VORICONAZOL TEVA 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VORICONAZOL TEVA 50 mg comprimate filmate
VORICONAZOL TEVA 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Voriconazol Teva 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 62,5 mg.
Voriconazol Teva 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 250 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Voriconazol Teva 50 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe (diametru de aproximativ 7,2 mm), de culoare albă, marcate
cu “V” pe una dintre feţe şi cu “50” pe cealaltă faţă.
Voriconazol Teva 200 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe (diametru de aproximativ 17,2 mm x 7,2 mm) , de culoare
albă, marcate cu “V” pe una dintre feţe şi cu “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în următoarele:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C.
krusei ).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
Voriconazol Teva este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune
în pericol viaţa.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu v oriconazol, dezechilibrele electrolitice cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazol Teva este disponibil sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg. Sunt
disponibile pe piaţă şi alte forme farmaceutice care conţin voriconazol, cum sunt pulbere pentru soluţie
perfuzabilă şi pulbere pentru suspensie orală.
Adulţi şi un subgrup de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta
cuprins ă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concent raţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare
(96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este
indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doz e:
Intravenos Oral
Pacienţi cu greutate
corporală mai mare sau
egală cu 40 kg
Pacienţi cu greutate
corporală sub40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la fiecare
12 ore
400 mg la fiecare
12 ore
200 mg la fiecare
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*Se referă la pacienţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Ajustarea dozei
În cazul în care răspunsul terapeutic este inad ecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale
poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg,
doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacienţii nu tolerează aceste doz e mai mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte
50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere
pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe
zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
D acă este posibil , administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată. În cazul în
care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru
3
voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 m g la 200 mg de două ori pe zi, pe
cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol
este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la
300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza
iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani ) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi
9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolesc enţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare fa ptul că
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazolul a
fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru
suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul
gastrointestinal la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de
adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei
orale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vâr sta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, nu a
fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Da că tratamentul nu este tolerat, doza
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi mic ologic al
pacienţilor.
Pentru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiu-
risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
V ârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
4
I nsuficie nţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -
severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este eliminat prin hemodializă cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de
hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într -o cantitate suficientă pentru a fi
necesară ajustarea dozelor.
I nsuficienţă hepatică
Ajustarea dozei la pacienţii cu ins uficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor
enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară dar se recomandă monitorizarea continuă a
funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori.
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child- Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2) .
Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-
Pugh C).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4 .8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Mod de administrare
Voriconazol Teva se administrează cu cel puţin o oră înainte sau după masă.
4.3 Con tr a in dica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CY P3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu doze mari de efavirenz (400 mg şi peste, o dată pe zi) , deoarece la
această doză efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţi
sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
5
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidr oergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concent raţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilita te la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de ris c, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare
concomitentă de medicamente cu risc potenţial.
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia ari tmiilor, cum
sunt
• Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
• Bradicardia sinusală
• Prezenţa aritmiilor simptomatice
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4 .2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste
valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colest ază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s- au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale
hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu Voriconazol Teva trebuie monitorizaţi, pentru a
preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea
paraclinică a funcţiei he patice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în
vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu Voriconazol Teva dacă apar semne şi simptome
corespunzătoare agravării afecţiunii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepati ce trebuie efectuată atât la
copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
6
Reacţii adverse renale
Insufic ienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu af ecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente c are să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.
4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea func ţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare
monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens -Johnson. Dacă pacienţii dezvoltă erupţii cutanate, ei trebuie monitorizaţi cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Teva trebuie întrerupt.
Suplimentar , voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Es te recomandat ca
pacienţii să evite expunerea intensă şi prelungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele de
protecţie solară.
Tratamentul d e lungă durată
Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în legătură cu tratamentul de lungă durată cu
voriconazol şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a scădea expunerea la
Voriconazol Teva (vezi pct. 4.2 şi 5.1) :
La pacienţii cu fototoxicitate şi factori de risc suplimentari, inclusiv imunosupresie a fost raportată
apariţia carcinomului spinocelular cutanat. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere
un consult multidisciplinar, iar pacientul tre buie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Teva.
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant a fost raportată
periostita neinfecţioasă cu concentraţii
crescute de fluor şi fosfatază alcal ină
. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice
sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Teva, după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţ a şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copi ilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani ce prezintă malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 ş i inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care bene ficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
7
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol va fi
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore , iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substra t al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea
de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).
E verolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezen t nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungi rii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s -a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
O pioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într -un studiu publicat independent, uti lizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil
a determinat o creştere a valorii medii a ASC
0- ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administr ării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s -a
stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se
poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată
dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Teva conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză.
8
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv
scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să
crească concentraţiile plasmati ce ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg
de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de
pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicam ente care
prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente anti histaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându -se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80- 125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASC
t şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posi bile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substrat uri CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot scădea
semn ificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
9
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg QD)*
Doză mică (300 mg Q D,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID)*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz ASCτ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol ASCτ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASCτ ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol ASCτ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
standard (400 mg QD sau
mai mult) este
c ontraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomi tent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID
şi doza de efavirenz este
scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi
reinstituită
doza iniţială de efavirenz.
(vezi pct. 4.2).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a alcaloizilor din ergot, putând
duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 69%
Voric onazol ASCτ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4%
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195%
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau
de la 200 mg la 350 mg BID,
administ rate oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul
administrării concomitente
de rifabutină şi voriconazol,
se recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei
complete şi a reacţiilor
adverse la rifabutină (de
exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct.
4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al C YP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazole C
max ↓ 24%
Voriconazole ASCτ ↓ 39%
Administrarea conco mitentă
de voriconazol şi doze mari
de ritonavir (minimum 400
mg BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici
de ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusulu i.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată
deoarece este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASCτ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
reacţi ilor adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este
administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID )*
Voriconazole C
max ↓ 49%
Voriconazole ASCτ ↓ 69%
Fenitoină C
max ↑ 67%
Fenitoină ASCτ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi
administrată concomitent cu
voriconazolul atunci când
doza de întreţinere de
voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg
la 400 mg BID, administrate
oral (de la 100 mg la 200 mg
BID, administrate oral, la
pacienţii cu greutatea sub 40
kg) (vezi pct. 4.2).
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice orale (de exemplu
fenprocumonă, acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ
2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomitent cu
voriconaz ol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent, iar dozele
de anticoagulante trebuie
ajustate corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Siro limus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0−∞ ↑ 11 ori
Ciclosporină C
max ↑ 13%
Ciclosporină ASCτ ↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
L a iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă
ca dozele de ciclosporină să
fie reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţii lor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată
cu nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentulu i cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de
tacrolimus la o treime din
doza iniţială, precum şi
monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice
de tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substrat uri ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0−∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CY P3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R -metadonă (metabolitul
farmacologic activ) A SCτ ↑ 47%
S -metadonă C
max ↑ 65%
S -metadonă ASCτ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei
de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max ↑ 20%
S -Ibuprofen ASC
0−∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max ↑ 114%
Diclofenac ASC0−∞ ↑ 78%
Este recomandată
monitoriz area frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Voriconazol C
max ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subs traturi ale CYP2C19, poate fi,
de asemenea, inhibată de
voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
vorico nazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑ 15%
Noretisteronă ASCτ ↑ 53%
Voriconazol C
max ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este
recomandată şi monitorizarea
reacţiilor adverse legate de
contraceptivele orale.
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent ,
Alfentanil ASC
0−∞ ↑ 6 ori
Într -un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
0−∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabo lizaţi de
către citocromul CYP3A4
(de exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiei
plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din
vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfi navir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
16
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de e xemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voricona zolului poate fi stimulată
de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamento asă şi/sau lipsă
a eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑18%
Voriconazol ASC τ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC τ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD) )
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
17
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
V oriconazol Teva nu trebuie administrat în cursul sar cinii, decât dacă beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptar e
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu V oriconazol
Teva , alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s- a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
V oriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii
tre buie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie
heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze
esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi
voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizecişiunu (561) de pacienţi i s -a administrat
voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Cel e mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moder ată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse d e cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse la medicament
18
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie,
anemie, purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome
extrapiramidale, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct.
4.4), cromatopsie şi fotofobie)
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv
nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere
corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie
supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie,
bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc
atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
19
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar,
insuficienţă respiratorie, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem
lingual, dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită,
colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate,
erupţii maculo- papulare, erupţii maculare, erupţii papulare,
cheilită, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită
alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos
discoid, pseudoporfirie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv
ASAT, ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină),
hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă,
hiperuremie, hipercolesterolemie
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
20
Tul burări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt,
aproximativ 30% din subiecţi au pr ezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere
înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi
complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefi ind
observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura
administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus
întreruperea tratamentului şi nu au fost asocia te cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într -un studiu pe voluntari sănătoş i cu investigarea impactului voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s- au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol , pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusi v sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu V oriconazol Teva trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de
lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului
terapeutic cu voriconazol a fo st de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea incl ud cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi
cu voriconazol în cadr ul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158
copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar ce lui observat la adulţi.
Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor
cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi
cărora li s -a administrat vorico nazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes ) au fost raportate următoarele reacţii
adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibili tate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1),
erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost
raportate cazuri de pancreatită la copii.
21
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii, c ărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât
doza intravenoasă recomandată. A fos t raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10
minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul se elimină prin hemodializă , cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medic ament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune
este reprezentat de inhibarea 14 -demetilării alfa -lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi,
o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -me til-steroli se corelează
cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S -a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost
de 2425 ng/ml (i nterval intercuartil 1193 -4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027- 6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
A nalize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro , voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar , voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii
a ntifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida
spp., incluzând C. albicans , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat
de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,
S. prolificans şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
22
Exophiala spinife ra, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazu ri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum , majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05- 2 μg/ml.
Faţă de următoarele microor ganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate.
Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator;
totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, t ratamentul antiinfecţios trebuie adaptat
corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C.
G labrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l
pentr u voriconazol.
Cu toate acestea, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă.
În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la
fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această
cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea
susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul
valorii critice a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de
sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate,
iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator
de referinţă .
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii
cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans,
C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost
corelat cu CMI ridicate.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost
similar cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece
23
EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în
prezent suficiente date în vederea stabil irii valorilor critice clinice pentru
C. krusei .
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte
specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
s upravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într -un studiu deschis,
randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă î n doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză
de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente ini ţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire
de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă
de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii
cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular,
infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într -un studiu deschis, compara tiv, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o
schemă de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi
c andidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.
Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12
săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săp tămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la dif erite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
24
acestuia) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele
succesului terapeutic au fost d e 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
( N=248)
Amfotericină B
→ flucona zol
(N=122)
La terminarea
tratamentului
178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S -au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu
succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3
infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme;
2 din aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voric onazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
136 de pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
25
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hemato poietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmaco cinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi l a 300 mg de două ori pe zi duce la
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau
100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol
comparabilă cu cea det erminată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză
de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai
mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea dete rminată de administrarea
pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral,
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la
administrare. În lipsa dozei de încă rcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se
produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6- a
la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1 -2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voric onazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH -ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat l a 4,6 l/kg, sugerând
distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr -un program de continuare a tratamentului după încheierea
26
studiului clinic ( compassionate programme ) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi
aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15- 20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. În cazul rasei
caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase
aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică
len tă prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul
homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă. Heterozigoţii metabolizatori cu
activitate enzimatică extensivă au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare
decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. A cest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinar ă.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se
regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineti cii nelineare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într -un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18- 45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile
vârstnice săn ătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într -un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi
femeile tinere sănătoase (18 -45 ani).
27
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Pr ofilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza
farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi
la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7
şi 8 mg/kg administrate intr avenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi
200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate
în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu f armacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipa te la copii şi adolescenţi
în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea tot ală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei
de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost com parabilă cu cea obţinută la
adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intr avenoasă a unei doze
de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflec tă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri ma i mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza dat elor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într -un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance- ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance- ul creatininei < 20
ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Le garea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
28
Într -un studiu cu doz e orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată
(Child -Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child -Pugh C). Vezi pct. 4.2 şi 4.4.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este
ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacolog ică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre - şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROP RIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lis ta excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K25
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 mPa∙s
Glicerol 85 %
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incom pati bilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Flaco ane din PEÎD:
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 8 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
29
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de depozitare .
6.5 Nat ura şi conţi nutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Al a câte 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC/Al a câte 2x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 98x1 şi 100x1
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toat e mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacoane din PEÎD, de culoare albă, închise cu capac cu filet din PP a câte 2, 30 şi 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru el iminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6044/2 013/01- 23
6045/2013/01- 23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VORICONAZOL TEVA 50 mg comprimate filmate
VORICONAZOL TEVA 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Voriconazol Teva 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 62,5 mg.
Voriconazol Teva 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 250 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Voriconazol Teva 50 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe (diametru de aproximativ 7,2 mm), de culoare albă, marcate
cu “V” pe una dintre feţe şi cu “50” pe cealaltă faţă.
Voriconazol Teva 200 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe (diametru de aproximativ 17,2 mm x 7,2 mm) , de culoare
albă, marcate cu “V” pe una dintre feţe şi cu “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în următoarele:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C.
krusei ).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
Voriconazol Teva este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune
în pericol viaţa.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu v oriconazol, dezechilibrele electrolitice cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazol Teva este disponibil sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg. Sunt
disponibile pe piaţă şi alte forme farmaceutice care conţin voriconazol, cum sunt pulbere pentru soluţie
perfuzabilă şi pulbere pentru suspensie orală.
Adulţi şi un subgrup de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta
cuprins ă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concent raţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare
(96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este
indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doz e:
Intravenos Oral
Pacienţi cu greutate
corporală mai mare sau
egală cu 40 kg
Pacienţi cu greutate
corporală sub40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la fiecare
12 ore
400 mg la fiecare
12 ore
200 mg la fiecare
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*Se referă la pacienţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Ajustarea dozei
În cazul în care răspunsul terapeutic este inad ecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale
poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg,
doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacienţii nu tolerează aceste doz e mai mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte
50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere
pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe
zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
D acă este posibil , administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată. În cazul în
care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru
3
voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 m g la 200 mg de două ori pe zi, pe
cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol
este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la
300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza
iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani ) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi
9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolesc enţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare fa ptul că
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazolul a
fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru
suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul
gastrointestinal la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de
adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei
orale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vâr sta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, nu a
fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Da că tratamentul nu este tolerat, doza
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi mic ologic al
pacienţilor.
Pentru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiu-
risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
V ârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
4
I nsuficie nţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -
severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este eliminat prin hemodializă cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de
hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într -o cantitate suficientă pentru a fi
necesară ajustarea dozelor.
I nsuficienţă hepatică
Ajustarea dozei la pacienţii cu ins uficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor
enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară dar se recomandă monitorizarea continuă a
funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori.
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child- Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2) .
Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-
Pugh C).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4 .8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Mod de administrare
Voriconazol Teva se administrează cu cel puţin o oră înainte sau după masă.
4.3 Con tr a in dica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CY P3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu doze mari de efavirenz (400 mg şi peste, o dată pe zi) , deoarece la
această doză efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţi
sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
5
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidr oergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concent raţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilita te la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de ris c, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare
concomitentă de medicamente cu risc potenţial.
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia ari tmiilor, cum
sunt
• Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
• Bradicardia sinusală
• Prezenţa aritmiilor simptomatice
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4 .2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste
valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colest ază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s- au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale
hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu Voriconazol Teva trebuie monitorizaţi, pentru a
preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea
paraclinică a funcţiei he patice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în
vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu Voriconazol Teva dacă apar semne şi simptome
corespunzătoare agravării afecţiunii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepati ce trebuie efectuată atât la
copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
6
Reacţii adverse renale
Insufic ienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu af ecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente c are să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.
4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea func ţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare
monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens -Johnson. Dacă pacienţii dezvoltă erupţii cutanate, ei trebuie monitorizaţi cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Teva trebuie întrerupt.
Suplimentar , voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Es te recomandat ca
pacienţii să evite expunerea intensă şi prelungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele de
protecţie solară.
Tratamentul d e lungă durată
Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în legătură cu tratamentul de lungă durată cu
voriconazol şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a scădea expunerea la
Voriconazol Teva (vezi pct. 4.2 şi 5.1) :
La pacienţii cu fototoxicitate şi factori de risc suplimentari, inclusiv imunosupresie a fost raportată
apariţia carcinomului spinocelular cutanat. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere
un consult multidisciplinar, iar pacientul tre buie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Teva.
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant a fost raportată
periostita neinfecţioasă cu concentraţii
crescute de fluor şi fosfatază alcal ină
. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice
sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Teva, după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţ a şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copi ilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani ce prezintă malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 ş i inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care bene ficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
7
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol va fi
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore , iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substra t al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea
de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).
E verolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezen t nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungi rii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s -a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
O pioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într -un studiu publicat independent, uti lizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil
a determinat o creştere a valorii medii a ASC
0- ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administr ării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s -a
stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se
poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată
dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Teva conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză.
8
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv
scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să
crească concentraţiile plasmati ce ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg
de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de
pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicam ente care
prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente anti histaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându -se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80- 125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASC
t şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posi bile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substrat uri CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot scădea
semn ificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
9
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg QD)*
Doză mică (300 mg Q D,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID)*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz ASCτ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol ASCτ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASCτ ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol ASCτ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
standard (400 mg QD sau
mai mult) este
c ontraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomi tent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID
şi doza de efavirenz este
scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi
reinstituită
doza iniţială de efavirenz.
(vezi pct. 4.2).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a alcaloizilor din ergot, putând
duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 69%
Voric onazol ASCτ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4%
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195%
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau
de la 200 mg la 350 mg BID,
administ rate oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul
administrării concomitente
de rifabutină şi voriconazol,
se recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei
complete şi a reacţiilor
adverse la rifabutină (de
exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct.
4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al C YP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazole C
max ↓ 24%
Voriconazole ASCτ ↓ 39%
Administrarea conco mitentă
de voriconazol şi doze mari
de ritonavir (minimum 400
mg BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici
de ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusulu i.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată
deoarece este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASCτ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
reacţi ilor adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este
administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID )*
Voriconazole C
max ↓ 49%
Voriconazole ASCτ ↓ 69%
Fenitoină C
max ↑ 67%
Fenitoină ASCτ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi
administrată concomitent cu
voriconazolul atunci când
doza de întreţinere de
voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg
la 400 mg BID, administrate
oral (de la 100 mg la 200 mg
BID, administrate oral, la
pacienţii cu greutatea sub 40
kg) (vezi pct. 4.2).
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice orale (de exemplu
fenprocumonă, acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ
2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomitent cu
voriconaz ol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent, iar dozele
de anticoagulante trebuie
ajustate corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Siro limus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0−∞ ↑ 11 ori
Ciclosporină C
max ↑ 13%
Ciclosporină ASCτ ↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
L a iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă
ca dozele de ciclosporină să
fie reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţii lor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată
cu nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentulu i cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de
tacrolimus la o treime din
doza iniţială, precum şi
monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice
de tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substrat uri ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0−∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CY P3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R -metadonă (metabolitul
farmacologic activ) A SCτ ↑ 47%
S -metadonă C
max ↑ 65%
S -metadonă ASCτ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei
de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max ↑ 20%
S -Ibuprofen ASC
0−∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max ↑ 114%
Diclofenac ASC0−∞ ↑ 78%
Este recomandată
monitoriz area frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Voriconazol C
max ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subs traturi ale CYP2C19, poate fi,
de asemenea, inhibată de
voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
vorico nazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑ 15%
Noretisteronă ASCτ ↑ 53%
Voriconazol C
max ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este
recomandată şi monitorizarea
reacţiilor adverse legate de
contraceptivele orale.
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent ,
Alfentanil ASC
0−∞ ↑ 6 ori
Într -un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
0−∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabo lizaţi de
către citocromul CYP3A4
(de exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiei
plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din
vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfi navir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
16
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de e xemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voricona zolului poate fi stimulată
de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamento asă şi/sau lipsă
a eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑18%
Voriconazol ASC τ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC τ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD) )
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
17
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
V oriconazol Teva nu trebuie administrat în cursul sar cinii, decât dacă beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptar e
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu V oriconazol
Teva , alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s- a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
V oriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii
tre buie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie
heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze
esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi
voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizecişiunu (561) de pacienţi i s -a administrat
voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Cel e mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moder ată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse d e cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse la medicament
18
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie,
anemie, purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome
extrapiramidale, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct.
4.4), cromatopsie şi fotofobie)
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv
nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere
corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie
supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie,
bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc
atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
19
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar,
insuficienţă respiratorie, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem
lingual, dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită,
colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate,
erupţii maculo- papulare, erupţii maculare, erupţii papulare,
cheilită, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită
alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos
discoid, pseudoporfirie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv
ASAT, ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină),
hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă,
hiperuremie, hipercolesterolemie
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
20
Tul burări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt,
aproximativ 30% din subiecţi au pr ezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere
înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi
complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefi ind
observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura
administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus
întreruperea tratamentului şi nu au fost asocia te cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într -un studiu pe voluntari sănătoş i cu investigarea impactului voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s- au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol , pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusi v sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu V oriconazol Teva trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de
lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului
terapeutic cu voriconazol a fo st de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea incl ud cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi
cu voriconazol în cadr ul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158
copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar ce lui observat la adulţi.
Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor
cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi
cărora li s -a administrat vorico nazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes ) au fost raportate următoarele reacţii
adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibili tate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1),
erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost
raportate cazuri de pancreatită la copii.
21
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii, c ărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât
doza intravenoasă recomandată. A fos t raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10
minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul se elimină prin hemodializă , cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medic ament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune
este reprezentat de inhibarea 14 -demetilării alfa -lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi,
o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -me til-steroli se corelează
cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S -a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost
de 2425 ng/ml (i nterval intercuartil 1193 -4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027- 6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
A nalize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro , voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar , voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii
a ntifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida
spp., incluzând C. albicans , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat
de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,
S. prolificans şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
22
Exophiala spinife ra, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazu ri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum , majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05- 2 μg/ml.
Faţă de următoarele microor ganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate.
Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator;
totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, t ratamentul antiinfecţios trebuie adaptat
corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C.
G labrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l
pentr u voriconazol.
Cu toate acestea, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă.
În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la
fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această
cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea
susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul
valorii critice a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de
sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate,
iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator
de referinţă .
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii
cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans,
C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost
corelat cu CMI ridicate.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost
similar cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece
23
EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în
prezent suficiente date în vederea stabil irii valorilor critice clinice pentru
C. krusei .
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte
specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
s upravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într -un studiu deschis,
randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă î n doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză
de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente ini ţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire
de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă
de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii
cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular,
infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într -un studiu deschis, compara tiv, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o
schemă de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi
c andidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.
Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12
săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săp tămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la dif erite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
24
acestuia) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele
succesului terapeutic au fost d e 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
( N=248)
Amfotericină B
→ flucona zol
(N=122)
La terminarea
tratamentului
178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S -au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu
succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3
infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme;
2 din aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voric onazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
136 de pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
25
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hemato poietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmaco cinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi l a 300 mg de două ori pe zi duce la
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau
100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol
comparabilă cu cea det erminată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză
de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai
mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea dete rminată de administrarea
pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral,
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la
administrare. În lipsa dozei de încă rcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se
produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6- a
la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1 -2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voric onazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH -ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat l a 4,6 l/kg, sugerând
distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr -un program de continuare a tratamentului după încheierea
26
studiului clinic ( compassionate programme ) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi
aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15- 20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. În cazul rasei
caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase
aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică
len tă prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul
homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă. Heterozigoţii metabolizatori cu
activitate enzimatică extensivă au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare
decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. A cest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinar ă.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se
regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineti cii nelineare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într -un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18- 45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile
vârstnice săn ătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într -un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi
femeile tinere sănătoase (18 -45 ani).
27
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Pr ofilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza
farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi
la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7
şi 8 mg/kg administrate intr avenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi
200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate
în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu f armacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipa te la copii şi adolescenţi
în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea tot ală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei
de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost com parabilă cu cea obţinută la
adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intr avenoasă a unei doze
de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflec tă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri ma i mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza dat elor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într -un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance- ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance- ul creatininei < 20
ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Le garea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
28
Într -un studiu cu doz e orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată
(Child -Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child -Pugh C). Vezi pct. 4.2 şi 4.4.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este
ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacolog ică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre - şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROP RIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lis ta excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K25
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 mPa∙s
Glicerol 85 %
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incom pati bilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Flaco ane din PEÎD:
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 8 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
29
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de depozitare .
6.5 Nat ura şi conţi nutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Al a câte 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC/Al a câte 2x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 98x1 şi 100x1
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toat e mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacoane din PEÎD, de culoare albă, închise cu capac cu filet din PP a câte 2, 30 şi 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru el iminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6044/2 013/01- 23
6045/2013/01- 23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
