ACID ZOLEDRONIC ZENTIVA 4 mg/100 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid z oledronic Zentiva 4mg/100ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine acid zoledronic 4 mg, corespunzător la acid zoledronic monohidrat 4,264 mg.
A cest medicament conţine sodiu <1 mmol ( 23 mg) pe r o administrare perfuzabilă , adică practic „nu
conţine sodi u”.
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
S oluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
pH: 5,5-7,0.
Osmolaritatea: 0,27-0,33 Osmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologic e, compresie spinal ă, iradiere sau chirurgie la nivel
osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi i adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu
implicare osoasă.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori ( HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie prescris şi administrat pacienţilor
numai de către personalul medical cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârst nici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4
mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptăm âni.
De asemen ea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tra tamentul HIT
2
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albumine mie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu acid zoledronic la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în
considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia
>400 µmol/l sau >4,5 mg /dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol /l sa u >3,0 mg /dl au fost excluşi.
Pentru pacien ţii cu func ţie renală normal ă (definit ă prin Cl
cr>60 ml/min ) Acid zoledronic Ze ntiva
4mg/100ml soluţie perfuzabilă poate fi administrat direct fără orice pregătire ulterioară. La pacienţii cu
metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la
moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată doza redusă de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă (vezi şi
punctul 4.4):
Clearance-ul creatininei la momentul
iniţial (ml/min)
Doza de acid zoledronic recomandată *
> 60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*
*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Cl
cr = 75 ml/min). Se anticipează
că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă , iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia
renală s- a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de
0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatini nemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi punctulpunctul 4.4). Tratamentul cu Acid
zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea
administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la cop ii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabili te. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctulpunctul 5.1, dar nu se poate
face nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid z oledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă , trebuie administrat sub forma unei perfuzii
unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacien ţii cu funcţie renală normală , definită prin Cl
cr>60 ml/min, Acid zoledronic Zentiva 4
mg/100 ml soluţ ie perfuzabilă nu trebuie diluat.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de acid
zoledronic (vezi „Doze” mai sus şi pct 6.3).
Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacien ţii cu C ţ
cr≤60 ml/min, vă rugăm să luaţi în considerare
Tabelul 1 de mai jos. Se extrage volumul de solu ţie de acid zoledronic indicat din flacon ş i se
în locuieşte cu un volum egal de soluţie perfuzabilăă de clorură de sodi u 9 mg/ml ( 0,9% ) sterilă sau cu
solu ţie perfuzabilă de glucoză 5%.
T abel 1: Obţinerea dozelor reduse de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţ ie perfuzabilă
Clearance-ul
creatininei
(ml/min)
Se extrag
următoarele
cantităţi de acid
zoledronic soluţie
perfuzabilă (ml)
Se înlocuiesc cu
următoarele volume de
soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9% m/v) sau
soluţie perfuzabilă de
glucoză 5% (ml)
Doza ajustată
(mg de acid
zoledronic în
100 ml)
50-60 12,0 12,0 3,5
40-49 18,0 18,0 3,3
30-39 25,0 25,0 3,0
Acid z oledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii
perfuzabile şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr -o linie separată de
perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte şi după administrarea de Acid zoledronic Zentiva 4
mg/100 ml soluţ ie perfuzabilă
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activ ă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre exc ipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
• Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
General ităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie
perfuzabilă, î n scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
H iperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă .
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei , cum sunt calcemi a, fosfatemia şi magneziemi a,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu acid zoledronic. Dacă apare hipocalcemi a,
hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poat e fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În
4
general , pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renal ă, de aceea
trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Acid z oledronic Zentiva 4 mg/ 100 ml soluţie perfuzabilă conţine aceeaşi substanţă activă ca cea din
medicamentul ce conţine acid zoledronic 5 mg/100 ml. Pacienţilor cărora li se administrează Acid
zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie să li se administreze conc omitent şi acid
zoledronic 5 mg/100 ml sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente
nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod
adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al tratamentului cu Acid zoledronic Zentiva 4
mg/100 ml soluție perfuzabilă depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie s ă aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul ui se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare a, insuficien ţa renal ă preexistentă, administrarea
repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi , precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial
nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute , deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare
a funcţiei renal e, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii
pacienţi , în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea
manifestărilor osoase , pot să apară creşteri ale creatininemiei , dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă ,
pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu
metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară p ână la moderată sunt recomandat e doze mai mici de
acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul
tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie
î ntreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie reluată
numai atunci când creatininemia revine la valoarea iniţială ± 10%. Tratamentul cu Acid zoledronic
Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată anterior
întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic, asupra funcţiei renale , a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice
prin creatininemie ≥400 μmol /l sau ≥4,5 mg /dl pentru pacienţii c u HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg /dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul
creatininei <30 ml/min) , nu este recomandată utilizarea acidului zoledronic la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice dispo nibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroz ă de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia os oasă, cum este acid ul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită.
5
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a ONM la fiecare
pacient:
- Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de pot ente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată
- Neoplasm, chimioterapie (vezi punctul 4.5), radioterapie, administrare de corticosteroizi, fumat
- Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţ ilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive şi proteze dentare montate necorespunzător
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi , înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie
avută în vedere o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată.
Pe parcursul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un
bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri
stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar . Decizia clinică a medicului curant trebuie să
direcţioneze schema terapeutică a fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a raportului
beneficiu/risc.
Dureri musculo- scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare
severe şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate
acest ea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o zi
până la c âteva luni de la iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezentat o ameliorare a
simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s -a produs reapariţia simptomelor la
reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sa u în absenţa unui traumatism , iar unii pacienţi prezintă durere la nivel ul coapsei
sau la nivel inghinal , asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de str es, prezente cu săptăm âni
pâ nă la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale ; de aceea , la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală , trebuie examinat femurul contr olateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pâ nă la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc -beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi , pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice du rere la nivelul
coapsei , şoldului sau la nivel inghinal , iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S- a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar c azurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie).
Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,
hipocalcemia poate fi cu potenţial letal (vezi punctul 4.8).
Acest medicament conţine sodiu <1 mmol ( 23 mg) pe r o administrare perfuzabilă , adică practic „nu
conţine sodi u”.
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice , acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro , acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi punctulpunctul 5.2), dar nu s- au efectuat studii specifice
privind interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determin ând o scădere a calcemiei pentru perioade mai
lungi decât cele necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul t ratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul
zoledronic este utilizatconcomitent cu talidomid ă.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de acidul zoledronic cu medicamente
antiangiogene, deoarece s- a observat creşterea incidenţei ONM la pacienţii trataţi concomitent cu
aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu
privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s- a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid ul zoledronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele uman. Acidul zoledronic este contraindicat la
femeile care alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabo lizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor , distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel , aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic a supra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţii le adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de acid zoledronic trebuie luate
măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost r aportată frecvent o reacţie de fază
acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste
simptome dispar, de regulă, în câ teva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identific ate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate , sunt
următoarele : insuficien ţă renală , osteonecroză de maxilar , reacţie de fază acută, hipocalcemi e,
7
evenimente adverse oculare , fibrilaţie atrial ă, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri
identificate sunt indicate în Tabelul 2.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse , enumerate în Tabelul 2, au fost raportate în studiile clinice şi după
punerea pe piaţă , î n special după tratamentul cro nic cu acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 2
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţ ă, cea mai frecventă fiind prezentată prima ,
folosind următoarea convenţie : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) , mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) , rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente : Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente : Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente : Anxietate , tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente : Ameţeli , parestezie , disgeuzie , hipoestezie ,
hiperestezie , tremor , somnolenţă
Foarte rare Convulsii , amorţeală şi tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşat ă, sclerită şi inflamare la
nivelul orbitei
Foarte rare: Uveit ă, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente : H ipertensiune arterială , hipotensiune arterială ,
fibrilaţie atrială, hipotensiune arterială care
duce la sincopă sau colaps circulator
Rare: Bradicardie
Foarte rare Aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : Dispnee , tuse , bronhoconstricţie
Rare Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Greaţ ă, vărsături , anorexie
Mai puţin frecvente : Diaree , constipaţie , dureri abdominale ,
dispepsie, stomatită , xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente : Prurit , erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare) , hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente : Crampe musculare, osteonecroză de maxilar*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
8
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente : Insuficienţă renală acut ă, hematuri e, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră , sindrom de tip gripal (incluzând
oboseal ă, frisoan e, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente : Asteni e, edem periferi c, reacţii la locul de
injectare (incluz ând durere , iritaţie , edem ,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şo c, urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescut e, hipocalcemie
Mai puţin frecvente : Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într -o analiză globală a datelor de
siguranţă din studiile cu acid zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi
legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu
(3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neo plasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide
(3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea,
insuficienţa renală pre-existent ă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi , precum şi
utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau administrarea într-un timp de
perfuzare mai scurt decât cel recomandat . Deteriorarea renală, progresia p ână la insuficienţă renală şi
necesitatea instituirii procedurii de dia liză au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei
iniţiale sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi punctul 4.4).
O steonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză ( în principal osteonecroză la nivelul maxilarului inferior şi maxilarului
superior) au fost raportate , în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă
resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic . Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie
locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii
dentare sau alte tipuri d e chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc
documentaţi, inclusiv un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie,
radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni co-morbide (de exemplu anemie, coagulopat ii, infecţi i,
afecţiuni buco-maxilo -faciale pre -existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată , ca măsură de
precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare , deoarece recuperarea poate fi
prelungită (vezi punctulpunctul 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea
şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţi ei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% ( 75 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862 ) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852 ) la paci enţii la care s- a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptăm âni la pacienţi i cu neoplasm . Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
9
R eacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într -o multitudine de simptome, care includ febr ă,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor , greaţ ă, vărsături , diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind
te rmenii de simptome „pseudo- gripale” sau „post-doză ”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse ( cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteri ene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţi lor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului
zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate
după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acidul
zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult,
există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate l a
aceste cazuri, inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie (vezi punctul 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a r aportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na ţional de raportare al Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de pâ nă la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recoman date (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu , fosfor şi magneziu). În eventualita tea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă , atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase , bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
î ncă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic i nhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării , mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase , acidul zoledronic posedă , de
asemenea , mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice :
10
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice oso ase, care modifică microstructura măduvei oso ase,
f ăcâ nd-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale , acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice , acţiune citostatică directă şi pro- apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic c u alte medicamente antitumorale, acţiune anti -
adeziv ă/anti- invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg
cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul
zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare
osoasă (MO) , a î nt ârziat timpul media n până la apariţia primei MO c u > 5 luni şi a redus incidenţa
anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple
a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în gr upul de tratament cu acid zoledronic
4 mg , comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo. Pacienţii cărora li s -a administrat acid
zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii dec ât cei care cărora li s -a administrat
placebo, iar difere nţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 ş i 24. Mai p uţini pacienţi trataţi cu
acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin
pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficaci tatea sunt prezentate în tabelul 3.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi tumori solide altele dec ât neoplasmul mamar sau neoplasmul
de prostată , doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO , a
întârziat timpul media n până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate prin
manifestări osoase. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO
cu 30,7% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, compar ativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledro
nic
4 mg
Placebo Acid
zoledroni
c
4 mg
Placebo Acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul pacienţilor cu MO ( %) 38 49 17 25 26 33
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul media n până
la MO (zile)
488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul morbidităţii scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%)
36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
11
Tabelul 4: Rezultate privind eficacita tea (pacienţi cu tumori solide altele de cât neoplasm mamar sau
neoplasm de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul
pacienţilor
cu MO (%)
39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul
median
până la MO
(zile)
236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul
morbidităţii
scheletice
1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
**
Reprezintă toate manifestările osoas e, numărul total, precum şi timpul până la fieca re manifestare
osoasă din timpul studiului
NA
Neatins
NApl Neaplicabil
Într -un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar
cu cel puţin o leziune osoasă au fost comparate administrările de acid zoledronic 4 mg sau pamidronat
90 mg la interval de 3 până la 4 săptăm âni. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg
a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat red ucerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu
acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s -a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledroni
c 4 mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledr
onic 4
mg
Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor
cu MO (%)
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul
median
376 356 NA 714 NA NA
12
p ân ă la MO
(zile)
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul
morbidităţii
scheletice
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* I nclude fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifesta re
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într -un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor
osoase (MO) , calculat ca numărul total de evenimente MO (excluz ând hipercalcemia şi modificat
pentru fracturi anterioare) , î mpărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid
zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptăm âni , timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi
uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (ev enimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluz ând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul
tratat cu acid zoledronic , comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003).
Timpul media n până la apariţia primei MO nu a fost atins la sf ârşitul studiului pentru grupul tratat cu
acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p =0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc =0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s- a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptăm âni şi la
fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
13
Rezu ltatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I , la pacienţi cu
hipercal cemie indusă de tumori ( HIT) uşoară p ână la moderată , dozele eficace testate au fost cuprinse
aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi c u HIT au fost combinate într -o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele rate de răspuns :
Tabelul 6: Procentul pacienţilor , pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiil or combinate privind
HIT
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99)
33,3% 63,6% 69,7%
* valorile p î n comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fo st de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic , comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat
diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
În studii le clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
(acid zol edronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s- a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.
Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
Modificările
medii
ale scorurilor RED faţă
de
valoarea iniţială
14
trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date ca re să permită comparaţia cu doza de
acid zoledronic 4 mg .
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidrona t 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârst a cuprinsă între 1 şi 17 a ni
Efectele acidului zole dronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârst a cuprins ă între 1 şi 17 ani) cu o steogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric,
randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni , precedată de o perioadă de monitorizare de 4-
9 săptăm âni , tim p în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţi n 2 s ăptăm âni. În cadrul programului clinic , pacienţilor cu vârsta de la 1 p ână la 3 ani li s -a
administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg ( până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3
luni , iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s -a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg
( pâ nă la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a
studiu lui pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat
o dată sau de două ori pe an , pe perioad a de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi
adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidr onat în studiul
principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentul ui asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de
robust pentru a stabili non- inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special , nu există dovezi
clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitat e, au fost raportate evenimente adverse
constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximati v 24% (femur) şi 14%
(tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu
pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de
fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţi i adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat , cu implicare osoasă (vezi punctul 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 7. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tabelul 7: Reacţiile adverse observat e la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastrointestinale
15
Foarte frecvente: Vărsături , greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor ,
artralgie, durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acut ă, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1
Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s -a
arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi
punctul 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă , acidul zole dronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută , hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în
comparaţie cu pamidronat , dar această diferenţă s -a redus după perfuzii le ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la
pacienţ ii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi punctul 4.2, pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15
minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg ,
ca doză unică sau doze repetate, la 64
pacienţi cu metastaz e osoase, a furnizat următ oarele date
farmacocinetice, care s- au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
ating ând concentraţia plasmatică maximă la sf ârşitul perioadei de perfuzare , urmată de o scădere
rapidă p ână la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxim e după 24 ore , cu o perioadă ulterioară de lungă durată , de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de
a dministrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr -un proces trifazic : o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică , cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de
1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare
t
1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic , la intervale de 28 zile, nu a
existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se
excretă nemodificat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se
regăseşte în urin ă, î n timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la
nivelul ţesutului oso s, această cantitate este eliberată foarte lent înap oi în circulaţia sistemică şi este
eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l /oră , este independent de doză
şi nu este influenţat de sex , v âr stă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la
15 minute determină o scădere c u 30% a concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sf ârşitul
perfuziei , dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt d isponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro , acidul zoledronic nu inhibă enzimele citoc romului P450 uman, nu
16
este biotransformat şi , în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zol edronic a fost corelat cu clearance- ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 m l/min ( între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance- ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 m l/min (insuficienţă renală moderată) , clearance -ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic
ar fi de 37% sau, respectiv , de 72% din cel observat la un pacient cu clearance- ul creatininei de 84
ml /min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârst a cuprinsă î ntre 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg /kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance -ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la
acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la
şobolan a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subacută şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, a dministrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine , timp de p ână la 52 săptămâni , au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat î n studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate .
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studii le cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii le cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 m g/kg/zi) , nu a u indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro -intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul
locul ui injectării intravenoase .
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s- a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic , s-a observat toxicitate maternă. La şobolan ,
s- a o bservat distocie la cea mai mică doză testată ( 0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
17
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutage n în testele de mutagenitate efectuate , iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. P ROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Citrat de sodiu (E 331)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a cest medicament nu trebuie permisă venirea în contact cu nicio soluţi e care conţin e calciu şi
nu tre buie amestecat sau administrat intravenos cu niciun alt medicament , în aceeaşi linie de perfuzare .
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 2 ani
După desigilare :
Stabilitatea fizică şi chimică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore, la temperaturi de 2°C -
8°C şi la 25 °C.
D in punct de vedere microbiologic , soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului , iar
păstr area nu trebui e să dureze mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C.
Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei , anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după desigilare, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
100 ml soluţie perfuzabilă în flacon din sticlă, căptuşit în partea interioară cu dioxid de siliciu Tip 1
incolor, cu dop din cauciuc din bromobutil Tip I , prevăzut cu capsă detaşabilă din aluminiu şi
propilenă .
Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii care conţin 1, 4 sau 5
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie come rcializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Informaţii suplimentare privind manipularea acidului zoledronic, inclusiv instrucţiuni privind
prepararea dozelor reduse , utilizând flacoane le care conţi n acid zoledronic gata pregătite pentru
utilizare, sunt furnizate la punctul 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede , care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine acidul zoledronic neutilizat pe
calea apei menajere.
18
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelov ny 130, D olní M ěchol upy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6032/201 3/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid z oledronic Zentiva 4mg/100ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine acid zoledronic 4 mg, corespunzător la acid zoledronic monohidrat 4,264 mg.
A cest medicament conţine sodiu <1 mmol ( 23 mg) pe r o administrare perfuzabilă , adică practic „nu
conţine sodi u”.
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
S oluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
pH: 5,5-7,0.
Osmolaritatea: 0,27-0,33 Osmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologic e, compresie spinal ă, iradiere sau chirurgie la nivel
osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi i adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu
implicare osoasă.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori ( HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie prescris şi administrat pacienţilor
numai de către personalul medical cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârst nici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4
mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptăm âni.
De asemen ea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tra tamentul HIT
2
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albumine mie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu acid zoledronic la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în
considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia
>400 µmol/l sau >4,5 mg /dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol /l sa u >3,0 mg /dl au fost excluşi.
Pentru pacien ţii cu func ţie renală normal ă (definit ă prin Cl
cr>60 ml/min ) Acid zoledronic Ze ntiva
4mg/100ml soluţie perfuzabilă poate fi administrat direct fără orice pregătire ulterioară. La pacienţii cu
metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la
moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată doza redusă de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă (vezi şi
punctul 4.4):
Clearance-ul creatininei la momentul
iniţial (ml/min)
Doza de acid zoledronic recomandată *
> 60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*
*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Cl
cr = 75 ml/min). Se anticipează
că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă , iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia
renală s- a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de
0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatini nemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi punctulpunctul 4.4). Tratamentul cu Acid
zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea
administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la cop ii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabili te. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctulpunctul 5.1, dar nu se poate
face nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid z oledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă , trebuie administrat sub forma unei perfuzii
unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacien ţii cu funcţie renală normală , definită prin Cl
cr>60 ml/min, Acid zoledronic Zentiva 4
mg/100 ml soluţ ie perfuzabilă nu trebuie diluat.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de acid
zoledronic (vezi „Doze” mai sus şi pct 6.3).
Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacien ţii cu C ţ
cr≤60 ml/min, vă rugăm să luaţi în considerare
Tabelul 1 de mai jos. Se extrage volumul de solu ţie de acid zoledronic indicat din flacon ş i se
în locuieşte cu un volum egal de soluţie perfuzabilăă de clorură de sodi u 9 mg/ml ( 0,9% ) sterilă sau cu
solu ţie perfuzabilă de glucoză 5%.
T abel 1: Obţinerea dozelor reduse de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţ ie perfuzabilă
Clearance-ul
creatininei
(ml/min)
Se extrag
următoarele
cantităţi de acid
zoledronic soluţie
perfuzabilă (ml)
Se înlocuiesc cu
următoarele volume de
soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9% m/v) sau
soluţie perfuzabilă de
glucoză 5% (ml)
Doza ajustată
(mg de acid
zoledronic în
100 ml)
50-60 12,0 12,0 3,5
40-49 18,0 18,0 3,3
30-39 25,0 25,0 3,0
Acid z oledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii
perfuzabile şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr -o linie separată de
perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte şi după administrarea de Acid zoledronic Zentiva 4
mg/100 ml soluţ ie perfuzabilă
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activ ă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre exc ipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
• Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
General ităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie
perfuzabilă, î n scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
H iperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă .
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei , cum sunt calcemi a, fosfatemia şi magneziemi a,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu acid zoledronic. Dacă apare hipocalcemi a,
hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poat e fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În
4
general , pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renal ă, de aceea
trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Acid z oledronic Zentiva 4 mg/ 100 ml soluţie perfuzabilă conţine aceeaşi substanţă activă ca cea din
medicamentul ce conţine acid zoledronic 5 mg/100 ml. Pacienţilor cărora li se administrează Acid
zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie să li se administreze conc omitent şi acid
zoledronic 5 mg/100 ml sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente
nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod
adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al tratamentului cu Acid zoledronic Zentiva 4
mg/100 ml soluție perfuzabilă depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie s ă aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul ui se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare a, insuficien ţa renal ă preexistentă, administrarea
repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi , precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial
nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute , deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare
a funcţiei renal e, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii
pacienţi , în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea
manifestărilor osoase , pot să apară creşteri ale creatininemiei , dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă ,
pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu
metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară p ână la moderată sunt recomandat e doze mai mici de
acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul
tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie
î ntreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie reluată
numai atunci când creatininemia revine la valoarea iniţială ± 10%. Tratamentul cu Acid zoledronic
Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată anterior
întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic, asupra funcţiei renale , a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice
prin creatininemie ≥400 μmol /l sau ≥4,5 mg /dl pentru pacienţii c u HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg /dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul
creatininei <30 ml/min) , nu este recomandată utilizarea acidului zoledronic la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice dispo nibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroz ă de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia os oasă, cum este acid ul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită.
5
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a ONM la fiecare
pacient:
- Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de pot ente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată
- Neoplasm, chimioterapie (vezi punctul 4.5), radioterapie, administrare de corticosteroizi, fumat
- Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţ ilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive şi proteze dentare montate necorespunzător
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi , înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie
avută în vedere o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată.
Pe parcursul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un
bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri
stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar . Decizia clinică a medicului curant trebuie să
direcţioneze schema terapeutică a fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a raportului
beneficiu/risc.
Dureri musculo- scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare
severe şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate
acest ea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o zi
până la c âteva luni de la iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezentat o ameliorare a
simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s -a produs reapariţia simptomelor la
reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sa u în absenţa unui traumatism , iar unii pacienţi prezintă durere la nivel ul coapsei
sau la nivel inghinal , asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de str es, prezente cu săptăm âni
pâ nă la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale ; de aceea , la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală , trebuie examinat femurul contr olateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pâ nă la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc -beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi , pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice du rere la nivelul
coapsei , şoldului sau la nivel inghinal , iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S- a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar c azurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie).
Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,
hipocalcemia poate fi cu potenţial letal (vezi punctul 4.8).
Acest medicament conţine sodiu <1 mmol ( 23 mg) pe r o administrare perfuzabilă , adică practic „nu
conţine sodi u”.
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice , acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro , acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi punctulpunctul 5.2), dar nu s- au efectuat studii specifice
privind interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determin ând o scădere a calcemiei pentru perioade mai
lungi decât cele necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul t ratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul
zoledronic este utilizatconcomitent cu talidomid ă.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de acidul zoledronic cu medicamente
antiangiogene, deoarece s- a observat creşterea incidenţei ONM la pacienţii trataţi concomitent cu
aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu
privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s- a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid ul zoledronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele uman. Acidul zoledronic este contraindicat la
femeile care alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabo lizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor , distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel , aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic a supra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţii le adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de acid zoledronic trebuie luate
măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost r aportată frecvent o reacţie de fază
acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste
simptome dispar, de regulă, în câ teva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identific ate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate , sunt
următoarele : insuficien ţă renală , osteonecroză de maxilar , reacţie de fază acută, hipocalcemi e,
7
evenimente adverse oculare , fibrilaţie atrial ă, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri
identificate sunt indicate în Tabelul 2.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse , enumerate în Tabelul 2, au fost raportate în studiile clinice şi după
punerea pe piaţă , î n special după tratamentul cro nic cu acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 2
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţ ă, cea mai frecventă fiind prezentată prima ,
folosind următoarea convenţie : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) , mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) , rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente : Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente : Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente : Anxietate , tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente : Ameţeli , parestezie , disgeuzie , hipoestezie ,
hiperestezie , tremor , somnolenţă
Foarte rare Convulsii , amorţeală şi tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşat ă, sclerită şi inflamare la
nivelul orbitei
Foarte rare: Uveit ă, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente : H ipertensiune arterială , hipotensiune arterială ,
fibrilaţie atrială, hipotensiune arterială care
duce la sincopă sau colaps circulator
Rare: Bradicardie
Foarte rare Aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : Dispnee , tuse , bronhoconstricţie
Rare Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Greaţ ă, vărsături , anorexie
Mai puţin frecvente : Diaree , constipaţie , dureri abdominale ,
dispepsie, stomatită , xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente : Prurit , erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare) , hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente : Crampe musculare, osteonecroză de maxilar*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
8
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente : Insuficienţă renală acut ă, hematuri e, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră , sindrom de tip gripal (incluzând
oboseal ă, frisoan e, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente : Asteni e, edem periferi c, reacţii la locul de
injectare (incluz ând durere , iritaţie , edem ,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şo c, urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescut e, hipocalcemie
Mai puţin frecvente : Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într -o analiză globală a datelor de
siguranţă din studiile cu acid zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi
legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu
(3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neo plasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide
(3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea,
insuficienţa renală pre-existent ă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi , precum şi
utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau administrarea într-un timp de
perfuzare mai scurt decât cel recomandat . Deteriorarea renală, progresia p ână la insuficienţă renală şi
necesitatea instituirii procedurii de dia liză au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei
iniţiale sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi punctul 4.4).
O steonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză ( în principal osteonecroză la nivelul maxilarului inferior şi maxilarului
superior) au fost raportate , în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă
resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic . Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie
locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii
dentare sau alte tipuri d e chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc
documentaţi, inclusiv un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie,
radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni co-morbide (de exemplu anemie, coagulopat ii, infecţi i,
afecţiuni buco-maxilo -faciale pre -existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată , ca măsură de
precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare , deoarece recuperarea poate fi
prelungită (vezi punctulpunctul 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea
şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţi ei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% ( 75 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862 ) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852 ) la paci enţii la care s- a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptăm âni la pacienţi i cu neoplasm . Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
9
R eacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într -o multitudine de simptome, care includ febr ă,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor , greaţ ă, vărsături , diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind
te rmenii de simptome „pseudo- gripale” sau „post-doză ”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse ( cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteri ene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţi lor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului
zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate
după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acidul
zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult,
există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate l a
aceste cazuri, inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie (vezi punctul 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a r aportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na ţional de raportare al Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de pâ nă la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recoman date (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu , fosfor şi magneziu). În eventualita tea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă , atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase , bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
î ncă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic i nhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării , mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase , acidul zoledronic posedă , de
asemenea , mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice :
10
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice oso ase, care modifică microstructura măduvei oso ase,
f ăcâ nd-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale , acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice , acţiune citostatică directă şi pro- apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic c u alte medicamente antitumorale, acţiune anti -
adeziv ă/anti- invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg
cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul
zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare
osoasă (MO) , a î nt ârziat timpul media n până la apariţia primei MO c u > 5 luni şi a redus incidenţa
anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple
a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în gr upul de tratament cu acid zoledronic
4 mg , comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo. Pacienţii cărora li s -a administrat acid
zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii dec ât cei care cărora li s -a administrat
placebo, iar difere nţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 ş i 24. Mai p uţini pacienţi trataţi cu
acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin
pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficaci tatea sunt prezentate în tabelul 3.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi tumori solide altele dec ât neoplasmul mamar sau neoplasmul
de prostată , doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO , a
întârziat timpul media n până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate prin
manifestări osoase. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO
cu 30,7% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, compar ativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledro
nic
4 mg
Placebo Acid
zoledroni
c
4 mg
Placebo Acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul pacienţilor cu MO ( %) 38 49 17 25 26 33
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul media n până
la MO (zile)
488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul morbidităţii scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%)
36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
11
Tabelul 4: Rezultate privind eficacita tea (pacienţi cu tumori solide altele de cât neoplasm mamar sau
neoplasm de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul
pacienţilor
cu MO (%)
39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul
median
până la MO
(zile)
236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul
morbidităţii
scheletice
1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
**
Reprezintă toate manifestările osoas e, numărul total, precum şi timpul până la fieca re manifestare
osoasă din timpul studiului
NA
Neatins
NApl Neaplicabil
Într -un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar
cu cel puţin o leziune osoasă au fost comparate administrările de acid zoledronic 4 mg sau pamidronat
90 mg la interval de 3 până la 4 săptăm âni. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg
a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat red ucerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu
acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s -a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledroni
c 4 mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledr
onic 4
mg
Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor
cu MO (%)
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul
median
376 356 NA 714 NA NA
12
p ân ă la MO
(zile)
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul
morbidităţii
scheletice
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* I nclude fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifesta re
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într -un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor
osoase (MO) , calculat ca numărul total de evenimente MO (excluz ând hipercalcemia şi modificat
pentru fracturi anterioare) , î mpărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid
zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptăm âni , timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi
uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (ev enimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluz ând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul
tratat cu acid zoledronic , comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003).
Timpul media n până la apariţia primei MO nu a fost atins la sf ârşitul studiului pentru grupul tratat cu
acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p =0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc =0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s- a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptăm âni şi la
fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
13
Rezu ltatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I , la pacienţi cu
hipercal cemie indusă de tumori ( HIT) uşoară p ână la moderată , dozele eficace testate au fost cuprinse
aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi c u HIT au fost combinate într -o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele rate de răspuns :
Tabelul 6: Procentul pacienţilor , pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiil or combinate privind
HIT
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99)
33,3% 63,6% 69,7%
* valorile p î n comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fo st de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic , comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat
diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
În studii le clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
(acid zol edronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s- a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.
Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
Modificările
medii
ale scorurilor RED faţă
de
valoarea iniţială
14
trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date ca re să permită comparaţia cu doza de
acid zoledronic 4 mg .
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidrona t 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârst a cuprinsă între 1 şi 17 a ni
Efectele acidului zole dronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârst a cuprins ă între 1 şi 17 ani) cu o steogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric,
randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni , precedată de o perioadă de monitorizare de 4-
9 săptăm âni , tim p în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţi n 2 s ăptăm âni. În cadrul programului clinic , pacienţilor cu vârsta de la 1 p ână la 3 ani li s -a
administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg ( până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3
luni , iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s -a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg
( pâ nă la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a
studiu lui pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat
o dată sau de două ori pe an , pe perioad a de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi
adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidr onat în studiul
principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentul ui asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de
robust pentru a stabili non- inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special , nu există dovezi
clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitat e, au fost raportate evenimente adverse
constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximati v 24% (femur) şi 14%
(tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu
pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de
fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţi i adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat , cu implicare osoasă (vezi punctul 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 7. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tabelul 7: Reacţiile adverse observat e la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastrointestinale
15
Foarte frecvente: Vărsături , greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor ,
artralgie, durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acut ă, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1
Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s -a
arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi
punctul 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă , acidul zole dronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută , hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în
comparaţie cu pamidronat , dar această diferenţă s -a redus după perfuzii le ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la
pacienţ ii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi punctul 4.2, pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15
minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg ,
ca doză unică sau doze repetate, la 64
pacienţi cu metastaz e osoase, a furnizat următ oarele date
farmacocinetice, care s- au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
ating ând concentraţia plasmatică maximă la sf ârşitul perioadei de perfuzare , urmată de o scădere
rapidă p ână la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxim e după 24 ore , cu o perioadă ulterioară de lungă durată , de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de
a dministrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr -un proces trifazic : o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică , cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de
1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare
t
1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic , la intervale de 28 zile, nu a
existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se
excretă nemodificat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se
regăseşte în urin ă, î n timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la
nivelul ţesutului oso s, această cantitate este eliberată foarte lent înap oi în circulaţia sistemică şi este
eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l /oră , este independent de doză
şi nu este influenţat de sex , v âr stă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la
15 minute determină o scădere c u 30% a concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sf ârşitul
perfuziei , dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt d isponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro , acidul zoledronic nu inhibă enzimele citoc romului P450 uman, nu
16
este biotransformat şi , în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zol edronic a fost corelat cu clearance- ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 m l/min ( între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance- ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 m l/min (insuficienţă renală moderată) , clearance -ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic
ar fi de 37% sau, respectiv , de 72% din cel observat la un pacient cu clearance- ul creatininei de 84
ml /min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârst a cuprinsă î ntre 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg /kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance -ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la
acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la
şobolan a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subacută şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, a dministrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine , timp de p ână la 52 săptămâni , au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat î n studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate .
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studii le cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii le cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 m g/kg/zi) , nu a u indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro -intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul
locul ui injectării intravenoase .
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s- a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic , s-a observat toxicitate maternă. La şobolan ,
s- a o bservat distocie la cea mai mică doză testată ( 0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
17
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutage n în testele de mutagenitate efectuate , iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. P ROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Citrat de sodiu (E 331)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a cest medicament nu trebuie permisă venirea în contact cu nicio soluţi e care conţin e calciu şi
nu tre buie amestecat sau administrat intravenos cu niciun alt medicament , în aceeaşi linie de perfuzare .
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 2 ani
După desigilare :
Stabilitatea fizică şi chimică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore, la temperaturi de 2°C -
8°C şi la 25 °C.
D in punct de vedere microbiologic , soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului , iar
păstr area nu trebui e să dureze mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C.
Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei , anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după desigilare, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
100 ml soluţie perfuzabilă în flacon din sticlă, căptuşit în partea interioară cu dioxid de siliciu Tip 1
incolor, cu dop din cauciuc din bromobutil Tip I , prevăzut cu capsă detaşabilă din aluminiu şi
propilenă .
Acid zoledronic Zentiva 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii care conţin 1, 4 sau 5
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie come rcializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Informaţii suplimentare privind manipularea acidului zoledronic, inclusiv instrucţiuni privind
prepararea dozelor reduse , utilizând flacoane le care conţi n acid zoledronic gata pregătite pentru
utilizare, sunt furnizate la punctul 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede , care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine acidul zoledronic neutilizat pe
calea apei menajere.
18
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelov ny 130, D olní M ěchol upy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6032/201 3/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
