tratament,
scăderea medie a
concentraţiei
plasmatice a potasiului
a fost de 0,23 mmol/l
(vezi pct. 4.4). -
Hiperglicemie - Foarte rare
Hipercalcemie Foarte rare -
Hiponatremie cu
hipovolemie* Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări psihice Insomnie - Mai puţin frecvente
Tulburări ale dispoziţiei
(inclusiv anxietate) - Mai puţin frecvente
Depresie - Mai puţin frecvente
Confuzie - Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolenţă - Frecvente (în special la
începutul
tratamentului)
Ameţeli - Frecvente (în special la
începutul
tratamentului)
Cefalee Rare Frecvente (în special la
începutul
tratamentului)
Tremor - Mai puţin frecvente
Disgeuzie - Mai puţin frecvente
Sincope Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin frecvente
Hipoestezie - Mai puţin frecvente
Parestezii Rare Mai puţin frecvente
Vertij Rare -
Hipertonie - Foarte rare
Neuropatie periferică - Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie) - Mai puţin frecvente
Miopie Cu frecvenţă
necunoscută -
10
Vedere neclară Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări de vedere Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus - Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii - Frecvente
Infarct miocardic - Foarte rare
Aritmii (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială) Foarte rare Foarte rare
Torsada vârfurilor
(potenţial letală ) Cu frecvenţă
necunoscută (vezi pct.
4.4 and 4.5)-
Tulburări vasculare Hiperemie a feţei şi
gâtului - Frecvente
Hipotensiune arterială Foarte rare Mai puţin frecvente
Vasculită - Foarte rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee - Mai puţin frecvente
Rinită - Mai puţin frecvente
Tuse - Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale - Frecvente
Greaţă Rare Frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Dispepsie - Mai puţin frecvente
Tulburări ale tranzitului
intestinal (inclusiv
diaree şi constipaţie) - Mai puţin frecvente
Xerostomie Rare Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită - Foarte rare
Hiperplazie gingivală - Foarte rare
Constipaţie Rare Mai puţin frecvente
Tulburări
hepatobiliare Hepatită Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Icter - Foarte rare
Creştere a enzimelor
hepatice Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare**
Funcţie hepatică
anormală Foarte rare -
Posibilitatea apariţiei
encefalopatiei hepatice
în caz de insuficienţă
hepatică Cu frecvenţă
necunoscută (vezi pct.
4.3 şi 4.4) -
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii maculopapulare Frecvente -
Purpură
Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Alopecie -
Mai puţin frecvente
Decolorare cutanată -
Mai puţin frecvente
Hiperhidroză -
Mai puţin frecvente
Prurit -
Mai puţin frecvente
11
Erupţie cutanată
tranzitorie -
Mai puţin frecvente
Exantemă -
Mai puţin frecvente
Angioedem Foarte rare Foarte rare
Urticarie Foarte rare Foarte rare
Necroliză epidermică
toxică Foarte rare -
Sindrom Stevens-
Johnson Foarte rare Foarte rare
Eritem polimorf - Foarte rare
Dermatită exfoliantă - Foarte rare
Edem Quincke - Foarte rare
Fotosensibilitate Au fost raportate cazuri
de reacţii de
fotosensibilitate (vezi
pct. 4.4). Foarte rare
Posibilitatea agravării
lupusului eritematos
diseminat acut pre-
existent Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Umflare a gleznelor - Frecvente
Artralgii - Mai puţin frecvente
Mialgii - Mai puţin frecvente
Crampe musculare - Mai puţin frecvente
Dureri lombare - Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Tulburări de micţiune - Mai puţin frecvente
Nicturie - Mai puţin frecvente
Creştere a frecvenţei
urinare - Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă - Mai puţin frecvente
Ginecomastie - Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem - Frecvente
Fatigabilitate Rare Frecvente
Durere toracică - Mai puţin frecvente
Astenie - Mai puţin frecvente
Durere - Mai puţin frecvente
Stare generală de rău - Mai puţin frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creştere a greutăţii
corporale - Mai puţin frecvente
Scădere a greutăţii
corporale - Mai puţin frecvente
Interval QT prelungit
pe electrocardiogramă Cu frecvenţă
necunoscută (vezi pct.
4.4 şi 4.5) -
12
Creştere a glicemiei şi
uricemiei în timpul
tratamentului Cu frecvenţă
necunoscută
Oportunitatea
administrării acestor
diuretice trebuie
evaluată foarte atent la
pacienţii cu gută sau
diabet zaharat -
* responsabilă pentru deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a
ionilor de clor poate produce alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidenţa şi gradul de
afectare sunt nesemnificative.
** cel mai frecvent reprezentate prin colestază
Pentru amlodipină au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Fludexam la om.
Pentru indapamidă
Simptome
Indapamida nu a prezentat efecte toxice până la doza de 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică.
Semnele intoxicaţiei acute sunt reprezentate de tulburările hidroelectrolitice (hiponatriemie,
hipokaliemie). Din punct de vedere clinic, pot apărea greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe,
vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie mergând până la anurie (determinată de
hipovolemie).
Tratament
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate
medicală specializată, până la normalizare.
Pentru amlodipină
Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă
şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită, inclusiv şoc cu final letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită
monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace,
ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei
urinare.
13
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a
amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu şi diuretic, codul ATC: C08GA02
Mecanism de acţiune
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de
diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi
magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare direct asupra
musculaturii netede vasculare.
Efecte farmacodinamice
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 de ore. Acest efect a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost
de intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză, diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.
De asemenea, s-a demonstrat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt,
mediu şi lung cu indapamidă:
- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul,
- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică de amlodipină reduce semnificativ
tensiunea arterială, atât în clinostatism cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită
instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării
amlodipinei.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
14
Eficacitate şi siguranţă clinică
Fludexam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.
Pentru amlodipină, un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii,
denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi
Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -
ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în
hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare,
urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară
stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală
sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au
existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ
(interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare,
incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a
fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p0,89-1,02]; p=0,20.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Fludexam la copii și adolescenți.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Fludexam
la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă a indapamidei şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice
ale acestora comparativ cu administrarea separată.
Indapamidă
Indapamida 1,5 mg se prezintă sub forma unei doze cu eliberare prelungită, bazată pe un sistem
matriceal în care substanţa activă este dispersată într-un vehicul ce permite eliberarea susţinută a
indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului
gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de substanţă
activă absorbită.
Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la
ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există
variabilitate intra-individuală.
15
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Eliminare
Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă
de metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
La pacienţii cu insuficienţă renală, parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
Amlodipină
Amlodipina se prezintă sub forma unei doze cu eliberare imediată.
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au
indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi
excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de
metaboliţi.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu
insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de
aproximativ 40-60% a ASC.
Utilizarea la vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele
anticipate pentru categoria de vârstă studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Fludexam nu a fost studiat în studii pre-clinice.
Indapamidă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos
sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
16
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect embriotoxic
sau teratogen la șobolan, șoarece sau iepure.
Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.
Amlodipină
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii,
prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior
împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg,
exprimată în mg/m
2) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la
om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare
foliculară, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale
celulelor Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii
echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte
carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare*
decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m
2) a fost apropiată de
doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau
cromozomilor.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenfosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Amidon pregelatinizat de porumb
Film
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
17
Dioxid de titan
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenfosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Amidon pregelatinizat de porumb
Film
Glicerol
Hipromeloză
Oxid de fer roşu (E172)
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere (PVC/Aluminiu): a se păstra la temperaturi sub 30°C.
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEID): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de
păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Aluminiu:
1x15 (15) comprimate, 2x15 (30) comprimate, 4x15 (60) comprimate, 6x15 (90) comprimate
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate prevăzute cu capac din polipropilenă cu filet pentru
evidenţierea deschiderii:
1x100 (100) comprimate, 5x100 (500) comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6127/2014/01 – ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/02 – ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/03 – ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/04 – ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/05 – flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/06 – flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/01 – ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/02 – ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/03 – ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/04 – ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/05 – flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/06 – flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludexam 1,5 mg / 5 mg comprimate cu eliberare modificată
Fludexam 1,5 mg / 10 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină
5 mg.
Un comprimat conţine indapamidă 1,5 mg şi besilat de amlodipină 13,87 mg echivalent cu amlodipină
10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 104,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare albă, cu două straturi, rotunde, cu diametrul
de 9 mm, gravate cu
pe una dintre feţe.
Comprimate cu eliberare modificată, filmate, de culoare roz, cu două straturi, rotunde, cu diametrul de
9 mm, gravate cu pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fludexam este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi a
căror afecţiune este deja controlată cu indapamidă şi amlodipină, administrate concomitent, în aceleași
doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înghiţit întreg cu un pahar cu
apă, fără a fi mestecat.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere.
2
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Grupe speciale de pacienți
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fludexam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Fludexam corespunzător funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
Dozele recomandate de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu au fost
stabilite; prin urmare, stabilirea dozei trebuie efectuată cu precauţie şi trebuie să înceapă cu doza cea
mai mică a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivaţi dihidropiridinici sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Alăptare
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad
mare)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Encefalopatie hepatică
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie
hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, din cauza prezenţei
indapamidei, administrarea Fludexam trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă
protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţii UVA artificiale.
3
Precauţii pentru utilizare
Criza hipertensivă
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Echilibru hidroelectrolitic
• Natriemie:
Aceasta trebuie determinată înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale regulate. Orice
tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
• Kaliemie:
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu
tiazidele. Riscul apariţiei hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe de pacienţi cu
risc crescut, cum sunt vârstnicii, pacienţii malnutriţi şi/sau cu polimedicaţie, pacienţii cu ciroză cu
edeme şi ascită, pacienţii cu afecțiune coronariană şi insuficienţă cardiacă. În acest caz, hipokaliemia
creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul aritmiilor.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, reprezintă un factor favorizant pentru
apariţia aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile menţionate mai sus este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima
testare a kaliemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă hipokaliemie, este necesară corectarea.
• Calcemie:
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina
o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui
hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei
paratiroide.
Glicemie
Din cauza prezenţei indapamidei, monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet
zaharat, mai ales în prezenţa hipokaliemiei.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat placebo, efectuat
pe termen lung la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit
placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare
ulterioare şi de mortalitate.
Funcţia renală
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia
renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică 220 μmol/l
la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele
cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.
4
Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina
nu este dializabilă.
Efectul combinaţiei în doză fixă Fludexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa
renală, dozele de Fludexam trebuie să corespundă dozelor componentelor individuale administrate
separat.
Acid uric
Din cauza prezenţei indapamidei, pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a
atacurilor de gută.
Funcţia hepatică
La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite.
Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi
se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
Efectul combinaţiei în doză fixă Fludexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în
considerare efectele indapamidei şi amlodipinei, Fludexam este contraindicat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Fludexam corespunzător funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Excipienţi
Fludexam nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cu privire la indapamidă
Administrări concomitente nerecomandate
Litiu:
Creşteri ale concentraţiei plasmatice a litiului cu semne de supradozaj, cum sunt în cazul dietei
hiposodate (scăderea eliminării urinare a litiului). Cu toate acestea, dacă utilizarea diureticelor este
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului şi ajustarea dozelor.
Administrări concomitente care necesită prudenţă
Medicamente care determină torsada vârfurilor:
- medicamente antiaritmice clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
- medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),
- unele medicamente antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol)
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos,
halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină administrată
intravenos.
Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
5
Este necesară prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, înaintea tratamentului
cu această combinaţie în doză fixă. Se recomandă monitorizare clinică, a concentraţiilor plasmatice a
electroliţilor şi ECG.
Utilizaţi medicamente care nu au dezavantajul de a determina torsada vârfurilor în prezenţa
hipokaliemiei.
AINS (administrare sistemică), inclusiv inhibitori selectivi de COX
2, doze mari de acid
acetilsalicilic ( 3 g/zi):
Poate apărea o reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei.
Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (scădere a filtrării glomerulare). Se
recomandă hidratarea pacienţilor şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA):
Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută atunci când
tratamentul cu inhibitori ai ECA este început în prezenţa unei depleţii de sodiu pre-existente (în
special la pacienţii cu stenoză de arteră renală).
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice a determinat depleţie de
sodiu, este necesar:
- fie întreruperea tratamentului cu diuretic cu 3 zile înainte de începerea tratamentului cu inhibitori ai
ECA şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
- fie începerea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA şi creşterea treptată a dozei.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă, se recomandă începerea tratamentului cu doze foarte mici
de inhibitor al ECA, eventual după scăderea dozei de diuretic hipokaliemiant administrat concomitent.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatininemia) în timpul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (administrare i.v.),
glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante:
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv).
Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, dacă este necesar, corectarea
acesteia. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului concomitent cu glicozide cardiace.
Trebuie utilizate laxative de volum.
Glicozide cardiace:
Hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale glicozidelor cardiace.
Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar,
reevaluarea tratamentului.
Baclofen:
Potenţarea efectului antihipertensiv.
Se recomandă hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului.
Alopurinol:
Administrarea concomitentă cu indapamida poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la
alopurinol.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare
Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):
6
Deşi asocierile raţionale sunt utile la unii pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie
(în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, reevaluarea tratamentului.
Metformin:
Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
funcţională asociată cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu utilizaţi metformin
atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 µmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate:
În caz de deshidratare determinată de diuretice, există risc crescut de insuficienţă renală acută, în
special atunci când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.
Se recomandă rehidratarea înaintea administrării substanţei de contrast iodate.
Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei, neuroleptice:
Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri):
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
Ciclosporină, tacrolimus:
Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a
ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de corticosteroizi).
Cu privire la amlodipină
Dantrolen (perfuzie): la animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular
asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de
hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu
cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru
hipertermie malignă.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut, din cauza
posibilităţii de creştere a biodisponibilităţii la unii pacienţi, care determină creşterea efectului de
scădere a tensiunii arteriale.
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi
ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt
eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a
expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la
vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum
perforatum) poate determina o concentraţie plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea amlodipinei
cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu precauţie.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente: efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale
se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi
antihipertensive.
7
În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg
simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea
simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de
simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării,
Fludexam nu este recomandat în timpul sarcinii.
Fludexam este contraindicat în timpul alăptării.
Sarcină
Cu privire la indapamidă
Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin
de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul
trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero-
placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după
expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la
nou-născuţi.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește
toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Cu privire la amlodipină
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.
În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct.
5.3).
Alăptare
Cu privire la indapamidă
Nu se cunoaşte dacă indapamida/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Indapamida este
strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu
reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din
sulfonamide şi hipokaliemie.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Cu privire la amlodipină
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele uman.
Fertilitate
Cu privire la indapamidă
8
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra
fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează efecte asupra fertilității
la om.
Cu privire la amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii
adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fludexam are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje:
- Indapamida nu afectează vigilenţa, dar pot apărea reacţii individuale legate de scăderea tensiunii
arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament
antihipertensiv.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
- Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate
sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la
începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a indapamidei şi amlodipinei
includ somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, hiperemie a feţei şi gâtului, dureri abdominale, greaţă,
umflare a gleznelor, edeme şi fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu indapamidă şi
amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Indapamidă Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucocitopenie Foarte rare Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză Foarte rare -
Anemie aplastică Foarte rare -
Anemie hemolitică Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii alergice - Foarte rare
9
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hipokaliemie Frecvente
În timpul studiilor
clinice, hipokaliemia
(concentraţia
plasmatică a potasiului
< 3,4 mmol/l) a fost
observată la 10% dintre
pacienţi şi o
concentraţie a
potasiului < 3,2 mmol/l
a fost observată la 4%
dintre pacienţi, după 4
până la 6 săptămâni de
tratament. După 12
săptămâni de tratament,
scăderea medie a
concentraţiei
plasmatice a potasiului
a fost de 0,23 mmol/l
(vezi pct. 4.4). -
Hiperglicemie - Foarte rare
Hipercalcemie Foarte rare -
Hiponatremie cu
hipovolemie* Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări psihice Insomnie - Mai puţin frecvente
Tulburări ale dispoziţiei
(inclusiv anxietate) - Mai puţin frecvente
Depresie - Mai puţin frecvente
Confuzie - Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolenţă - Frecvente (în special la
începutul
tratamentului)
Ameţeli - Frecvente (în special la
începutul
tratamentului)
Cefalee Rare Frecvente (în special la
începutul
tratamentului)
Tremor - Mai puţin frecvente
Disgeuzie - Mai puţin frecvente
Sincope Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin frecvente
Hipoestezie - Mai puţin frecvente
Parestezii Rare Mai puţin frecvente
Vertij Rare -
Hipertonie - Foarte rare
Neuropatie periferică - Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie) - Mai puţin frecvente
Miopie Cu frecvenţă
necunoscută -
10
Vedere neclară Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări de vedere Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus - Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii - Frecvente
Infarct miocardic - Foarte rare
Aritmii (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială) Foarte rare Foarte rare
Torsada vârfurilor
(potenţial letală ) Cu frecvenţă
necunoscută (vezi pct.
4.4 and 4.5)-
Tulburări vasculare Hiperemie a feţei şi
gâtului - Frecvente
Hipotensiune arterială Foarte rare Mai puţin frecvente
Vasculită - Foarte rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee - Mai puţin frecvente
Rinită - Mai puţin frecvente
Tuse - Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale - Frecvente
Greaţă Rare Frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Dispepsie - Mai puţin frecvente
Tulburări ale tranzitului
intestinal (inclusiv
diaree şi constipaţie) - Mai puţin frecvente
Xerostomie Rare Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită - Foarte rare
Hiperplazie gingivală - Foarte rare
Constipaţie Rare Mai puţin frecvente
Tulburări
hepatobiliare Hepatită Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Icter - Foarte rare
Creştere a enzimelor
hepatice Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare**
Funcţie hepatică
anormală Foarte rare -
Posibilitatea apariţiei
encefalopatiei hepatice
în caz de insuficienţă
hepatică Cu frecvenţă
necunoscută (vezi pct.
4.3 şi 4.4) -
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii maculopapulare Frecvente -
Purpură
Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Alopecie -
Mai puţin frecvente
Decolorare cutanată -
Mai puţin frecvente
Hiperhidroză -
Mai puţin frecvente
Prurit -
Mai puţin frecvente
11
Erupţie cutanată
tranzitorie -
Mai puţin frecvente
Exantemă -
Mai puţin frecvente
Angioedem Foarte rare Foarte rare
Urticarie Foarte rare Foarte rare
Necroliză epidermică
toxică Foarte rare -
Sindrom Stevens-
Johnson Foarte rare Foarte rare
Eritem polimorf - Foarte rare
Dermatită exfoliantă - Foarte rare
Edem Quincke - Foarte rare
Fotosensibilitate Au fost raportate cazuri
de reacţii de
fotosensibilitate (vezi
pct. 4.4). Foarte rare
Posibilitatea agravării
lupusului eritematos
diseminat acut pre-
existent Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Umflare a gleznelor - Frecvente
Artralgii - Mai puţin frecvente
Mialgii - Mai puţin frecvente
Crampe musculare - Mai puţin frecvente
Dureri lombare - Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Tulburări de micţiune - Mai puţin frecvente
Nicturie - Mai puţin frecvente
Creştere a frecvenţei
urinare - Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă - Mai puţin frecvente
Ginecomastie - Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem - Frecvente
Fatigabilitate Rare Frecvente
Durere toracică - Mai puţin frecvente
Astenie - Mai puţin frecvente
Durere - Mai puţin frecvente
Stare generală de rău - Mai puţin frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creştere a greutăţii
corporale - Mai puţin frecvente
Scădere a greutăţii
corporale - Mai puţin frecvente
Interval QT prelungit
pe electrocardiogramă Cu frecvenţă
necunoscută (vezi pct.
4.4 şi 4.5) -
12
Creştere a glicemiei şi
uricemiei în timpul
tratamentului Cu frecvenţă
necunoscută
Oportunitatea
administrării acestor
diuretice trebuie
evaluată foarte atent la
pacienţii cu gută sau
diabet zaharat -
* responsabilă pentru deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a
ionilor de clor poate produce alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidenţa şi gradul de
afectare sunt nesemnificative.
** cel mai frecvent reprezentate prin colestază
Pentru amlodipină au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Fludexam la om.
Pentru indapamidă
Simptome
Indapamida nu a prezentat efecte toxice până la doza de 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică.
Semnele intoxicaţiei acute sunt reprezentate de tulburările hidroelectrolitice (hiponatriemie,
hipokaliemie). Din punct de vedere clinic, pot apărea greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe,
vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie mergând până la anurie (determinată de
hipovolemie).
Tratament
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate
medicală specializată, până la normalizare.
Pentru amlodipină
Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă
şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită, inclusiv şoc cu final letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită
monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace,
ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei
urinare.
13
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a
amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu şi diuretic, codul ATC: C08GA02
Mecanism de acţiune
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de
diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi
magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare direct asupra
musculaturii netede vasculare.
Efecte farmacodinamice
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 de ore. Acest efect a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost
de intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză, diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.
De asemenea, s-a demonstrat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt,
mediu şi lung cu indapamidă:
- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul,
- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică de amlodipină reduce semnificativ
tensiunea arterială, atât în clinostatism cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită
instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării
amlodipinei.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
14
Eficacitate şi siguranţă clinică
Fludexam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.
Pentru amlodipină, un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii,
denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi
Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -
ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în
hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare,
urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară
stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală
sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au
existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ
(interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare,
incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a
fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p0,89-1,02]; p=0,20.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Fludexam la copii și adolescenți.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Fludexam
la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă a indapamidei şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice
ale acestora comparativ cu administrarea separată.
Indapamidă
Indapamida 1,5 mg se prezintă sub forma unei doze cu eliberare prelungită, bazată pe un sistem
matriceal în care substanţa activă este dispersată într-un vehicul ce permite eliberarea susţinută a
indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului
gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de substanţă
activă absorbită.
Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la
ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există
variabilitate intra-individuală.
15
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Eliminare
Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă
de metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
La pacienţii cu insuficienţă renală, parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
Amlodipină
Amlodipina se prezintă sub forma unei doze cu eliberare imediată.
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au
indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi
excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de
metaboliţi.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu
insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de
aproximativ 40-60% a ASC.
Utilizarea la vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele
anticipate pentru categoria de vârstă studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Fludexam nu a fost studiat în studii pre-clinice.
Indapamidă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos
sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
16
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect embriotoxic
sau teratogen la șobolan, șoarece sau iepure.
Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.
Amlodipină
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii,
prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior
împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg,
exprimată în mg/m
2) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la
om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare
foliculară, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale
celulelor Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii
echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte
carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare*
decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m
2) a fost apropiată de
doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau
cromozomilor.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenfosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Amidon pregelatinizat de porumb
Film
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
17
Dioxid de titan
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenfosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Amidon pregelatinizat de porumb
Film
Glicerol
Hipromeloză
Oxid de fer roşu (E172)
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere (PVC/Aluminiu): a se păstra la temperaturi sub 30°C.
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEID): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de
păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Aluminiu:
1x15 (15) comprimate, 2x15 (30) comprimate, 4x15 (60) comprimate, 6x15 (90) comprimate
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate prevăzute cu capac din polipropilenă cu filet pentru
evidenţierea deschiderii:
1x100 (100) comprimate, 5x100 (500) comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6127/2014/01 – ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/02 – ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/03 – ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/04 – ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/05 – flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată
6127/2014/06 – flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/01 – ambalaj cu 1x15 (15) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/02 – ambalaj cu 2x15 (30) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/03 – ambalaj cu 4x15 (60) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/04 – ambalaj cu 6x15 (90) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/05 – flacon cu 1x100 (100) comprimate cu eliberare modificată
6128/2014/06 – flacon cu 5x100 (500) comprimate cu eliberare modificată
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
