ACLEXA 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aclexa 100 mg capsule
Aclexa 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipient (ţi) cu efect cunoscut :
capsulă a 100 mg capsulă a 200 mg
lactoză (anhidră) 24 mg 47 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Aclexa 100 mg: Capsule marimea 3 (cu lungime de 15,4 mm – 16,2 mm ), cu cap şi corp de culoare
albă; Capsul ele conţin granule de culoare albă până la aproape albă.
Aclexa 200 mg: Capsule marimea 1 (cu lungime de 18,9 mm – 19,7 mm), cu cap şi corp de culoare
galben brun; Capsulele conţin granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante .
Aclexa este indicat la adulţi .
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată p osibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu
artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată o ral, în doză unică sau
fracţionată în 2 prize . La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei
la 200 mg celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice . Dacă după două
săptămâni de tratament be neficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Poliartrit ă reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două
săptămâni de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie
avute în vedere alte opţiuni terapeutice .
Spondilit ă anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 20 0 mg administrată, o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi,
cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize
poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de trata ment nu există
eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile .
Vârstnici (> 65 ani)
Similar cu pacienţi i m ai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Î n cazul pacienţilor vârstnici cu
greutatea corporală sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct . 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei
plasmatice de 25 -35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa
clinică este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.2).
Copii şi adolescenţi: tratamentul cu celecoxib nu este indicat copiilor şi adolescenţilor .
Pacienţi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metaboli zatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe
baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie
administrat cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut.
Trebuie luat ă în considerare reducerea dozei până la jumatate din cea mai mică doză recomandată
(vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală
Capsul a trebuie înghiţită întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.
Aclexa poate fi administrat cu sau fără alim ente.
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
- Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.
- Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro -intestinale.
- Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii
alergice după administrarea de acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX -2 (ciclooxigenazei 2) .
- Sarcină şi f emei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct.
4.6 şi 5.3). La două specii de animale studiate s- a demonstrat potenţialul celecoxibului de a
induce malformaţii (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţia l asupra sarcinii la om,
dar acesta nu poate fi exclus.
- Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
- Disfuncţie hepatic ă sever ă (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child- Pugh ≥ 10).
- Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
- Boli inflamatorii intestinale.
- Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II -IV).
- Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu celeco xib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro -intestinal
superior (perforaţii şi ulceraţii gastro -intestinale sau hemoragii), uneori letale. Se recomandă prudenţă
la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro -intestinale ca ur mare a tratamentului cu AINS, la
pacienţii vârstnici care utilizează concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu
antecedente de boli gastro -intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro- intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există
un risc suplimentar crescut de reacţii adverse gastro -intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -
intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între
administrarea asocierii de inhibitorii selectivi ai COX -2 şi acid acetilsalicilic , comparativ cu
administrarea asocierii de AINS şi acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro -
intestinală (vezi pct. 5.1) .
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS , altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.
În cadrul unui studiu pe termen lung , controlat placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s -a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarct
miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două
ori pe zi, comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoarece riscul ca rdiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.
Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluat e periodic, mai ales la pacienţii cu
artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu cel ecoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1) . Inhibitorii selectivi ai COX -2 nu constituie un substituent al acidului
acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte
antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau
hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente d e orice altă etiologie, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică
consecutivă. De asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc
de hipovolemie.
4
Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata
iniţierii tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi , în special , disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la
vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai
mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepat ică,
pacienţii trataţi cu diuretice, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II,
precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu
celecoxib .
Au fost raportate la administrare a de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită
fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficien ţă hepatică (în unele cazuri letală sau
care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost rapor tat timpul până la debutul
evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hep atice au apărut în decurs de o lună de la
iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8) .
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară
stabili rea individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct.
4.5).
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi
pct. 5.2) .
Asociat tratamentului cu celecoxib au fos t raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale,
inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică epidermică (vezi pct. 4.8).
Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor
reacţii a avut loc în prima lună de tratament , în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib
au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave ( incluzând anafilaxie, angioedem şi erupţii induse
de medicament asociate cu eozi nofilie şi simptome sistemice – sindrom de hipersensibilitate ) (vezi pct.
4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau cu antecedente de alergie la orice alt
medicament pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave s au a celor de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt
semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au apărut hemoragii grave .
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5) .
Aclexa conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni eredi tare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamic e
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţ i există un risc crescut pentru complicaţiile
hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie
atent monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul
modific ării dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului
de protrombină, uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină .
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihi pertensive. Similar AINS, riscul de
insuficienţă renal ă acut ă, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu dis funcţie
renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS,
inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă, în
special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie
monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia .
Într -un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată
cu lisinopril, administra rea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri
clinic semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore , comparativ cu placebo. Dintre pacienţii
trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la
terapia cu lisinopril la vizita medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost defini tă fie ca tensiune
arterială diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg, fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice
măsurate la manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă stat istic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent
al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1) .
Interacţiuni farmacocinetice
Ef ectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib,
concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, substrat pentru CYP2D6, au crescut cu 136%.
Concentraţiile plasmatic e ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot
creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt
metabolizate prin intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selecti vi ai
recaptării serotoninei - ISRS), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate
ale dozel or substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratament ul cu celecoxib sau în
timpul creşter ii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib .
6
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de
medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare oral ă (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).
C elecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la
iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib , pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a
decela eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi
litiu în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a
litiului (C
max) cu 16% şi a ariei de sub curba conce ntraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
litiului cu 18% . De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau
întreruperea tratamentului cu celecoxib .
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat
la jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea
concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi
(inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max a celecoxibului cu 60% şi a ASC a
c elecoxibului cu 130%. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina,
carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de căt re ketoconazol sau antiacide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la celecoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale
(şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu
poate fi exclus. Similar altor medicamente care inhibă sintez a de prostaglandine, celecoxibul poate
induce hipotonie uterină sau închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de
sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei le aflate în perioada
fertilă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie
întrerupt .
Alăptarea
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic
pasaj de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celec oxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
7
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul
1, reflectând date le din următoarele surse:
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săp tămâni, cu doze
zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii le suplimentare în care s-au utilizat
medicamente AINS non -selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au
fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de
pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de
celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţii cu
artroză şi poli artrită reumatoidă prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţie a
polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi
farmacodinamice - Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu
polipi adenomatoşi sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate
într -o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de
pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente
sunt raportate la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot
fi corect determinate.
T abelul următor prezintă reacţiile adverse ale celecoxibului clasificate în grupe, conform terminologiei
MedDRA şi în funcţie de frecvenţa de apariţie:
- Foarte frecvente ( ≥ 1/ 10)
- Frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100)
- Rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
- Foarte rare (< 1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 1. Reacţii adverse provenind din s tudiile clinice cu c elecoxib şi activitatea de
farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA)
1,2
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
(după
punerea pe
piaţă)3
Infecţii şi
infestări
Sinuzită,
infecţii ale
tractului
respirator
superior,
infecţii ale
tractului urinar
Tulburări Anemie Leucopenie, Pancitopenie
8
hematologice
şi limfatice
Trombocitope
nie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Agravare a
alergiei
Reacţii
alergice grave,
şoc anafilactic,
anafilaxie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Hiperpotasemi
e
Tulburări
psihice
Insomnie Anxietate,
depresie,
oboseală
Confuzie Halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli,
hipertonie
Parestezie,
somnolenţă,
infarct
cerebral
1
Ataxie,
disgeuzie
Cefalee,
agravare a
epilepsiei,
meningită
aseptică,
ageuzie,
anosmie,
hemoragie
intracraniană
letală
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată
Conjunctivită,
hemoragie
oculară,
ocluzie a
arterei sau
venei retiniene
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus,
hipoacuzie1
Tulburări
cardiace
Infarct
miocardic1
Insuficienţă
cardiacă,
palpitaţii,
tahicardie
Aritmie
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială1
Agravare a
hipertensiunii
arteriale
Bufeuri,
vasculită,
embolie
pulmonară
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Faringită,
rinită, tuse,
dispnee1
Bronhospasm
Tulburări
gastro-
intestinale
Dureri
abdominale,
diaree,
dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
1,
disfagie1
Constipaţie,
eructaţii,
gastrită,
stomatită,
agravare a
i nflamaţiei
gastro -
intestinale
Ulceraţii
duodenale,
gastrice,
esofagiene,
intestinale şi
ale colonului;
perforaţii
intestinale,
esofagită,
melenă,
pancreatită
Greaţă,
hemoragie
gastro-
intestinală,
colită/agravare
a colitei
9
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii
hepatice,
creştere a
valorilor
serice ale
TGO şi TGP
Creştere a
valorilor
serice ale
enzimelor
hepatice
Insuficienţă
hepatică
(uneori letală
sau care
necesită
transplant
hepatic),
hepatită
fulminantă (în
unele cazuri
letală),
necroliză
hepa tică,
hepatită, icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii,
prurit
Urticarie Alopecie,
fotosensi bilita
te
Echimoză,
erupţie
buloasă,
dermatită
exfoliativă,
eritem
polimorf ,
sindrom
Stevens-
Johnson ,
necroliză
ep idermică
toxică,
angioedem ,
pustuloză
exantematică
acută
generalizată
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe la
nivelul
membrelor
inferioare
Artralgie,
miozită
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Creştere a
creatininemiei,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
ureei
Insuficienţă
renală acută,
nefrită
interstiţială,
hiponatremie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Tulburări
menstruale
nespecificate
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Simptome
asemănătoare
gripei, edeme
periferice/reten
ţie hidrică
Dureri toracice
1Reacţii adverse care au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib
400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile
adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în
10
prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au
apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita. 2De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studi i clinice cu durată de
până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil,
nefrolitiază, creşterea creatininemiei, hiperplazia benignă de prostată, creşterea în greutate. Mai puţin
frecvente: infecţii cu Helicobacter , herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii
gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă , hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă,
disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cav ităţii bucale, dermatită
alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare,
creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului. 3Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă de
timp în care un număr estimat la >70 millioane de pacienţi au fost trataţi cu celecoxib (doze, durată şi
indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu acurateţe.
Reacţiile adverse apărute la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar cele care nu au
fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artrită sau pentru prevenţia polipilor.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi i trataţi cu celecoxib 400 mg zinic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi
pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de
placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi
nu a existat o rată cu mult mai mare comparativ cu placebo pentru accidentele vasculare cerebrale
(nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi
doze repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi
timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. Tratament
În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale, de
exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament
simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din
cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:
M01AH01
Mecanism de acţiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2 (COX -2), în cazul administrării orale la
doze terapeutice (200 -400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost
observată o inhibare semnificativă statistic a COX -1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a
tromboxanului B
2 [TxB2]) .
11
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme
COX-1 şi COX -2. COX -2 este enzima izoformă care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este
considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,
inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea
canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei
febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului.
S -a identificat COX -2 în ţesuturile din j urul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa
în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată .
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX -1
şi inhibitorii selectivi ai COX -2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor
trombo- embolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi,
posibil, şi a celor endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar .
Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influenţarea fo rmării de TxB
2, care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii le în care s- au administrat repetat doze mici de 600 mg
de două ori pe zi (de trei ori ma mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a
influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo .
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
artrozei, poliartritei reumatoide şi sp ondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în
cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost
evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100
pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La
doze zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la
administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la
896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni.
În cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe
zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi , celecoxibul a determinat îmbunătăţirea
semnificativă a indicilor de durere, d e evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în spondilita
anchilozantă .
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu -orb, cu control endoscopic la nivelul
etajului gastro -intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale
(celecoxibul a fost utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studiile care au implicat
investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu
un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi
ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost
neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-
duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în
doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi .
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6- 15 luni), 5800
pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400
mg de două ori pe zi ( valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice
recomandate în artroză şi poliartrita reumat oidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau
diclofenac în doză de 75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea doze lor terapeutice). 22% din
pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales
pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate
(definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe
statistic semnificative faţă de tratament ul în monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în
ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul trata t concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe
12
semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul
criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost
semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc
relativ 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi
concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a
ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuării
concent raţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la
pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17- 0,48).
Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în caz ul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa
şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat de siguranţă , cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi
cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro- duodenal (nu au fost incluşi pacienţii care utilizau
acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale
haematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în
cazul p acienţilor trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii
trataţi cu diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe
zi şi cu omeprazol în doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) ( 0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro-
intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p =
0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie,
obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4 -5 pe
grup) .
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care a u fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of
Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce
priveşte cri teriul de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă
de administrarea de placebo , pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc
crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus .
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus (atribuit), incluz ând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe
zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0%
(20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru
placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost
determinate în principal de incidenţ a crescut ă a infarct ului miocardic .
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final
compus (atr ibuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3%
(12/933 subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a
fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6%
(4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite dintr -un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's D isease Anti-
inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru
celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi , comparativ cu placebo. Riscul relativ
comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluar e final compus similar (deces CV, IM, accident
vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de
două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib
administr at în doză de 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absor bţie
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2 -3 ore. Adminis trarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia cu
aproximativ 1 oră .
Distribu ţie
Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la celecoxib este de aproximativ 10 ori . Între
limitele valorilor de doze terapeutice din schem a de tratament, farmacocinetica celecoxibului este
independentă de doză şi timp. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la
concentraţiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferenţial de eritrocite. Timpul de
înjumătă ţire plasmatică prin eliminare este de 8 -12 ore . Concentraţia plasmatică la starea de echilibru
este atinsă în 5 zile de tratament. Activitatea farmacologică aparţine medicamentului ca atare.
Principalii metaboliţi găsiţi în circulaţie nu acţionează la o valoare detectabil ă la nivelul COX -1 şi
COX -2.
Metabolizare
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În
plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic
cor espunzător şi glucurono- conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau
COX -2.
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la
scăderea activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într -un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari
sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0-
24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai
mari , la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu
doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0- 24 pentru
doza unică a crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se
estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite
grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi ai CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9
(vezi pct. 4.2) .
Elimina re
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare . Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată în urină sub formă nemodificată .
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fo st studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală
sever ă.
Insuficienţă hepatică
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai
14
mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile
albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25- 35 g/l),
tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică 6 5 de
ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
expune rii sistemice la medicament de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai mari
decât cea atinsă în cazul utilizării dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia
diafragmatică a fost constatată şi într -un studiu de toxicitate peri - şi postnatală efectuat la şobolan, care
a inclus şi expunerea în cursul perioadei de organogeneză. Într -un studiu ulterior, la o expunere
sistemică mai mică, în care această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost
estimată la de 3 or i doza maximă recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine .
C elecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într -un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au
fost observate fenomene de intoxicare a puilor.
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate, n u a
fost identificat niciun risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate. Într -un studiu
toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost
observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul gl andei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Aclexa 100 mg capsule
C onţinutul c apsulei
L actoză monohidrat
P ovidonă K30
C roscarmeloză sodică
L aurilsulfat de sodiu
S tearat de magneziu (E572)
C apsul a
Gelatină
Dioxid de t itan (E171)
15
Aclexa 200 mg capsule
Conţinutul c apsulei
L actoză monohidrat
P ovidonă K30
C roscarmeloză sodică
L aurilsulfat de sodiu
S tearat de magneziu (E572)
Cap sula
G elatină
D ioxid de titan (E171)
O xid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Aclexa 100 mg şi 200 mg capsule:
Blister ( PVC/Al): cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 şi 100 capsul e.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6148/2014/01- 08
6149/2014/01- 08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
16
Autorizare – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aclexa 100 mg capsule
Aclexa 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipient (ţi) cu efect cunoscut :
capsulă a 100 mg capsulă a 200 mg
lactoză (anhidră) 24 mg 47 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Aclexa 100 mg: Capsule marimea 3 (cu lungime de 15,4 mm – 16,2 mm ), cu cap şi corp de culoare
albă; Capsul ele conţin granule de culoare albă până la aproape albă.
Aclexa 200 mg: Capsule marimea 1 (cu lungime de 18,9 mm – 19,7 mm), cu cap şi corp de culoare
galben brun; Capsulele conţin granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante .
Aclexa este indicat la adulţi .
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată p osibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu
artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată o ral, în doză unică sau
fracţionată în 2 prize . La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei
la 200 mg celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice . Dacă după două
săptămâni de tratament be neficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Poliartrit ă reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două
săptămâni de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie
avute în vedere alte opţiuni terapeutice .
Spondilit ă anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 20 0 mg administrată, o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi,
cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize
poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de trata ment nu există
eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile .
Vârstnici (> 65 ani)
Similar cu pacienţi i m ai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Î n cazul pacienţilor vârstnici cu
greutatea corporală sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct . 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei
plasmatice de 25 -35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa
clinică este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.2).
Copii şi adolescenţi: tratamentul cu celecoxib nu este indicat copiilor şi adolescenţilor .
Pacienţi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metaboli zatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe
baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie
administrat cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut.
Trebuie luat ă în considerare reducerea dozei până la jumatate din cea mai mică doză recomandată
(vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală
Capsul a trebuie înghiţită întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.
Aclexa poate fi administrat cu sau fără alim ente.
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
- Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.
- Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro -intestinale.
- Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii
alergice după administrarea de acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX -2 (ciclooxigenazei 2) .
- Sarcină şi f emei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct.
4.6 şi 5.3). La două specii de animale studiate s- a demonstrat potenţialul celecoxibului de a
induce malformaţii (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţia l asupra sarcinii la om,
dar acesta nu poate fi exclus.
- Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
- Disfuncţie hepatic ă sever ă (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child- Pugh ≥ 10).
- Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
- Boli inflamatorii intestinale.
- Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II -IV).
- Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu celeco xib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro -intestinal
superior (perforaţii şi ulceraţii gastro -intestinale sau hemoragii), uneori letale. Se recomandă prudenţă
la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro -intestinale ca ur mare a tratamentului cu AINS, la
pacienţii vârstnici care utilizează concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu
antecedente de boli gastro -intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro- intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există
un risc suplimentar crescut de reacţii adverse gastro -intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -
intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între
administrarea asocierii de inhibitorii selectivi ai COX -2 şi acid acetilsalicilic , comparativ cu
administrarea asocierii de AINS şi acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro -
intestinală (vezi pct. 5.1) .
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS , altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.
În cadrul unui studiu pe termen lung , controlat placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s -a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarct
miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două
ori pe zi, comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoarece riscul ca rdiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.
Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluat e periodic, mai ales la pacienţii cu
artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu cel ecoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1) . Inhibitorii selectivi ai COX -2 nu constituie un substituent al acidului
acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte
antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau
hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente d e orice altă etiologie, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică
consecutivă. De asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc
de hipovolemie.
4
Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata
iniţierii tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi , în special , disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la
vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai
mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepat ică,
pacienţii trataţi cu diuretice, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II,
precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu
celecoxib .
Au fost raportate la administrare a de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită
fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficien ţă hepatică (în unele cazuri letală sau
care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost rapor tat timpul până la debutul
evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hep atice au apărut în decurs de o lună de la
iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8) .
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară
stabili rea individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct.
4.5).
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi
pct. 5.2) .
Asociat tratamentului cu celecoxib au fos t raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale,
inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică epidermică (vezi pct. 4.8).
Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor
reacţii a avut loc în prima lună de tratament , în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib
au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave ( incluzând anafilaxie, angioedem şi erupţii induse
de medicament asociate cu eozi nofilie şi simptome sistemice – sindrom de hipersensibilitate ) (vezi pct.
4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau cu antecedente de alergie la orice alt
medicament pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave s au a celor de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt
semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au apărut hemoragii grave .
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5) .
Aclexa conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni eredi tare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamic e
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţ i există un risc crescut pentru complicaţiile
hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie
atent monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul
modific ării dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului
de protrombină, uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină .
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihi pertensive. Similar AINS, riscul de
insuficienţă renal ă acut ă, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu dis funcţie
renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS,
inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă, în
special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie
monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia .
Într -un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată
cu lisinopril, administra rea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri
clinic semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore , comparativ cu placebo. Dintre pacienţii
trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la
terapia cu lisinopril la vizita medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost defini tă fie ca tensiune
arterială diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg, fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice
măsurate la manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă stat istic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent
al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1) .
Interacţiuni farmacocinetice
Ef ectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib,
concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, substrat pentru CYP2D6, au crescut cu 136%.
Concentraţiile plasmatic e ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot
creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt
metabolizate prin intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selecti vi ai
recaptării serotoninei - ISRS), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate
ale dozel or substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratament ul cu celecoxib sau în
timpul creşter ii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib .
6
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de
medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare oral ă (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).
C elecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la
iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib , pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a
decela eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi
litiu în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a
litiului (C
max) cu 16% şi a ariei de sub curba conce ntraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
litiului cu 18% . De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau
întreruperea tratamentului cu celecoxib .
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat
la jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea
concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi
(inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max a celecoxibului cu 60% şi a ASC a
c elecoxibului cu 130%. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina,
carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de căt re ketoconazol sau antiacide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la celecoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale
(şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu
poate fi exclus. Similar altor medicamente care inhibă sintez a de prostaglandine, celecoxibul poate
induce hipotonie uterină sau închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de
sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei le aflate în perioada
fertilă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie
întrerupt .
Alăptarea
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic
pasaj de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celec oxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
7
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul
1, reflectând date le din următoarele surse:
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săp tămâni, cu doze
zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii le suplimentare în care s-au utilizat
medicamente AINS non -selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au
fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de
pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de
celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţii cu
artroză şi poli artrită reumatoidă prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţie a
polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi
farmacodinamice - Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu
polipi adenomatoşi sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate
într -o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de
pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente
sunt raportate la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot
fi corect determinate.
T abelul următor prezintă reacţiile adverse ale celecoxibului clasificate în grupe, conform terminologiei
MedDRA şi în funcţie de frecvenţa de apariţie:
- Foarte frecvente ( ≥ 1/ 10)
- Frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100)
- Rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
- Foarte rare (< 1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 1. Reacţii adverse provenind din s tudiile clinice cu c elecoxib şi activitatea de
farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA)
1,2
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
(după
punerea pe
piaţă)3
Infecţii şi
infestări
Sinuzită,
infecţii ale
tractului
respirator
superior,
infecţii ale
tractului urinar
Tulburări Anemie Leucopenie, Pancitopenie
8
hematologice
şi limfatice
Trombocitope
nie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Agravare a
alergiei
Reacţii
alergice grave,
şoc anafilactic,
anafilaxie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Hiperpotasemi
e
Tulburări
psihice
Insomnie Anxietate,
depresie,
oboseală
Confuzie Halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli,
hipertonie
Parestezie,
somnolenţă,
infarct
cerebral
1
Ataxie,
disgeuzie
Cefalee,
agravare a
epilepsiei,
meningită
aseptică,
ageuzie,
anosmie,
hemoragie
intracraniană
letală
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată
Conjunctivită,
hemoragie
oculară,
ocluzie a
arterei sau
venei retiniene
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus,
hipoacuzie1
Tulburări
cardiace
Infarct
miocardic1
Insuficienţă
cardiacă,
palpitaţii,
tahicardie
Aritmie
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială1
Agravare a
hipertensiunii
arteriale
Bufeuri,
vasculită,
embolie
pulmonară
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Faringită,
rinită, tuse,
dispnee1
Bronhospasm
Tulburări
gastro-
intestinale
Dureri
abdominale,
diaree,
dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
1,
disfagie1
Constipaţie,
eructaţii,
gastrită,
stomatită,
agravare a
i nflamaţiei
gastro -
intestinale
Ulceraţii
duodenale,
gastrice,
esofagiene,
intestinale şi
ale colonului;
perforaţii
intestinale,
esofagită,
melenă,
pancreatită
Greaţă,
hemoragie
gastro-
intestinală,
colită/agravare
a colitei
9
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii
hepatice,
creştere a
valorilor
serice ale
TGO şi TGP
Creştere a
valorilor
serice ale
enzimelor
hepatice
Insuficienţă
hepatică
(uneori letală
sau care
necesită
transplant
hepatic),
hepatită
fulminantă (în
unele cazuri
letală),
necroliză
hepa tică,
hepatită, icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii,
prurit
Urticarie Alopecie,
fotosensi bilita
te
Echimoză,
erupţie
buloasă,
dermatită
exfoliativă,
eritem
polimorf ,
sindrom
Stevens-
Johnson ,
necroliză
ep idermică
toxică,
angioedem ,
pustuloză
exantematică
acută
generalizată
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe la
nivelul
membrelor
inferioare
Artralgie,
miozită
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Creştere a
creatininemiei,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
ureei
Insuficienţă
renală acută,
nefrită
interstiţială,
hiponatremie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Tulburări
menstruale
nespecificate
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Simptome
asemănătoare
gripei, edeme
periferice/reten
ţie hidrică
Dureri toracice
1Reacţii adverse care au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib
400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile
adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în
10
prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au
apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita. 2De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studi i clinice cu durată de
până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil,
nefrolitiază, creşterea creatininemiei, hiperplazia benignă de prostată, creşterea în greutate. Mai puţin
frecvente: infecţii cu Helicobacter , herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii
gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă , hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă,
disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cav ităţii bucale, dermatită
alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare,
creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului. 3Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă de
timp în care un număr estimat la >70 millioane de pacienţi au fost trataţi cu celecoxib (doze, durată şi
indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu acurateţe.
Reacţiile adverse apărute la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar cele care nu au
fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artrită sau pentru prevenţia polipilor.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi i trataţi cu celecoxib 400 mg zinic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi
pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de
placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi
nu a existat o rată cu mult mai mare comparativ cu placebo pentru accidentele vasculare cerebrale
(nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi
doze repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi
timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. Tratament
În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale, de
exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament
simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din
cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:
M01AH01
Mecanism de acţiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2 (COX -2), în cazul administrării orale la
doze terapeutice (200 -400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost
observată o inhibare semnificativă statistic a COX -1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a
tromboxanului B
2 [TxB2]) .
11
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme
COX-1 şi COX -2. COX -2 este enzima izoformă care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este
considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,
inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea
canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei
febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului.
S -a identificat COX -2 în ţesuturile din j urul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa
în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată .
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX -1
şi inhibitorii selectivi ai COX -2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor
trombo- embolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi,
posibil, şi a celor endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar .
Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influenţarea fo rmării de TxB
2, care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii le în care s- au administrat repetat doze mici de 600 mg
de două ori pe zi (de trei ori ma mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a
influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo .
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
artrozei, poliartritei reumatoide şi sp ondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în
cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost
evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100
pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La
doze zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la
administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la
896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni.
În cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe
zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi , celecoxibul a determinat îmbunătăţirea
semnificativă a indicilor de durere, d e evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în spondilita
anchilozantă .
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu -orb, cu control endoscopic la nivelul
etajului gastro -intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale
(celecoxibul a fost utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studiile care au implicat
investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu
un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi
ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost
neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-
duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în
doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi .
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6- 15 luni), 5800
pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400
mg de două ori pe zi ( valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice
recomandate în artroză şi poliartrita reumat oidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau
diclofenac în doză de 75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea doze lor terapeutice). 22% din
pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales
pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate
(definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe
statistic semnificative faţă de tratament ul în monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în
ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul trata t concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe
12
semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul
criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost
semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc
relativ 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi
concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a
ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuării
concent raţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la
pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17- 0,48).
Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în caz ul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa
şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat de siguranţă , cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi
cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro- duodenal (nu au fost incluşi pacienţii care utilizau
acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale
haematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în
cazul p acienţilor trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii
trataţi cu diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe
zi şi cu omeprazol în doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) ( 0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro-
intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p =
0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie,
obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4 -5 pe
grup) .
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care a u fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of
Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce
priveşte cri teriul de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă
de administrarea de placebo , pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc
crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus .
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus (atribuit), incluz ând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe
zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0%
(20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru
placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost
determinate în principal de incidenţ a crescut ă a infarct ului miocardic .
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final
compus (atr ibuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3%
(12/933 subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a
fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6%
(4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite dintr -un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's D isease Anti-
inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru
celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi , comparativ cu placebo. Riscul relativ
comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluar e final compus similar (deces CV, IM, accident
vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de
două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib
administr at în doză de 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absor bţie
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2 -3 ore. Adminis trarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia cu
aproximativ 1 oră .
Distribu ţie
Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la celecoxib este de aproximativ 10 ori . Între
limitele valorilor de doze terapeutice din schem a de tratament, farmacocinetica celecoxibului este
independentă de doză şi timp. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la
concentraţiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferenţial de eritrocite. Timpul de
înjumătă ţire plasmatică prin eliminare este de 8 -12 ore . Concentraţia plasmatică la starea de echilibru
este atinsă în 5 zile de tratament. Activitatea farmacologică aparţine medicamentului ca atare.
Principalii metaboliţi găsiţi în circulaţie nu acţionează la o valoare detectabil ă la nivelul COX -1 şi
COX -2.
Metabolizare
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În
plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic
cor espunzător şi glucurono- conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau
COX -2.
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la
scăderea activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într -un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari
sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0-
24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai
mari , la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu
doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0- 24 pentru
doza unică a crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se
estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite
grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi ai CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9
(vezi pct. 4.2) .
Elimina re
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare . Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată în urină sub formă nemodificată .
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fo st studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală
sever ă.
Insuficienţă hepatică
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai
14
mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile
albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25- 35 g/l),
tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică 6 5 de
ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
expune rii sistemice la medicament de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai mari
decât cea atinsă în cazul utilizării dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia
diafragmatică a fost constatată şi într -un studiu de toxicitate peri - şi postnatală efectuat la şobolan, care
a inclus şi expunerea în cursul perioadei de organogeneză. Într -un studiu ulterior, la o expunere
sistemică mai mică, în care această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost
estimată la de 3 or i doza maximă recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine .
C elecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într -un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au
fost observate fenomene de intoxicare a puilor.
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate, n u a
fost identificat niciun risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate. Într -un studiu
toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost
observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul gl andei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Aclexa 100 mg capsule
C onţinutul c apsulei
L actoză monohidrat
P ovidonă K30
C roscarmeloză sodică
L aurilsulfat de sodiu
S tearat de magneziu (E572)
C apsul a
Gelatină
Dioxid de t itan (E171)
15
Aclexa 200 mg capsule
Conţinutul c apsulei
L actoză monohidrat
P ovidonă K30
C roscarmeloză sodică
L aurilsulfat de sodiu
S tearat de magneziu (E572)
Cap sula
G elatină
D ioxid de titan (E171)
O xid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Aclexa 100 mg şi 200 mg capsule:
Blister ( PVC/Al): cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 şi 100 capsul e.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6148/2014/01- 08
6149/2014/01- 08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
16
Autorizare – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
