CO-AMLESSA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co -Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg comprimate
Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg comprimate
Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg comprimate
Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg comprimate
Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Co -Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 2 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 0,625 mg.
Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -buti lamină 4 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 1,25 mg.
Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 4 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 1,25 mg.
Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 8 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 2,5 mg.
Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 8 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Co -Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg: comprimate ovale, biconvexe, de culoare alb ă până la aproape albă, cu
o linie de rupere pe una din feţe, cu lungimea de 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea
comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale .
Co -Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă până la aproape
2
albă, cu margini teşite şi dia metrul de 7 mm.
Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg: comprimate ovale, biconvexe, de culoare alb ă până la aproape albă, cu
o linie de rupere pe una din feţe, cu lungimea de 12 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg: comprimat e rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
margini teşite şi diametrul de 9 mm.
Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
margini teşite, cu o linie de rupere pe una din feţe ş i diametrul de 9 mm. Comprimatul poate fi divizat în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Co -Amlessa este indicat ca tratament de substituţie în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la
pacienţi a căror afecţiune este deja con trolată cu perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate
separat, în doze similare .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial .
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.
Doza maximă recomandată de Co -Amlessa este de 8 mg /10 mg/ 2,5 mg pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprila tului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare , evaluarea clinică ulterioară va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice
ale creatininei şi potasiului.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (cl earance al creatininei (Cl
cr) sub 30 ml/min), tratamentul cu
Co-Amlessa este contraindicat. Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt
contraindicate în insuficienţa renală severă şi moderat ă (clearance al creatininei sub 60 ml/min).
Co-Amlessa poate fi administrat la pacienţii cu Clcr ≥ 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă
stabilirea individuală a dozei fiecărui component al combinaţiei.
Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu se corelează cu gradul insuficienţei ren ale.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică( vezi pct. 4.4 şi 5.2)
T ratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,.
Nu s -a stabilit încă o schemă terapeutică pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată . Prin urmare ,
Co -Amles sa trebuie administrat cu precauţie.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessa nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi .
Nu există date clinice.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză uni că, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
3
La nevoie, Co- Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg şi Co -Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg comprimate pot fi
divizate în doze egale. Pacientul poate diviza comprimatul de Co -Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg sau de
Co -Amlessa 8 mg/10 m g/2,5 mg prin plasarea comprimatului pe un plan neted, cu şanţul median în sus şi
prin presarea cu două degete pe marginile acestuia.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA , la indapamidă sau la orice alte
sulfonamide, la amlodipină sau la derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
- Insuficienţă cardiacă instabil ă hemodinamic, după infarct miocardic acut
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatinin ei sub 30 ml/min); concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5
mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă renală severă şi moderată (clearance al
creatininei sub 60 ml/min).
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă g enerală, acest medicament nu este recomandat în asociere cu medicamente care
determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Din cauza lipsei experienţei clinice, C o-Amlessa comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţi care efectuează şedin ţe de dializă,
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neutropenie/Agranulocitoză
Neutropenia/agranulacit oza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu
inhibitori ai ECA . La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.
Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori
de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată . Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul
este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi
pacienţii trebuie instruiţi să rapo rteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai E CA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în orice
moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt
şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor .
În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă.
4
Aceasta poate include administrarea imediată de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau
menţinerea liberă a căilor aeriene.
La pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incindeţă crescută a
angioedemului, în comparaţie cu pacienţi aparţinând altor rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA,
pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct.
4.3).
A ngioedem ul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai E CA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale ( însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C -1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au
dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost rapoarte cazuri izolate de pacienţi care au urmat tratament cu inhibitori ai ECA în timpul
tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii
ana filactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii
hipersensibili, în timpul tratamentului de desensibilizare şi la cei în timpul imunoterapiei cu venin. Cu
toate acestea, aceste reacţii pot fi evitate prin î ntreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA, cu
cel puţin 24 ore înainte de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul a ferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Pacienţi care efectueaza şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de ex. AN 69®) şi trataţi
concomitent cu inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în
co nsiderare utilizarea unor alte membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă
terapeutică.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu
Asocierea de perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau săruri de potasiu nu este, în general,
recomandată (vezi pct. 4.5).
Encefalopatie hepatică
Indapamidă: în caz de disfuncţie hepatică, utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici pot
determina apariţia encefalopatiei hepatice. În cazul apariţiei acesteia, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi
pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotose nsibilitate, se recomandă întreruperea
tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea
suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiei UV.
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie înce put în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea î n timpul sarcinii.
5
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
Formele farmaceutice de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă
renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min).
La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele renale arată apariţia
insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil, reluat, cu o doză mai mică sau
numai cu monoterapie.
La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include fre cvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi
creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de
întreţinere.
Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală
renală concomitentă, inclusiv stenoza arterei renale.
Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul unui
rinichi unic funcţional.
Tiazidele şi diureticele tiazidice au efic acitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută
(creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 µmol/l în cazul unui adult). La pacienţii vârstnici,
valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul paci entului,
conform formulei Cockroft:
clcr = (140 - vârstă) x greutate corporală / 0,814 x valoarea creatininemiei
cu: vârsta exprimată în ani
greutatea corporală exprimată în kg
creatininemia exprimată în micromol/l
Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat; pentru sexul feminin, rezultatul se
înmulţeşte cu 0,85.
Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului,
determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei.
Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală,
însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include frecvent monito rizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi
creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de
întreţinere.
Hipotensiune arterială şi depleţie hidro -electroli tică
În prezenţa unei depleţii preexist ente de sodiu (în particular la persoane cu valori iniţial scăzute ale
tensiunii arteriale, în cazuri de stenoze ale arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză
hepatică cu edeme şi ascită) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalat ă bru sc. Blocajul sistemului
renină -angiotensină -aldosteron poate astfel determina, mai ales la prima administrare a medicamentului şi
în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii artreriale şi/sau o creştere a
nivelului cre atininemiei, ceea ce arată prezenţa unei insuficienţe renale funcţionale. Ocazional, aceasta
poate avea un debut acut şi o perioadă variabilă până la debut.
Prin urmare , trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea depleţiei hidro-electroli tice, care poate
apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă
monitorizarea regulată a electrolitemiei.
H ipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii i.v. cu soluţie izotonică sali nă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După
restabilirea volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau
monoterapie.
Hipertensiune arterială re novasculară
6
Tratamentul de elecţie pentru hipertensiunea arterială renovasculară este revascularizarea.
Cu toate
aceastea, şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune
arterială renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau atunci când intervenţia chirurgicală nu
este posibilă.
Dacă Co-Amlessa este prescris la pacienţii cu stenoză de arteră renală suspectată sau diagnosticată,
tratamentul trebuie iniţiat în spital cu doze scăzute, iar funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizată,
deoarece unii pacienţi au dezvoltat o insuficienţă renală funcţională, care s -a remis la întreruperea
tratamentului.
Tratamentul cu concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg nu este recomandat la pacienţ ii
cu stenoză cunoscută sau suspectată de arteră renală, iar tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai
mici decât 8 mg/5 mg /2,5 mg/ şi 8 mg /10 mg/2,5 mg .
Pacienţi cu ateroscleroză cunoscută
Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţi i, dar este necesară o precauţie deosebită la pacienţii
cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie iniţiat cu doze
mici.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţi e.
Tratamentul cu beta -blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronar iană nu trebuie întrerupt: la
beta -blocant trebuie asociat un ihibitor ECA.
În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa III -
IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul tratat
cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente
cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelu l tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă spontană de creştere a potasemiei),
tratamentul trebuie iniţiat sub monitorizare medicală, cu o doză iniţială scăzută.
Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA
la pacienţii diabetici trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină.
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracter istic, tusea este neproductivă, persistentă şi
dispare la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei acestui simptom, trebuie luată în considerare
etiologia iatrogenă. Dacă se insistă la utilizarea inhibitorilor ECA, tratamentul poate continua.
Chirur gie/Anestezie
În timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, utilizarea inhibitorilor ECA
poate determina apariţia hipotensiunii arteriale.
Prin urmare se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ECA cu acţiune prelungită, cum e ste perindoprilul,
să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală, dacă este posibil.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre
necroză hepatică fulminant ă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este
cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate
7
ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să
fie supuşi unei monitorizări
corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
În cazul disfuncţiei hepatice, tiazidele şi diureticele tiazidice pot determina encefalopatie hepatică. În acest
caz, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.
Timpul de înjumătăţ ire plasmatică a amlodipinei este mai mare şi valorile ASC sunt crescute la pacienţii
cu disfuncţie hepatică; dozele nu au fost stabilit e. Prin urmare , tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu
doze mici, iar tratamentul iniţial şi creşterea dozelor tre buie efectuate cu precauţie. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea uşoară a dozelor şi monitorizare atentă.
Echilibrul hidroelectrolitic
Natremia
Natremia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului, apoi la intervale regulate. Toate diureticele
pot determina scăderea natremiei, care poate avea consecinţe severe. Scăderea concentraţiilor plasmatice
ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică, prin urmare este necesară testarea regulată. Frecvenţa acesteia
treb uie să fie mai mare la vâsrstnici şi pacienţii cirotici (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Hiperkaliemia
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemie i, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea
funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diureti ce care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenon, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate
cu creşteri ale potasiului seric (de e xemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor
care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu
insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seri c. Hiperkaliemia poate
determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor
mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia
monitorizată frecvent (vez i pct. 4.5)
Hipokaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este riscul major al utilizării tiazidelor şi diureticelor tiazidice. Riscul
de apariţie a hipo potasemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit în unele grupe de pacienţi cu risc crescut, cum
sunt pac ienţii vârstnici şi/sau malnutriţi, în situaţia în care iau sau nu iau medicamente multiple, pacienţii
cirotici cu edeme şi ascită, pacienţii cornarieni şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri,
hipokaliemia creşte toxicitatea glicozidelor c ardiace şi riscul tulburărilor de ritm.
Persoanele cu prelungirea intervalului QT prezintă de asemenea risc, indiferent dacă originea acestuia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, similar bradicardiei, acţionează ca un factor favorizant al
debutul ui unor aritmii severe, în particular torsada vârfurilor, cu potenţial letal.
În toate cazurile este necesară testarea frecventă a nivelelor potasemiei. Prima determinare a concentraţiei
plasmatice a potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de tratament.
Dacă apar nivele scăzute ale potasemiei, este necesară ajustarea dozelor.
Calcemie
Diureticele tiazide şi tiazidice pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină o creştere uşoară şi
tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale calciului. Apa riţia unei creşteri marcate a calcemiei poate fi
determinată de un hiperparatiroidism nediagnosticat anterior. În aceste cazuri, înainte de investigarea
funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.
Uricemie
La pacienţii cu uricemie crescută poa te creşte tendinţa episoadelor de gută.
8
Litiu
De obicei, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului (vezi pct. 4.5).
Sportivi
Sportivii trebuie să ştie ca acest medicament conţine o substanţă activă (indapamidă) care poate determina
rezultate fal s pozitive la testele antidoping.
Rasa
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
hiporeninemiei la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.
Pacienţi vârstnici
Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie testate funcţie renală şi nivelele potasemiei.
Doza iniţială este ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în special în cazul depleţiei
hidroelectrolitice, pentru evitarea debutului brusc al unei hipotensiuni arteriale, iar creşterea dozei trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi tolerabilitatea Co-Amlessa la copii şi adolesc enţi nu au fost încă determinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care nu sunt recomandate
Litiu
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul
administr ării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate determina creşterea suplimentară a concentraţiilor litiului şi creşterea toxicităţii acestuia în timpul
tratamentului cu inhibitori ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată,
însă dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4) .
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de pot asiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu:
Cu toate că, de obicei potasemia rămâne în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril poate
apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu, (de exemplu, spironolactona, triamter en sau
amilorid) suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot determina creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, asocierea dintre perindopril ş i
medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă
este recomandată, din cauza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu
monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi EKG .
Estramustină
Risc de r eacţii adverse, cum este angioedemul.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Baclofen
Potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza
de antihipertensiv, dacă este necesar.
Antiinflamatoarel e nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic în doze mari
9
La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul
acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX
-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a
efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei,
în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după
iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic..
Medicam ente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante):
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate determina creşterea efectului
hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat în tratament cu insulină sau sulfonamide hipoglicem iante.
Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la
glucoză cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).
Medicamente care induc torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, inda pamida trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu
medicamente care pot induce torsada vârfurilor , cum sunt: medicamente antiaritmice de clasă IA (chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă ); medicamente antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă,
bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol,
haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, erit romicină
i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă,
astemizol, terfenadin . Se recomandă prevenirea scăderii potasemiei şi corecţia acest eia; dacă este necesară,
se face monitorizarea intervalului QT.
Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu
administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante)
Creşterea riscului de hipo kaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie
medicamentoasaă, dacă este cazul ; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie
utilizate laxative nestimulante.
Glicozide cardiace
Hipopotasemia favorizează efec tele toxice ale glicozidelor cardiace. Este necesară monitorizarea
potasemiei şi EKG, şi ajustarea tratamentului, dacă este necesar.
Metformină
Metformina poate determina acidoză lactică, cauzată de o insuficienţă renală funcţională legată de
utilizarea d iureticelor, în particular a diureticelor de ansă. Nu se recomandă utilizarea metforminei dacă
creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării produsă de diureti ce, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
când sunt utilizate doze mari de substanţe de contrast iodate . Înaintea administrării substanţelor de contrast
iodate , se recomandă rehidratarea pacientului.
Săruri de calciu
Există riscu l creşterii calcemiei din cauza scăderii eliminării calciului pe cale urinară.
Ciclosporină
Risc de creştere a nivelelor creatininei, fără modificarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar
şi în cazul absenţei depleţiei hidroelectrolitice.
10
Inhibitorii CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei şi inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai
proteazelor, antifungice azolice, macrolide, ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem)
poate determina o creştere s emnificativă a concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei. Aceste modificări
pot fi mai importante la vârstnici. Prin urmare , se recomandă monitorizare clinică şi ajustarea dozelor,
dacă este nevoie.
Inductorii CYP3A4
Nu există date ale efectului inductor ilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Asocierea inductorilor CYP3A4 (de
exemplu, rifampicină, hipericum perforatum ) poate scădea concentraţiile plasmatice ale amlodipinei.
Asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu prudenţă .
Suc de gr epfrut
Ad ministrare amlodipinei cu gr epfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece bidisponibilitatea
acesteia poate creşte la unii pacienți , determinând accentuarea efectului antihipertensiv.
Dantrolen perfuzabil
La animale s- a observat fibrilaţie vent riculară şi colaps cardiovascular cu sfârşit letal, în asociere cu
hiperkaliemie după administrarea verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se
recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina,
la pacienţii susceptibli la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.
Simvastatină
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a determinat
o creştere de 77% a concentraţiei p lasmatice de simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină.
La pacienţii în tratament cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Asocieri care necesită prudenţă
Antidepresive imipramininice (triciclice), neuroleptice
A pare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect
aditiv.
Corticosteroizi, tetracosactid
Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive şi Co-Amlessa poate determina efecte
antihipertensive adiţionale.
Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate creşte riscul leucopeniei.
Anaestezice
Inhibitori ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor medicamente anestezice.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Diuretice
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în speci al cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creştere a aportului de
lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril..
11
Simpatomimeticele:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ h iperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost
raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai
ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarc ina
Co -Amlessa nu este recomandat în timpul primelor 3 luni de sarcină. Co- Amlessa este contraindicat în
timpul trimesterelor al doi lea şi trei lea de sarcină.
În legătură cu perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi
exclusă. În cazul în care continuarea tra tamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care
îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnostica tă, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de- al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină produ ce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit î n al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În l egătură cu indapamida
Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de -al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul
circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie si retardul
creş terii fetoplacentare. Mai mult decât atât, la nou -născu ţi au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie ca urmare a expunerii la indapamidă înainte de naştere .
În legătură cu amlodipin a
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Datele obţinute la un
număr limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reacţie adversă a amlodipinei şi a altor antagonişti ai
receptorilor de calciu asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista riscul întârzierii naşterii.
Stud iile la animale, la administrarea de doze mari , au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător
(vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Co -Amlessa este contraindicat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia de a continua/ întrerupe alăptarea
sau de a continu a/întrerupe tratamentul cu Co Amlessa, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi
12
de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă
.
În legătură cu perindopril
Nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăp tării.
În legătură cu indapamida
Indapamida este excretată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au
fost asociate în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Poate apărea
hipersensi bilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear.
În legătură cu amlodipina
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Medicamente similare, cum sunt blocante
ale canalelor de calciu de tipul dihidropi ridinei sunt excretate în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Co -Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Atunci c ând se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că,
ocazional, pot apărea ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea perindoprilului inhibă sistemul renină -angiotensină -aldosteron şi tinde să reducă pierderile
de potasiu cauzat e de indapamidă.
2% dintre pacienţii în tratament cu 2 mg perindopril /0,625 mg indapamidă prezintă hipokaliemie
(< 3,4 mmol/l).
4% dintre pacienţii în tratament cu 4 mg perindopril /1,25 mg indapamidă prezintă hipokaliemie
(< 3,4 mmol/l).
6% dintre paci enţii în tratament cu 8 mg perindopril /2,5 mg indapamidă prezintă hipokaliemie
(< 3,4 mmol/l).
Cele mai frecvente reacţii adverse în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolenţa, ameţelile,
cefaleea, palpitaţiile, eritemul facial tranzitoriu, dure rea abdominală, greaţa, edeme ale gleznei, edeme şi
fatigabilitate.
- Foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Perindopril/
indapamidă
Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare -
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie aplastică Foarte rare
Anemie hemolitică Foarte rare -
Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată la
utilizarea IECA în circumstanţe specifice
Foarte rare -
13
(pacienţi cu transplant renal, pacienţi care
efectuează şedinţe de dializă)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţie alergică: urticaria Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hiperglicemie - Foarte rare
Creştere sau scăderea a greutăţii coporale - Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice
Insomnie - Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Depresie - Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin
frecvente
-
Confuzie Foarte rare Rare
Tulburări ale
sistemului nervos
Somnolenţă - Frecvente
Ameţeli Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente
Tremor - Mai puţin
frecvente
Hipoestezie
Parestezie
- Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Hipertonie - Foarte rare
Neuropatie periferică - Foarte rare
Vertij Frecvente -
Tulburări oculare Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii - Mai puţin
frecvente
Sincopă - Mai puţin
frecvente
Angină pectorală, posibil secundară
hipotensiunii arteriale marcate la pacienţi cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
Foarte rare -
Infarc miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale marcate la pacienţi cu risc crescut (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare Foarte rare
Aritmie (inclusiv bradicardia, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Foarte rare Foarte rare
Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi pct.
4.4 şi 4.5)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu - Frecvente
Hipotensiune arterială (şi efecte asociate
hipotensiunii arteriale)
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Vasculită Foarte rare
Tulburări Dispnee Frecvente Mai puţin
14
respiratorii, toracice
şi m ediastinale
frecvente
Rinitiă Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tuse Frecvente Foarte rare
Bronhospasm Mai puţin
frecvente
-
Pneumonie cu eozinofile Foarte rare -
Tulburări gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală - Foarte rare
Durere abdominală, greaţă Frecvente Frecvente
Durere epigastrică Frecvente -
Vărsături Frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Frecvente Mai puţin
frecvente
Modificarea tranzitului intestinal - Mai puţin
frecvente
Xerostomie Frecvente Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Frecvente -
Tulburări ale gustului Frecvente -
Diaree, constipaţie Frecvente Mai puţin
frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită - Foarte rare
Anorexie Frecvente
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită, icter colestatic - Foarte rare
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare -
Posibilitatea debutului encefalopatiei hepatice în
cazul insuficienţei hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
-
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Edem Quincke - Foarte rare
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi
pct. 4.4)
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Urticarie Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Exantem Mai puţin
frecvente
Alopecie - Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Decolorare cutanată - Mai puţin
frecvente
Sudoraţie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Prurit Frecvente Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Mai puţin
frecvente
Dermatită exfoliativă Foarte rare
15
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Foarte rare
Fotosensibilitate Cu frecvenţă
necunoscută
Foarte rare
Erupţii maculopapulare Frecvente -
Necroliză toxică epidermică Foarte rare -
Posibilă agravare a lupusului eritematos
sistemic preexistent
Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Edeme ale gleznei Frecvente
Artralgie, mialgie - Mai puţin
frecvente
Crampe musculare Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere dorsală - Mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Disurie, nicturie, poliurie - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală Mai puţin
frecvente
-
Insuficienţă renală acută Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Impotenţă Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Gynaecomastia Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Edeme, edeme periferice - Frecvente
Fatigabilitate - Frecvente
Durere toracică - Mai puţin
frecvente
Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere - Mai puţin
frecvente
Stare de rău - Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creşterea enzimelor hepatice: ALT, AST (de
cele mai multe ori în asociere cu colestaza)
- Foarte rare
Creşterea bilirubinemiei şi a enzimelor hepatice Rare -
Hipopotasemie, cu reducerea severă a valorilor
la unele grupe de pacienţi cu risc
Cu frecvenţă
necunoscută
Hiponatremie, cu hipovolemie care determină
deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică
Cu frecvenţă
necunoscută
Creşterea uremiei şi creatininemiei,
hiperkaliemie (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
-
Creşterea sau scăderea greutăţii corporale Mai puţin
frecvente
Creşterea potasemiei Cu frecvenţă
necunoscută
Creşterea calcemiei Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
16
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Asocierea perindopril/indapamidă
Simptome
Semnele de supradozaj cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi posibil tahicardia reflexă, uneori
asociate cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre
anurie ( din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolotice.
Tratament
Măsurile iniţiale de tratament includ eliminarea rapidă a substanţei ingerate, prin lavaj gastric şi/sau
administrarea de cărbune activat, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într -o unitate spitalicească.
În cazul unei hipotensiuni arteriale importante, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul coborât.
În caz de necesitate, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonică sau orice altă metodă pentru
creşterea volumului circulant.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, este dializabil. Deoarece amlodipina este legată î ntr-o
proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.
Amlodipină
Experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată .
Simptome
Supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică
marcată şi p osiblă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială marcată, cu efecte sistemice
până la şoc, urmat de deces.
Tratament
Orice hipotensiune arterială determinată de supradozajul cu amlodipină necesită monitorizare activă,
inclusiv a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulant
şi a debitului urinar.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului va scular şi a
tensiunii arteriale . Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu .
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi administrarea cărbunelui activ într-un
inter val de până la 2 ore de la administrarea amlodipinei 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina este legată într -o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca
dializa să fie eficace .
5. Proprietăţi farmacolog ice
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, alte combinaţii, ATC code: C09BX01
Co -Amlessa este o asociere de perindopril terţ -butilamină (un inhibitor al enzimei de conversie a
17
angiotensinei), indapamidă (diuretic derivat de sulfonamidă cu un inel indolic) şi amlodipină, un
antagonist al canalelor de claciu. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale componentelor
individuale, plus cele datorate efectelor sinergice ale celor trei substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă
angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează
secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă
vasodilatoare, în heptapeptide inactive.
Aceste efecte determină:
- scăderea secreţiei de aldosteron,
- creşterea activităţii renin ei plasmatice, datorită lipsei feedbackului negativ al aldosteronului,
- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale,
fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamen tului prelungit.
Ef ectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală.
Forma metabolică activă a perindoprilului este perindoprilatul. Toţi ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
- prin efectul vasodilatator venos, cauzat probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor:
reducerea presarcinii,
- prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii.
Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng,
- reducerea rezistenţei periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătătţirea indexului cardiac,
- creşterea regională a debitului sanguin muscular.
Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare.
Indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic aparţine diureticelor tiazidice.
Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor
renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într -o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de
potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă.
Amlodipină
Amlodipina este un antagonist al calciului ş i inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui
efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin c are amlodipina
ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această red ucere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile
de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen e liberat la nivel miocardic la pacienţii cu
angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.
18
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât ş
i consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută .
Eficacitate şi siguranţ ă clinică
Perindopril
Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă.
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism.
Efectul antihiperte nsiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se
menţine peste 24 ore. La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizar ea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de
tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii.
La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound.
Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari,
corectează modificările histologice din areriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare
stângi.
Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice.
Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat
monoterapiei cu diuretic.
Indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv ce durează 24 ore. Acest efect apare la doze
la care efectul diuretic este minim .
Acţiunea antihipertensivă a indapamidei se datorează ameliorării complianţei arteriale şi reducerii
rezistenţei arteriolare şi a rezistenţei totale periferice.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă .
Peste o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, iar
incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Prin urmare, dacă tratamentul nu este eficace, nu se va
creşte doza.
Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată efectuate la pacien ţi hipertensivi au arătat că
indapamida:
- nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL -colesterol, HDL -colesterol, trigliceride
- nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet
zaharat .
Aml odipină
Un studiu numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic”
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca
medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă
uşoară spre moderată . Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare prin cipal
între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic.
Perindopril/indapamidă
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra t ensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism
sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută
în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; oprirea tratamentului nu are efect de rebound.
19
În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a determinat
efecte
antihipertensive de natură sinergică, legate de fiecare substanţă activă administrată în monoterapie .
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat activ a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie .
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe
parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la
administrarea unei doze de perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar
la 34% dintre pacienţi s -a menţinut administrarea unei doze de perindopri l 2 mg/indapamidă 0,625 mg
(comparativ cu 20% la care s- a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă ( -10,1 g/m2), comparativ cu g rupul de tratament cu enalapril ( -1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de - 8,3 (95% IÎ (-11,5; -
5,0), p < 0,0001).
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de
- 5,8 mmHg (95% IÎ ( -7,9; -3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi respective de
- 2,3 mmHg (95% IÎ ( -3,6; -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de
tratament cu perindopril/indapamidă .
Copii şi adolescenţi
Amlodipină
Într -un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune
arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu
placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât
placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică.
Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţ ii şi dezvoltării generale nu au fost
studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere
a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Perindo pril
Absorbţie, metabolizare
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă
într -o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră.
Perindoprilul este un p romedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în circuitul
sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de peri ndoprilat este atinsă în decurs de 3
până la 4 ore.
P erindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă deoarece ingestia
de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea scade.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
20
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului
de proteinele plasmatice este de 20%, în principa
l de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii
nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau insuficienţă renală. Ajustarea dozelor în insuficienţă renală este de preferat, în funcţie de gradul
insuficienţei (c learance al creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Indapamidă
Absorbţie, distribuţie
Indapamida este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastro- intestinal.
La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la apr oximativ o oră după administrarea medicamentului.
Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de
doze repetate nu produce acumularea indapamidei. Eliminarea se face mai ales prin urină (70 % din doză)
şi materii fecale (22 %) sub formă de metaboliţi inactivi.
Amlodipină
Absorbţie, distribuţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu conc entraţii plasmatice
maxime între 6 -12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este
influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este
legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodi pina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină nemodificată.
Vârstnici
Ti mpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină est e similar la vârstnici şi la
tineri. Clearance -ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Doza recomandat ă la vârstnici este aceeaşi ,
dar creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală farmacocinetica indapamidei nu este modificată.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică, cinetica perindoprilului este modificată: clearance- ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi,
ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S imilar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înju mătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei
21
este prelungit la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu populaţional PK, la 74 copii şi adolescenţi hipertensivi, în vârstă cuprinsă între 12 luni şi
17 ani (dintre care 3 4 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta cuprinsă între
13 şi 17 ani) s -a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg o dată sau de două ori pe zi. La
copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la adolesce nţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-
ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv, 27,4 l/oră la băieţi şi 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră la fete. A
fost observată o variabilitate mare a concentraţiilor plasmatice individuale.
Există date limitate privitoare la copiii cu vârsta sub 6 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea , inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, c a şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri - şi postnatale.
Nu s -au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci .
Indapamidă
Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la
8000 ori mai mari decât dozele terapeutice) au ară tat creşterea proprietăţilor farmacologice ale
indapamidei. Simptomele importante observate în studiile de toxicitate acută la indapamidă administrată
intravenos sau intraperitoneal au fost asociate activităţii farmacologice ale indapamidei, adică bradipnee şi
vasodilaţie periferică.
Nu au fost observate efecte mutagene sau carcinogene.
Amlodipină
Studiile asupra funcţiei de reproducere au arătat că antagoniştii de calciu induc efecte embriotoxice şi/sau
teratogene la mai multe specii de animale, manifestate în principal ca malformaţii scheletice distale.
Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp
de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate
corporală şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă
corporală).
Într -un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu
besilat de amlodipi nă cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate
corporală, s -a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a
testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărul ui de spermatozoizi maturi şi a celulelor
Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, n u
s -a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de
două ori* mai mare decât această doză) a fost aproa pe de doza maximă tolerată la soareci, dar nu şi pentru
şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic,
nici cromozomial.
22
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (E460)
Clorură de calciu hexahidrat
Amidon pregelatinizat (tip 1500)
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Bicarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E572)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul am balajului
Blister din OPA -A l- PVC/Al: cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau materia l rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6141/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6141/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6141/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6141/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6141/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6141/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6141/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
23
6141/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6141/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6142/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6142/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6142/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6142/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6142/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6142/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6142/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6142/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6142/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6143/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6143/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6143/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6143/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6143/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6143/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6143/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6143/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6143/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6144/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6144/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6144/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6144/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6144/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6144/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6144/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6144/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6144/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6145/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6145/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6145/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6145/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6145/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6145/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6145/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6145/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6145/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co -Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg comprimate
Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg comprimate
Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg comprimate
Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg comprimate
Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Co -Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 2 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 0,625 mg.
Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -buti lamină 4 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 1,25 mg.
Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 4 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 1,25 mg.
Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 8 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 2,5 mg.
Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ -butilamină 8 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat) şi
indapamidă 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Co -Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg: comprimate ovale, biconvexe, de culoare alb ă până la aproape albă, cu
o linie de rupere pe una din feţe, cu lungimea de 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea
comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale .
Co -Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă până la aproape
2
albă, cu margini teşite şi dia metrul de 7 mm.
Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg: comprimate ovale, biconvexe, de culoare alb ă până la aproape albă, cu
o linie de rupere pe una din feţe, cu lungimea de 12 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg: comprimat e rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
margini teşite şi diametrul de 9 mm.
Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
margini teşite, cu o linie de rupere pe una din feţe ş i diametrul de 9 mm. Comprimatul poate fi divizat în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Co -Amlessa este indicat ca tratament de substituţie în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la
pacienţi a căror afecţiune este deja con trolată cu perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate
separat, în doze similare .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial .
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.
Doza maximă recomandată de Co -Amlessa este de 8 mg /10 mg/ 2,5 mg pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprila tului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare , evaluarea clinică ulterioară va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice
ale creatininei şi potasiului.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (cl earance al creatininei (Cl
cr) sub 30 ml/min), tratamentul cu
Co-Amlessa este contraindicat. Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt
contraindicate în insuficienţa renală severă şi moderat ă (clearance al creatininei sub 60 ml/min).
Co-Amlessa poate fi administrat la pacienţii cu Clcr ≥ 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă
stabilirea individuală a dozei fiecărui component al combinaţiei.
Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu se corelează cu gradul insuficienţei ren ale.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică( vezi pct. 4.4 şi 5.2)
T ratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,.
Nu s -a stabilit încă o schemă terapeutică pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată . Prin urmare ,
Co -Amles sa trebuie administrat cu precauţie.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessa nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi .
Nu există date clinice.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză uni că, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
3
La nevoie, Co- Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg şi Co -Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg comprimate pot fi
divizate în doze egale. Pacientul poate diviza comprimatul de Co -Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg sau de
Co -Amlessa 8 mg/10 m g/2,5 mg prin plasarea comprimatului pe un plan neted, cu şanţul median în sus şi
prin presarea cu două degete pe marginile acestuia.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA , la indapamidă sau la orice alte
sulfonamide, la amlodipină sau la derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
- Insuficienţă cardiacă instabil ă hemodinamic, după infarct miocardic acut
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatinin ei sub 30 ml/min); concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5
mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă renală severă şi moderată (clearance al
creatininei sub 60 ml/min).
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă g enerală, acest medicament nu este recomandat în asociere cu medicamente care
determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Din cauza lipsei experienţei clinice, C o-Amlessa comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţi care efectuează şedin ţe de dializă,
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neutropenie/Agranulocitoză
Neutropenia/agranulacit oza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu
inhibitori ai ECA . La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.
Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori
de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată . Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul
este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi
pacienţii trebuie instruiţi să rapo rteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai E CA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în orice
moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt
şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor .
În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă.
4
Aceasta poate include administrarea imediată de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau
menţinerea liberă a căilor aeriene.
La pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incindeţă crescută a
angioedemului, în comparaţie cu pacienţi aparţinând altor rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA,
pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct.
4.3).
A ngioedem ul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai E CA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale ( însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C -1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au
dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost rapoarte cazuri izolate de pacienţi care au urmat tratament cu inhibitori ai ECA în timpul
tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii
ana filactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii
hipersensibili, în timpul tratamentului de desensibilizare şi la cei în timpul imunoterapiei cu venin. Cu
toate acestea, aceste reacţii pot fi evitate prin î ntreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA, cu
cel puţin 24 ore înainte de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul a ferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Pacienţi care efectueaza şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de ex. AN 69®) şi trataţi
concomitent cu inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în
co nsiderare utilizarea unor alte membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă
terapeutică.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu
Asocierea de perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau săruri de potasiu nu este, în general,
recomandată (vezi pct. 4.5).
Encefalopatie hepatică
Indapamidă: în caz de disfuncţie hepatică, utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici pot
determina apariţia encefalopatiei hepatice. În cazul apariţiei acesteia, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi
pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotose nsibilitate, se recomandă întreruperea
tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea
suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiei UV.
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie înce put în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea î n timpul sarcinii.
5
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
Formele farmaceutice de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă
renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min).
La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele renale arată apariţia
insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil, reluat, cu o doză mai mică sau
numai cu monoterapie.
La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include fre cvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi
creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de
întreţinere.
Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală
renală concomitentă, inclusiv stenoza arterei renale.
Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul unui
rinichi unic funcţional.
Tiazidele şi diureticele tiazidice au efic acitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută
(creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 µmol/l în cazul unui adult). La pacienţii vârstnici,
valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul paci entului,
conform formulei Cockroft:
clcr = (140 - vârstă) x greutate corporală / 0,814 x valoarea creatininemiei
cu: vârsta exprimată în ani
greutatea corporală exprimată în kg
creatininemia exprimată în micromol/l
Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat; pentru sexul feminin, rezultatul se
înmulţeşte cu 0,85.
Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului,
determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei.
Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală,
însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include frecvent monito rizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi
creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de
întreţinere.
Hipotensiune arterială şi depleţie hidro -electroli tică
În prezenţa unei depleţii preexist ente de sodiu (în particular la persoane cu valori iniţial scăzute ale
tensiunii arteriale, în cazuri de stenoze ale arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză
hepatică cu edeme şi ascită) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalat ă bru sc. Blocajul sistemului
renină -angiotensină -aldosteron poate astfel determina, mai ales la prima administrare a medicamentului şi
în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii artreriale şi/sau o creştere a
nivelului cre atininemiei, ceea ce arată prezenţa unei insuficienţe renale funcţionale. Ocazional, aceasta
poate avea un debut acut şi o perioadă variabilă până la debut.
Prin urmare , trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea depleţiei hidro-electroli tice, care poate
apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă
monitorizarea regulată a electrolitemiei.
H ipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii i.v. cu soluţie izotonică sali nă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După
restabilirea volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau
monoterapie.
Hipertensiune arterială re novasculară
6
Tratamentul de elecţie pentru hipertensiunea arterială renovasculară este revascularizarea.
Cu toate
aceastea, şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune
arterială renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau atunci când intervenţia chirurgicală nu
este posibilă.
Dacă Co-Amlessa este prescris la pacienţii cu stenoză de arteră renală suspectată sau diagnosticată,
tratamentul trebuie iniţiat în spital cu doze scăzute, iar funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizată,
deoarece unii pacienţi au dezvoltat o insuficienţă renală funcţională, care s -a remis la întreruperea
tratamentului.
Tratamentul cu concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg nu este recomandat la pacienţ ii
cu stenoză cunoscută sau suspectată de arteră renală, iar tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai
mici decât 8 mg/5 mg /2,5 mg/ şi 8 mg /10 mg/2,5 mg .
Pacienţi cu ateroscleroză cunoscută
Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţi i, dar este necesară o precauţie deosebită la pacienţii
cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie iniţiat cu doze
mici.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţi e.
Tratamentul cu beta -blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronar iană nu trebuie întrerupt: la
beta -blocant trebuie asociat un ihibitor ECA.
În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa III -
IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul tratat
cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente
cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelu l tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă spontană de creştere a potasemiei),
tratamentul trebuie iniţiat sub monitorizare medicală, cu o doză iniţială scăzută.
Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA
la pacienţii diabetici trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină.
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracter istic, tusea este neproductivă, persistentă şi
dispare la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei acestui simptom, trebuie luată în considerare
etiologia iatrogenă. Dacă se insistă la utilizarea inhibitorilor ECA, tratamentul poate continua.
Chirur gie/Anestezie
În timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, utilizarea inhibitorilor ECA
poate determina apariţia hipotensiunii arteriale.
Prin urmare se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ECA cu acţiune prelungită, cum e ste perindoprilul,
să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală, dacă este posibil.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre
necroză hepatică fulminant ă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este
cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate
7
ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să
fie supuşi unei monitorizări
corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
În cazul disfuncţiei hepatice, tiazidele şi diureticele tiazidice pot determina encefalopatie hepatică. În acest
caz, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.
Timpul de înjumătăţ ire plasmatică a amlodipinei este mai mare şi valorile ASC sunt crescute la pacienţii
cu disfuncţie hepatică; dozele nu au fost stabilit e. Prin urmare , tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu
doze mici, iar tratamentul iniţial şi creşterea dozelor tre buie efectuate cu precauţie. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea uşoară a dozelor şi monitorizare atentă.
Echilibrul hidroelectrolitic
Natremia
Natremia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului, apoi la intervale regulate. Toate diureticele
pot determina scăderea natremiei, care poate avea consecinţe severe. Scăderea concentraţiilor plasmatice
ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică, prin urmare este necesară testarea regulată. Frecvenţa acesteia
treb uie să fie mai mare la vâsrstnici şi pacienţii cirotici (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Hiperkaliemia
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemie i, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea
funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diureti ce care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenon, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate
cu creşteri ale potasiului seric (de e xemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor
care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu
insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seri c. Hiperkaliemia poate
determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor
mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia
monitorizată frecvent (vez i pct. 4.5)
Hipokaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este riscul major al utilizării tiazidelor şi diureticelor tiazidice. Riscul
de apariţie a hipo potasemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit în unele grupe de pacienţi cu risc crescut, cum
sunt pac ienţii vârstnici şi/sau malnutriţi, în situaţia în care iau sau nu iau medicamente multiple, pacienţii
cirotici cu edeme şi ascită, pacienţii cornarieni şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri,
hipokaliemia creşte toxicitatea glicozidelor c ardiace şi riscul tulburărilor de ritm.
Persoanele cu prelungirea intervalului QT prezintă de asemenea risc, indiferent dacă originea acestuia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, similar bradicardiei, acţionează ca un factor favorizant al
debutul ui unor aritmii severe, în particular torsada vârfurilor, cu potenţial letal.
În toate cazurile este necesară testarea frecventă a nivelelor potasemiei. Prima determinare a concentraţiei
plasmatice a potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de tratament.
Dacă apar nivele scăzute ale potasemiei, este necesară ajustarea dozelor.
Calcemie
Diureticele tiazide şi tiazidice pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină o creştere uşoară şi
tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale calciului. Apa riţia unei creşteri marcate a calcemiei poate fi
determinată de un hiperparatiroidism nediagnosticat anterior. În aceste cazuri, înainte de investigarea
funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.
Uricemie
La pacienţii cu uricemie crescută poa te creşte tendinţa episoadelor de gută.
8
Litiu
De obicei, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului (vezi pct. 4.5).
Sportivi
Sportivii trebuie să ştie ca acest medicament conţine o substanţă activă (indapamidă) care poate determina
rezultate fal s pozitive la testele antidoping.
Rasa
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
hiporeninemiei la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.
Pacienţi vârstnici
Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie testate funcţie renală şi nivelele potasemiei.
Doza iniţială este ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în special în cazul depleţiei
hidroelectrolitice, pentru evitarea debutului brusc al unei hipotensiuni arteriale, iar creşterea dozei trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi tolerabilitatea Co-Amlessa la copii şi adolesc enţi nu au fost încă determinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care nu sunt recomandate
Litiu
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul
administr ării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate determina creşterea suplimentară a concentraţiilor litiului şi creşterea toxicităţii acestuia în timpul
tratamentului cu inhibitori ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată,
însă dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4) .
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de pot asiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu:
Cu toate că, de obicei potasemia rămâne în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril poate
apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu, (de exemplu, spironolactona, triamter en sau
amilorid) suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot determina creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, asocierea dintre perindopril ş i
medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă
este recomandată, din cauza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu
monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi EKG .
Estramustină
Risc de r eacţii adverse, cum este angioedemul.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Baclofen
Potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza
de antihipertensiv, dacă este necesar.
Antiinflamatoarel e nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic în doze mari
9
La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul
acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX
-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a
efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei,
în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după
iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic..
Medicam ente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante):
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate determina creşterea efectului
hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat în tratament cu insulină sau sulfonamide hipoglicem iante.
Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la
glucoză cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).
Medicamente care induc torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, inda pamida trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu
medicamente care pot induce torsada vârfurilor , cum sunt: medicamente antiaritmice de clasă IA (chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă ); medicamente antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă,
bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol,
haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, erit romicină
i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă,
astemizol, terfenadin . Se recomandă prevenirea scăderii potasemiei şi corecţia acest eia; dacă este necesară,
se face monitorizarea intervalului QT.
Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu
administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante)
Creşterea riscului de hipo kaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie
medicamentoasaă, dacă este cazul ; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie
utilizate laxative nestimulante.
Glicozide cardiace
Hipopotasemia favorizează efec tele toxice ale glicozidelor cardiace. Este necesară monitorizarea
potasemiei şi EKG, şi ajustarea tratamentului, dacă este necesar.
Metformină
Metformina poate determina acidoză lactică, cauzată de o insuficienţă renală funcţională legată de
utilizarea d iureticelor, în particular a diureticelor de ansă. Nu se recomandă utilizarea metforminei dacă
creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării produsă de diureti ce, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
când sunt utilizate doze mari de substanţe de contrast iodate . Înaintea administrării substanţelor de contrast
iodate , se recomandă rehidratarea pacientului.
Săruri de calciu
Există riscu l creşterii calcemiei din cauza scăderii eliminării calciului pe cale urinară.
Ciclosporină
Risc de creştere a nivelelor creatininei, fără modificarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar
şi în cazul absenţei depleţiei hidroelectrolitice.
10
Inhibitorii CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei şi inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai
proteazelor, antifungice azolice, macrolide, ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem)
poate determina o creştere s emnificativă a concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei. Aceste modificări
pot fi mai importante la vârstnici. Prin urmare , se recomandă monitorizare clinică şi ajustarea dozelor,
dacă este nevoie.
Inductorii CYP3A4
Nu există date ale efectului inductor ilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Asocierea inductorilor CYP3A4 (de
exemplu, rifampicină, hipericum perforatum ) poate scădea concentraţiile plasmatice ale amlodipinei.
Asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu prudenţă .
Suc de gr epfrut
Ad ministrare amlodipinei cu gr epfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece bidisponibilitatea
acesteia poate creşte la unii pacienți , determinând accentuarea efectului antihipertensiv.
Dantrolen perfuzabil
La animale s- a observat fibrilaţie vent riculară şi colaps cardiovascular cu sfârşit letal, în asociere cu
hiperkaliemie după administrarea verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se
recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina,
la pacienţii susceptibli la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.
Simvastatină
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a determinat
o creştere de 77% a concentraţiei p lasmatice de simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină.
La pacienţii în tratament cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Asocieri care necesită prudenţă
Antidepresive imipramininice (triciclice), neuroleptice
A pare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect
aditiv.
Corticosteroizi, tetracosactid
Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive şi Co-Amlessa poate determina efecte
antihipertensive adiţionale.
Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate creşte riscul leucopeniei.
Anaestezice
Inhibitori ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor medicamente anestezice.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Diuretice
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în speci al cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creştere a aportului de
lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril..
11
Simpatomimeticele:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ h iperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost
raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai
ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarc ina
Co -Amlessa nu este recomandat în timpul primelor 3 luni de sarcină. Co- Amlessa este contraindicat în
timpul trimesterelor al doi lea şi trei lea de sarcină.
În legătură cu perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi
exclusă. În cazul în care continuarea tra tamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care
îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnostica tă, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de- al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină produ ce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit î n al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În l egătură cu indapamida
Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de -al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul
circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie si retardul
creş terii fetoplacentare. Mai mult decât atât, la nou -născu ţi au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie ca urmare a expunerii la indapamidă înainte de naştere .
În legătură cu amlodipin a
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Datele obţinute la un
număr limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reacţie adversă a amlodipinei şi a altor antagonişti ai
receptorilor de calciu asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista riscul întârzierii naşterii.
Stud iile la animale, la administrarea de doze mari , au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător
(vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Co -Amlessa este contraindicat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia de a continua/ întrerupe alăptarea
sau de a continu a/întrerupe tratamentul cu Co Amlessa, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi
12
de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă
.
În legătură cu perindopril
Nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăp tării.
În legătură cu indapamida
Indapamida este excretată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au
fost asociate în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Poate apărea
hipersensi bilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear.
În legătură cu amlodipina
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Medicamente similare, cum sunt blocante
ale canalelor de calciu de tipul dihidropi ridinei sunt excretate în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Co -Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Atunci c ând se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că,
ocazional, pot apărea ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea perindoprilului inhibă sistemul renină -angiotensină -aldosteron şi tinde să reducă pierderile
de potasiu cauzat e de indapamidă.
2% dintre pacienţii în tratament cu 2 mg perindopril /0,625 mg indapamidă prezintă hipokaliemie
(< 3,4 mmol/l).
4% dintre pacienţii în tratament cu 4 mg perindopril /1,25 mg indapamidă prezintă hipokaliemie
(< 3,4 mmol/l).
6% dintre paci enţii în tratament cu 8 mg perindopril /2,5 mg indapamidă prezintă hipokaliemie
(< 3,4 mmol/l).
Cele mai frecvente reacţii adverse în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolenţa, ameţelile,
cefaleea, palpitaţiile, eritemul facial tranzitoriu, dure rea abdominală, greaţa, edeme ale gleznei, edeme şi
fatigabilitate.
- Foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Perindopril/
indapamidă
Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare -
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie aplastică Foarte rare
Anemie hemolitică Foarte rare -
Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată la
utilizarea IECA în circumstanţe specifice
Foarte rare -
13
(pacienţi cu transplant renal, pacienţi care
efectuează şedinţe de dializă)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţie alergică: urticaria Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hiperglicemie - Foarte rare
Creştere sau scăderea a greutăţii coporale - Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice
Insomnie - Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Depresie - Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin
frecvente
-
Confuzie Foarte rare Rare
Tulburări ale
sistemului nervos
Somnolenţă - Frecvente
Ameţeli Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente
Tremor - Mai puţin
frecvente
Hipoestezie
Parestezie
- Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Hipertonie - Foarte rare
Neuropatie periferică - Foarte rare
Vertij Frecvente -
Tulburări oculare Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii - Mai puţin
frecvente
Sincopă - Mai puţin
frecvente
Angină pectorală, posibil secundară
hipotensiunii arteriale marcate la pacienţi cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
Foarte rare -
Infarc miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale marcate la pacienţi cu risc crescut (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare Foarte rare
Aritmie (inclusiv bradicardia, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Foarte rare Foarte rare
Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi pct.
4.4 şi 4.5)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu - Frecvente
Hipotensiune arterială (şi efecte asociate
hipotensiunii arteriale)
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Vasculită Foarte rare
Tulburări Dispnee Frecvente Mai puţin
14
respiratorii, toracice
şi m ediastinale
frecvente
Rinitiă Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tuse Frecvente Foarte rare
Bronhospasm Mai puţin
frecvente
-
Pneumonie cu eozinofile Foarte rare -
Tulburări gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală - Foarte rare
Durere abdominală, greaţă Frecvente Frecvente
Durere epigastrică Frecvente -
Vărsături Frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Frecvente Mai puţin
frecvente
Modificarea tranzitului intestinal - Mai puţin
frecvente
Xerostomie Frecvente Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Frecvente -
Tulburări ale gustului Frecvente -
Diaree, constipaţie Frecvente Mai puţin
frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită - Foarte rare
Anorexie Frecvente
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită, icter colestatic - Foarte rare
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare -
Posibilitatea debutului encefalopatiei hepatice în
cazul insuficienţei hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
-
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Edem Quincke - Foarte rare
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi
pct. 4.4)
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Urticarie Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Exantem Mai puţin
frecvente
Alopecie - Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Decolorare cutanată - Mai puţin
frecvente
Sudoraţie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Prurit Frecvente Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Mai puţin
frecvente
Dermatită exfoliativă Foarte rare
15
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Foarte rare
Fotosensibilitate Cu frecvenţă
necunoscută
Foarte rare
Erupţii maculopapulare Frecvente -
Necroliză toxică epidermică Foarte rare -
Posibilă agravare a lupusului eritematos
sistemic preexistent
Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Edeme ale gleznei Frecvente
Artralgie, mialgie - Mai puţin
frecvente
Crampe musculare Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere dorsală - Mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Disurie, nicturie, poliurie - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală Mai puţin
frecvente
-
Insuficienţă renală acută Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Impotenţă Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Gynaecomastia Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Edeme, edeme periferice - Frecvente
Fatigabilitate - Frecvente
Durere toracică - Mai puţin
frecvente
Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere - Mai puţin
frecvente
Stare de rău - Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creşterea enzimelor hepatice: ALT, AST (de
cele mai multe ori în asociere cu colestaza)
- Foarte rare
Creşterea bilirubinemiei şi a enzimelor hepatice Rare -
Hipopotasemie, cu reducerea severă a valorilor
la unele grupe de pacienţi cu risc
Cu frecvenţă
necunoscută
Hiponatremie, cu hipovolemie care determină
deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică
Cu frecvenţă
necunoscută
Creşterea uremiei şi creatininemiei,
hiperkaliemie (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
-
Creşterea sau scăderea greutăţii corporale Mai puţin
frecvente
Creşterea potasemiei Cu frecvenţă
necunoscută
Creşterea calcemiei Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
16
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Asocierea perindopril/indapamidă
Simptome
Semnele de supradozaj cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi posibil tahicardia reflexă, uneori
asociate cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre
anurie ( din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolotice.
Tratament
Măsurile iniţiale de tratament includ eliminarea rapidă a substanţei ingerate, prin lavaj gastric şi/sau
administrarea de cărbune activat, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într -o unitate spitalicească.
În cazul unei hipotensiuni arteriale importante, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul coborât.
În caz de necesitate, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonică sau orice altă metodă pentru
creşterea volumului circulant.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, este dializabil. Deoarece amlodipina este legată î ntr-o
proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.
Amlodipină
Experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată .
Simptome
Supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică
marcată şi p osiblă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială marcată, cu efecte sistemice
până la şoc, urmat de deces.
Tratament
Orice hipotensiune arterială determinată de supradozajul cu amlodipină necesită monitorizare activă,
inclusiv a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulant
şi a debitului urinar.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului va scular şi a
tensiunii arteriale . Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu .
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi administrarea cărbunelui activ într-un
inter val de până la 2 ore de la administrarea amlodipinei 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina este legată într -o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca
dializa să fie eficace .
5. Proprietăţi farmacolog ice
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, alte combinaţii, ATC code: C09BX01
Co -Amlessa este o asociere de perindopril terţ -butilamină (un inhibitor al enzimei de conversie a
17
angiotensinei), indapamidă (diuretic derivat de sulfonamidă cu un inel indolic) şi amlodipină, un
antagonist al canalelor de claciu. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale componentelor
individuale, plus cele datorate efectelor sinergice ale celor trei substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă
angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează
secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă
vasodilatoare, în heptapeptide inactive.
Aceste efecte determină:
- scăderea secreţiei de aldosteron,
- creşterea activităţii renin ei plasmatice, datorită lipsei feedbackului negativ al aldosteronului,
- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale,
fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamen tului prelungit.
Ef ectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală.
Forma metabolică activă a perindoprilului este perindoprilatul. Toţi ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
- prin efectul vasodilatator venos, cauzat probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor:
reducerea presarcinii,
- prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii.
Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng,
- reducerea rezistenţei periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătătţirea indexului cardiac,
- creşterea regională a debitului sanguin muscular.
Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare.
Indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic aparţine diureticelor tiazidice.
Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor
renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într -o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de
potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă.
Amlodipină
Amlodipina este un antagonist al calciului ş i inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui
efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin c are amlodipina
ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această red ucere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile
de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen e liberat la nivel miocardic la pacienţii cu
angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.
18
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât ş
i consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută .
Eficacitate şi siguranţ ă clinică
Perindopril
Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă.
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism.
Efectul antihiperte nsiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se
menţine peste 24 ore. La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizar ea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de
tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii.
La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound.
Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari,
corectează modificările histologice din areriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare
stângi.
Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice.
Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat
monoterapiei cu diuretic.
Indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv ce durează 24 ore. Acest efect apare la doze
la care efectul diuretic este minim .
Acţiunea antihipertensivă a indapamidei se datorează ameliorării complianţei arteriale şi reducerii
rezistenţei arteriolare şi a rezistenţei totale periferice.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă .
Peste o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, iar
incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Prin urmare, dacă tratamentul nu este eficace, nu se va
creşte doza.
Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată efectuate la pacien ţi hipertensivi au arătat că
indapamida:
- nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL -colesterol, HDL -colesterol, trigliceride
- nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet
zaharat .
Aml odipină
Un studiu numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic”
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca
medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă
uşoară spre moderată . Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare prin cipal
între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic.
Perindopril/indapamidă
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra t ensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism
sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută
în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; oprirea tratamentului nu are efect de rebound.
19
În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a determinat
efecte
antihipertensive de natură sinergică, legate de fiecare substanţă activă administrată în monoterapie .
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat activ a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie .
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe
parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la
administrarea unei doze de perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar
la 34% dintre pacienţi s -a menţinut administrarea unei doze de perindopri l 2 mg/indapamidă 0,625 mg
(comparativ cu 20% la care s- a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă ( -10,1 g/m2), comparativ cu g rupul de tratament cu enalapril ( -1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de - 8,3 (95% IÎ (-11,5; -
5,0), p < 0,0001).
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de
- 5,8 mmHg (95% IÎ ( -7,9; -3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi respective de
- 2,3 mmHg (95% IÎ ( -3,6; -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de
tratament cu perindopril/indapamidă .
Copii şi adolescenţi
Amlodipină
Într -un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune
arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu
placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât
placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică.
Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţ ii şi dezvoltării generale nu au fost
studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere
a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Perindo pril
Absorbţie, metabolizare
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă
într -o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră.
Perindoprilul este un p romedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în circuitul
sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de peri ndoprilat este atinsă în decurs de 3
până la 4 ore.
P erindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă deoarece ingestia
de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea scade.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
20
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului
de proteinele plasmatice este de 20%, în principa
l de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii
nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau insuficienţă renală. Ajustarea dozelor în insuficienţă renală este de preferat, în funcţie de gradul
insuficienţei (c learance al creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Indapamidă
Absorbţie, distribuţie
Indapamida este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastro- intestinal.
La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la apr oximativ o oră după administrarea medicamentului.
Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de
doze repetate nu produce acumularea indapamidei. Eliminarea se face mai ales prin urină (70 % din doză)
şi materii fecale (22 %) sub formă de metaboliţi inactivi.
Amlodipină
Absorbţie, distribuţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu conc entraţii plasmatice
maxime între 6 -12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este
influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este
legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodi pina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină nemodificată.
Vârstnici
Ti mpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină est e similar la vârstnici şi la
tineri. Clearance -ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Doza recomandat ă la vârstnici este aceeaşi ,
dar creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală farmacocinetica indapamidei nu este modificată.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică, cinetica perindoprilului este modificată: clearance- ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi,
ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S imilar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înju mătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei
21
este prelungit la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu populaţional PK, la 74 copii şi adolescenţi hipertensivi, în vârstă cuprinsă între 12 luni şi
17 ani (dintre care 3 4 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta cuprinsă între
13 şi 17 ani) s -a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg o dată sau de două ori pe zi. La
copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la adolesce nţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-
ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv, 27,4 l/oră la băieţi şi 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră la fete. A
fost observată o variabilitate mare a concentraţiilor plasmatice individuale.
Există date limitate privitoare la copiii cu vârsta sub 6 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea , inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, c a şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri - şi postnatale.
Nu s -au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci .
Indapamidă
Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la
8000 ori mai mari decât dozele terapeutice) au ară tat creşterea proprietăţilor farmacologice ale
indapamidei. Simptomele importante observate în studiile de toxicitate acută la indapamidă administrată
intravenos sau intraperitoneal au fost asociate activităţii farmacologice ale indapamidei, adică bradipnee şi
vasodilaţie periferică.
Nu au fost observate efecte mutagene sau carcinogene.
Amlodipină
Studiile asupra funcţiei de reproducere au arătat că antagoniştii de calciu induc efecte embriotoxice şi/sau
teratogene la mai multe specii de animale, manifestate în principal ca malformaţii scheletice distale.
Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp
de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate
corporală şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă
corporală).
Într -un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu
besilat de amlodipi nă cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate
corporală, s -a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a
testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărul ui de spermatozoizi maturi şi a celulelor
Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, n u
s -a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de
două ori* mai mare decât această doză) a fost aproa pe de doza maximă tolerată la soareci, dar nu şi pentru
şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic,
nici cromozomial.
22
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (E460)
Clorură de calciu hexahidrat
Amidon pregelatinizat (tip 1500)
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Bicarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E572)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul am balajului
Blister din OPA -A l- PVC/Al: cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau materia l rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6141/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6141/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6141/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6141/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6141/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6141/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6141/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
23
6141/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6141/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6142/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6142/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6142/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6142/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6142/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6142/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6142/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6142/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6142/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6143/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6143/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6143/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6143/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6143/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6143/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6143/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6143/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6143/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6144/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6144/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6144/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6144/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6144/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6144/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6144/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6144/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6144/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
6145/2014/01 – ambalaj cu 10 comprimate
6145/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate
6145/2014/03 – ambalaj cu 20 comprimate
6145/2014/04 – ambalaj cu 28 comprimate
6145/2014/05 – ambalaj cu 30 comprimate
6145/2014/06 – ambalaj cu 56 comprimate
6145/2014/07 – ambalaj cu 60 comprimate
6145/2014/08 – ambalaj cu 84 comprimate
6145/2014/09 – ambalaj cu 90 comprimate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
