COMBIGAN 2 mg/ml+5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie conţine:
tartrat de brimonidină 2,0 mg, echivalent cu brimonidină 1,3 mg
timolol 5,0 mg, sub formă de maleat de timolol 6,8 mg
Conţine clorură de benzalconiu 0,05 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea tensiunii intraoculare (TIO) la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis sau cu
hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante cu administrare topică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Combigan este contraindicat la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, pct. 4.8 Reacţii
adverse şi pct. 4.9 Supradozaj).
Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani)
nu au fost stabilite şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii sau adolescenţi (vezi şi
pct. 4.4 şi pct. 4.8).
2
Recomandări de dozaj la adulţi (inclusiv la persoanele în vârstă)
Doza recomandată este de o picătură de Combigan în ochiul (ochii) afectat (afectaţi) de două
ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Dacă este utilizat mai mult de un medicament
oftalmic topic, diferitele medicamente trebuie instilate la intervale de cel puţin 5 minute.
Mod de administrare
Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibila absorbţie sistemică, se recomandă ca
sacul lacrimal să fie comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-
lacrimal) sau ca pleoapele să fie închise timp de două minute. Această manevră trebuie
efectuată imediat după administrarea fiecărei picături. Acest lucru poate conduce la o scădere
a reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a activităţii locale.
Pentru a preveni contaminarea ochiului sau a picăturilor oftalmice, nu atingeţi nicio suprafaţă
cu vârful picurător.
Utilizarea în insuficienţă hepatică şi renală
Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea,
se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic,
afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe.
Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de
gradul doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac, insuficienţă cardiacă
simptomatică, şoc cardiogen.
Utilizarea la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8)
Pacienţi cărora li se administrează tratament antidepresiv cu inhibitori de
monoaminooxidază (MAO).
Pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu,
antidepresive triciclice şi mianserină)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi
Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 şi 7 ani şi/sau cu
greutate corporală ≤20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi cu atenţie din
cauza incidenţei mari şi a severităţii somnolenţei. Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii
şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.8).
3
În studiile clinice, unii pacienţi au prezentat o reacţie oculară de tip alergic (conjunctivită
alergică şi blefarită alergică) la Combigan. Conjunctivita alergică a fost constatată la 5,2% din
pacienţi. Debutul a avut loc, de obicei, într-un interval de timp între 3 şi 9 luni, conducând la
o rată globală a întreruperii participării de 3,1%. Blefarita alergică a fost raportată mai puţin
frecvent (<1%). Dacă sunt observate reacţii alergice, tratamentul cu Combigan trebuie
întrerupt.
În cazul tartratului de brimonidină 0,2% soluţie oftalmică, au fost raportate reacţii întârziate
de hipersensibilitate oculară, în privinţa unora considerându-se că sunt asociate cu o creştere a
TIO.
Similar altor medicamente oftalmice administrate topic, Combigan se poate absorbi sistemic.
Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale. Din
cauza componentei cu activitate beta-adrenergică, timololul, pot să apară aceleaşi tipuri de
reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul
beta-blocantelor adrenergice administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în
urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice.
Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
Au fost raportate reacţii adverse de natură cardiacă asociate tratamentului cu timolol, inclusiv
rare rapoarte de deces datorate insuficienţei cardiace. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
(de exemplu, coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi tratament hipotensor
cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte
substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru
evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.
Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la
pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.
Similar beta-blocantelor, în cazul în care se impune întreruperea tratamentului la pacienţii cu
coronaropatii, medicamentaţia trebuie retrasă treptat pentru a evita tulburări ale ritmului
cardiac, infarctul miocardic sau decesul subit.
Tulburări vasculare
Pacienţii cu dereglare/tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale
bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.
Tulburări respiratorii
În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic s-au raportat reacţii adverse
respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm
bronşic.
Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive
cronice (APOC) uşoare/moderate şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
4
Hipoglicemie/diabet zaharat
Beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane
de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca
semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.
Hipertiroidism
Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.
Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică şi
feocromocitom netratat.
Afecţiuni ale corneei
Beta-blocantele de uz oftalmic pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei
trebuie trataţi cu precauţie.
Alţi agenţi beta-blocanţi
Efectul asupra tensiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor
beta-adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care primesc deja
un agent beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu
atenţie. Nu este recomandată administrarea topică a două blocante ale receptorilor beta-
adrenergici (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactice
Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau
de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul
repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în
tratamentul reacţiilor anafilactice.
Dezlipire de coroidă
Dezlipirea coroidei a fost raportată odată cu administrarea tratamentului de diminuare a
umorii apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor de filtrare.
Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale
Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de
exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului
i se administrează timolol.
Conservantul din Combigan, clorura de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară. Lentilele
de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15
minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că decolorează lentilele de contact moi.
Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.
Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă
brimonidină/timolol. Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan,
trebuie luată în considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării
concomitente cu deprimantele SNC (alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).
5
Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor
de calciu, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă),
glicozide digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral, există
posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau
bradicardie accentuată. De asemenea, după administrarea de brimonidină, s-au raportat cazuri
foarte rare (<1 din 10000) de hipotensiune arterială. Prin urmare, se recomandă prudenţă în
cazul administrării concomitente cu Combigan a antihipertensivelor sistemice.
În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină),
ocazional, a fost raportată midriază. Beta-blocantele pot creşte efectul hipoglicemic al
agenţilor antidiabetici. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Efectul hipertensiv rezultat în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină poate fi
potenţat în cazul administrării de beta-blocante.
În timpul tratamentului combinat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu, chinidină, fluoxetină,
paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-
adrenergici (de exemplu, scăderea frecvenţei cardiace, depresie).
Utilizarea concomitentă a unui beta-blocant şi a anestezicelor poate atenua tahicardia
compensatorie şi creşte riscul de hipotensiune (vezi pct. 4.4) şi, de aceea, medicul anestezist
trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează Combigan.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a substanţelor de
contrast ce conţin iod sau a lidocainei administrată intravenos.
Cimetidina, hidralazina şi alcoolul etilic pot creşte concentraţiile plasmatice de timolol.
Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după
administrarea de Combigan. Totuşi, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu
medicamente care pot influenţa metabolizarea şi recaptarea aminelor circulante, de exemplu,
clorpromazină, metilfenidat, rezerpină.
Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul (sau se modifică doza)
medicamentelor sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu
agoniştii ɑ-adrenergici sau care interferă cu activitatea lor, de exemplu, agoniştii sau
antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu, (izoprenalină, prazosin).
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în
considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare a TIO în cazul utilizării
concomitente cu prostamide, prostaglandine, inhibitori ai anihidrazei carbonice şi pilocarpină.
Brimonidina este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament cu inhibitori
de monoaminooxidază (MAO) şi la pacienţii cu tratament antidepresiv care afectează
transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină), (vezi pct.
4.3).Pacienţii care au urmat tratament cu IMAO trebuie să aştepte 14 zile după întreruperea
6
acestui tratament înainte de a începe administrarea tratamentului cu Combigan.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe brimonidină/timolol la
gravide. Combigan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este
absolut necesar. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Tartratul de brimonidină
Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la tartratul de brimonidină în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la
doze materno-toxice mari (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la
oameni nu este cunoscut.
Timolol
Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze
semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).
Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc
de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În
plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-
au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu
bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării
de Combigan până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele
zile de viaţă.
Alăptarea
Tartratul de brimonidină
Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele
femelelor de şobolan.
Timolol
Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol
din picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi
suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la
sugari. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2
Combigan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combigan are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Combigan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii, tulburări de vedere,
7
oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar înainte de a
conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor clinice colectate timp de 12 luni, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost hiperemia conjunctivală (la aproximativ 15% dintre pacienţi) şi senzaţia de arsură în
interiorul ochiului (la aproximativ 11% dintre pacienţi). Majoritatea acestor reacţii au fost
uşoare şi au condus la rate ale întreruperii tratamentului de doar 3,4% şi, respectiv, 0,5%.
Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul studiilor clinice cu Combigan:
Tulburări oculare
Foarte frecvente (>1/10): hiperemie conjunctivală, senzaţie de arsură
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/100, 1/100, 1/1000, 1/1000, 1/100, 1/1000, 1/100, 1/1000, <1/100): tulburări ale gustului, greaţă, diaree.
8
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/100, <1/10): astenie
De la punerea pe piaţă a Combigan s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament:
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: artimie, bradicardie, tahicardie
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială
Afecţiuni cutanate:
Cu frecvenţă necunoscută: eritem facial
Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea uneia dintre
componente şi care pot să apară şi după administrarea de Combigan:
Brimonidină
Tulburări oculare: irită, iridociclită (uveită anterioară), mioză
Tulburări psihice: insomnie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: simptome respiratorii la nivelul tractului
respirator superior, dispnee
Tulburări gastro-intestinale: simptome gastro-intestinale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii alergice sistemice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: - reacţii la nivelul pielii, inclusiv eritem, edem
facial, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi vasodilataţie
În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului
congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea conştienţei, letargie, somnolenţă,
hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, detresă
respiratorie şi apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii (cu vârsta sub 2 ani) cărora li s-
a administrat brimonidină (vezi pct. 4.3).
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în mod special la aceia cu vârsta între 2 şi 7 ani şi/sau cu
greutatea ≤ 20 kg, a fost raportată o severitate şi incidenţă mare a somnolenţei (vezi pct. 4.4).
9
Timolol
Similar altor medicamente oftalmice administrate topic Combigan (tartrat de brimonidină/
timolol) se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii
adverse similare observate în cazul agenţilor beta-blocanţi administraţi sistemic.
Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută
decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Mai jos sunt prezentate reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul beta-
blocanţilor oftalmici şi care pot apărea şi în cazul Combigan:
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice sistemice, inclusiv angioedem, urticarie,
erupţii cutanate localizate şi generalizate, prurit, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice: hipoglicemie
Tulburări psihice: insomnie, coşmaruri, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos: accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuarea
semnelor şi simptomelor de miastenia gravis, parestezii
Tulburări oculare: cheratită, dezlipirea coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de
filtrare (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), sensibilitate scăzută a
corneei, eroziune corneeană, ptoză, diplopie
Tulburări cardiace: dureri toracice, edeme, bloc atrio-ventricular, stop cardiac, insuficienţă
cardiacă
Tulburări vasculare: sindrom Raynaud, mâini şi picioare reci.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: bronhospasm (predominant la pacienţii cu
afecţiuni bronhospastice preexistente), dispnee, tuse.
Tulburări gastro-intestinale: dispepsie, dureri abdominale, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, erupţii cutanate psoriaziforme sau
exacerbarea psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţii sexuale, scăderea libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate
Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfat:
Cazurile de calcifiere a corneei au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor
oftalmice care conţin fosfat, la unii pacienţi cu cornee deteriorată semnificativ.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare,
ale cărui detalii sunt publicate pe web-
10
site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Raportările rare privind supradozajul cu COMBIGAN la oameni nu au prezentat reacţii
adverse. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere; trebuie să
se acorde atenţie căilor respiratorii ale pacientului.
Brimonidină
Supradozajul oftalmic (adulţi)
În cazurile comunicate, evenimentele raportate au fost, în general, cele deja enumerate drept
reacţii adverse.
Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale (adulţi)
Există foarte puţine informaţii privind ingestia accidentală de brimonidină la adulţi. Singura
reacţie adversă raportată până în prezent a fost hipotensiunea. S-a raportat faptul că episodul
hipotensiv a fost urmat de hipertensiune de rebound. S-a raportat că supradozajul pe cale orală
al altor alfa2-agonişti provoacă simptome, cum sunt hipotensiune arterială, astenie, vărsături,
letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, detresă respiratorie
şi convulsii.
Copii şi adolescenţi
Raportările privind reacţiile adverse grave în urma ingestiei accidentale de Alphagan de către
copii şi adolescenţi au fost publicate sau raportate către Allergan. Pacienţii au prezentat
simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel
scăzut de conştienţă, letargie, somnolenţă, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresă
respiratorie şi apnee şi au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a
fost cazul. Toate cazurile raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24
ore.
Timolol
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială,
bronhospasm, cefalee, ameţeală şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi a demonstrat că
timololul nu dializează rapid.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice – preparate pentru terapia glaucomului şi miotice -
agenţi beta-blocanţi – timolol, combinaţii, codul ATC: S01ED51
Mecanism de acţiune
Combigan conţine două substanţe active: tartrat de brimonidină şi maleat de timolol. Aceste
două componente scad tensiunea intraoculară crescută (TIO) prin mecanisme de acţiune
complementare şi efectele asociate determină reducerea suplimentară a TIO, în comparaţie cu
cele ale oricărei substanțe administrate individual. Combigan are debut rapid de acţiune.
Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa
2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv
pentru receptorii alfa
2-adrenergici comparativ cu receptorii alfa1-adrenergici. În xenogrefele
retiniene umane, această selectivitate determină lipsa midriazei şi absenţa vasoconstricţiei în
teritoriul microvascular.
Se crede că tartratul de brimonidină poate reduce TIO prin creşterea fluxului uveoscleral şi
prin reducerea formării umorii apoase.
Timololul este un agent blocant neselectiv al receptorilor adrenergici de tip beta
1 şi beta2 care
nu are activitate simpatomimetică intrinsecă semnificativă, de deprimare miocardică directă
sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade TIO prin reducerea formării
umorii apoase. Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine
probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică
endogenă.
Efecte clinice
În trei studii clinice controlate, dublu-orb, Combigan (administrat de două ori pe zi) în
monoterapie a produs o scădere suplimentară semnificativă din punct de vedere clinic a TIO
medie diurnă comparativ cu timolol (administrat de două ori pe zi) şi brimonidină
(administrată de două sau trei ori pe zi).
Într-un studiu la pacienţi a căror TIO era insuficient controlată în urma unei perioade de
introducere de 3 săptămâni, pe parcursul căreia s-a urmat oricare monoterapie, s-au observat
scăderi suplimentare a TIO medie diurnă de 4,5, 3,3 şi 3,5 mmHg pe durata a 3 luni de
tratament cu Combigan (administrat de două ori pe zi), timolol (administrat de două ori pe zi)
şi, respectiv, brimonidină (administrat de două ori pe zi). În acest studiu, în punctul minim,
scăderea semnificativă suplimentară a TIO a putut fi demonstrată doar în cazul comparaţiei cu
brimonidină, însă nu şi cu timolol; cu toate acestea, s-a observat o tendinţă pozitivă, indicând
superioritate, la toate celelalte momente din timp. Datele cumulate ale celorlalte două studii
clinice demonstrează obţinerea unei superiorităţi statistice comparativ cu timolol pe tot
parcursul studiilor.
12
În plus, scăderea TIO obţinută cu Combigan a fost constant non-inferioară celei obţinute în
urma tratamentului adjuvant cu brimonidină (administrat de două ori pe zi) şi timolol
(administrat de două ori pe zi).
În cadrul studiilor dublu-orb s-a demonstrat faptul că scăderea TIO obţinută cu Combigan este
menţinută până la 12 luni.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Combigan
Concentraţiile plasmatice de brimonidină şi timolol au fost determinate într-un studiu
încrucişat la subiecţi sănătoşi care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu
tratamentul cu Combigan. Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
ASC obţinută în cazul brimonidinei sau timololului atunci când s-a comparat tratamentul cu
Combigan
şi respectivele monoterapii. Valorile medii ale Cmax plasmatice în cazul
brimonidinei şi timololului, în urma administrării dozelor de Combigan, au fost de 0,0327 şi,
respectiv, 0,406 ng/ml.
Brimonidină
După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2% la oameni, concentraţiile plasmatice de
brimonidină au fost mici. La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la
nivelul ochiului şi brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ
29%. La om, după administrare topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică în
circulaţia sistemică a fost de aproximativ 3 ore.
La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai
mare parte din doză (aproximativ 74% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de
metaboliţi, în decurs de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat.
Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că
metabolizarea este efectuată în proporţie mare prin intermediul aldehidoxidazei şi
citocromului P450. Aşadar, eliminarea sistemică pare să fie realizată în principal prin
metabolizare hepatică.
Brimonidina se leagă în proporţie mare şi în mod reversibil de melanină în ţesuturile oculare,
fără evenimente adverse. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei.
La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la nivelul ochiului.
Timolol
După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la
persoanele supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de
timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea apoasă după o oră de la administrarea dozei. O parte
din doză se absoarbe sistemic fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al timololului este de aproximativ 7 ore. Timololul este parţial
13
metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit.
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale ale componentelor individuale privind evaluarea siguranţei farmacologice,
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen. Studiile privind
toxicitatea după administrare oftalmică de doze repetate de Combigan nu au evidenţiat niciun
risc special pentru om.
Brimonidină
Tartratul de brimonidină nu a avut efecte teratogene la animale, dar a provocat avorturi la
iepuri şi întârzierea creşterii postnatale la şobolani la expuneri sistemice care au fost de
aproximativ 37 de ori şi, respectiv, de 134 ori mai mari decât doza la om.
Timolol
În studiile la animale, s-a demonstrat că beta-blocantele produc scăderea fluxului sanguin prin
artera ombilicală, limitarea creşterii fătului, întârzierea osificării şi înmulţirea numărului de
morţi intrauterine şi postnatale, însă nu are efecte teratogene. La doze mari de timolol
administrate mamei, au fost observate embriotoxicitate (resorbţie) la iepuri şi fetotoxicitate
(întârzierea osificării) la şobolani. Studiile privind efectele teratogene la şoareci, şobolani şi
iepuri, cu administrarea pe cale orală a unor doze de timolol de până la 4200 de ori mai mari
decât doza zilnică de Combigan la om, nu au evidenţiat producerea de malformaţii la făt.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Fosfat monosodic monohidrat
Fosfat disodic heptahidrat
Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21 luni.
După prima deschidere: A se utiliza în decurs de 28 de zile.
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de joasă densitate, de culoare albă, cu capac cu filet din polistiren.
Fiecare flacon are un volum de umplere de 5 ml.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 5
ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
Co. Mayo
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6001/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie conţine:
tartrat de brimonidină 2,0 mg, echivalent cu brimonidină 1,3 mg
timolol 5,0 mg, sub formă de maleat de timolol 6,8 mg
Conţine clorură de benzalconiu 0,05 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea tensiunii intraoculare (TIO) la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis sau cu
hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante cu administrare topică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Combigan este contraindicat la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, pct. 4.8 Reacţii
adverse şi pct. 4.9 Supradozaj).
Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani)
nu au fost stabilite şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii sau adolescenţi (vezi şi
pct. 4.4 şi pct. 4.8).
2
Recomandări de dozaj la adulţi (inclusiv la persoanele în vârstă)
Doza recomandată este de o picătură de Combigan în ochiul (ochii) afectat (afectaţi) de două
ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Dacă este utilizat mai mult de un medicament
oftalmic topic, diferitele medicamente trebuie instilate la intervale de cel puţin 5 minute.
Mod de administrare
Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibila absorbţie sistemică, se recomandă ca
sacul lacrimal să fie comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-
lacrimal) sau ca pleoapele să fie închise timp de două minute. Această manevră trebuie
efectuată imediat după administrarea fiecărei picături. Acest lucru poate conduce la o scădere
a reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a activităţii locale.
Pentru a preveni contaminarea ochiului sau a picăturilor oftalmice, nu atingeţi nicio suprafaţă
cu vârful picurător.
Utilizarea în insuficienţă hepatică şi renală
Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea,
se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic,
afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe.
Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de
gradul doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac, insuficienţă cardiacă
simptomatică, şoc cardiogen.
Utilizarea la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8)
Pacienţi cărora li se administrează tratament antidepresiv cu inhibitori de
monoaminooxidază (MAO).
Pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu,
antidepresive triciclice şi mianserină)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi
Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 şi 7 ani şi/sau cu
greutate corporală ≤20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi cu atenţie din
cauza incidenţei mari şi a severităţii somnolenţei. Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii
şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.8).
3
În studiile clinice, unii pacienţi au prezentat o reacţie oculară de tip alergic (conjunctivită
alergică şi blefarită alergică) la Combigan. Conjunctivita alergică a fost constatată la 5,2% din
pacienţi. Debutul a avut loc, de obicei, într-un interval de timp între 3 şi 9 luni, conducând la
o rată globală a întreruperii participării de 3,1%. Blefarita alergică a fost raportată mai puţin
frecvent (<1%). Dacă sunt observate reacţii alergice, tratamentul cu Combigan trebuie
întrerupt.
În cazul tartratului de brimonidină 0,2% soluţie oftalmică, au fost raportate reacţii întârziate
de hipersensibilitate oculară, în privinţa unora considerându-se că sunt asociate cu o creştere a
TIO.
Similar altor medicamente oftalmice administrate topic, Combigan se poate absorbi sistemic.
Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale. Din
cauza componentei cu activitate beta-adrenergică, timololul, pot să apară aceleaşi tipuri de
reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul
beta-blocantelor adrenergice administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în
urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice.
Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
Au fost raportate reacţii adverse de natură cardiacă asociate tratamentului cu timolol, inclusiv
rare rapoarte de deces datorate insuficienţei cardiace. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
(de exemplu, coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi tratament hipotensor
cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte
substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru
evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.
Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la
pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.
Similar beta-blocantelor, în cazul în care se impune întreruperea tratamentului la pacienţii cu
coronaropatii, medicamentaţia trebuie retrasă treptat pentru a evita tulburări ale ritmului
cardiac, infarctul miocardic sau decesul subit.
Tulburări vasculare
Pacienţii cu dereglare/tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale
bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.
Tulburări respiratorii
În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic s-au raportat reacţii adverse
respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm
bronşic.
Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive
cronice (APOC) uşoare/moderate şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
4
Hipoglicemie/diabet zaharat
Beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane
de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca
semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.
Hipertiroidism
Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.
Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică şi
feocromocitom netratat.
Afecţiuni ale corneei
Beta-blocantele de uz oftalmic pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei
trebuie trataţi cu precauţie.
Alţi agenţi beta-blocanţi
Efectul asupra tensiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor
beta-adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care primesc deja
un agent beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu
atenţie. Nu este recomandată administrarea topică a două blocante ale receptorilor beta-
adrenergici (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactice
Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau
de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul
repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în
tratamentul reacţiilor anafilactice.
Dezlipire de coroidă
Dezlipirea coroidei a fost raportată odată cu administrarea tratamentului de diminuare a
umorii apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor de filtrare.
Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale
Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de
exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului
i se administrează timolol.
Conservantul din Combigan, clorura de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară. Lentilele
de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15
minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că decolorează lentilele de contact moi.
Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.
Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă
brimonidină/timolol. Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan,
trebuie luată în considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării
concomitente cu deprimantele SNC (alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).
5
Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor
de calciu, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă),
glicozide digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral, există
posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau
bradicardie accentuată. De asemenea, după administrarea de brimonidină, s-au raportat cazuri
foarte rare (<1 din 10000) de hipotensiune arterială. Prin urmare, se recomandă prudenţă în
cazul administrării concomitente cu Combigan a antihipertensivelor sistemice.
În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină),
ocazional, a fost raportată midriază. Beta-blocantele pot creşte efectul hipoglicemic al
agenţilor antidiabetici. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Efectul hipertensiv rezultat în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină poate fi
potenţat în cazul administrării de beta-blocante.
În timpul tratamentului combinat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu, chinidină, fluoxetină,
paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-
adrenergici (de exemplu, scăderea frecvenţei cardiace, depresie).
Utilizarea concomitentă a unui beta-blocant şi a anestezicelor poate atenua tahicardia
compensatorie şi creşte riscul de hipotensiune (vezi pct. 4.4) şi, de aceea, medicul anestezist
trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează Combigan.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a substanţelor de
contrast ce conţin iod sau a lidocainei administrată intravenos.
Cimetidina, hidralazina şi alcoolul etilic pot creşte concentraţiile plasmatice de timolol.
Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după
administrarea de Combigan. Totuşi, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu
medicamente care pot influenţa metabolizarea şi recaptarea aminelor circulante, de exemplu,
clorpromazină, metilfenidat, rezerpină.
Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul (sau se modifică doza)
medicamentelor sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu
agoniştii ɑ-adrenergici sau care interferă cu activitatea lor, de exemplu, agoniştii sau
antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu, (izoprenalină, prazosin).
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în
considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare a TIO în cazul utilizării
concomitente cu prostamide, prostaglandine, inhibitori ai anihidrazei carbonice şi pilocarpină.
Brimonidina este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament cu inhibitori
de monoaminooxidază (MAO) şi la pacienţii cu tratament antidepresiv care afectează
transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină), (vezi pct.
4.3).Pacienţii care au urmat tratament cu IMAO trebuie să aştepte 14 zile după întreruperea
6
acestui tratament înainte de a începe administrarea tratamentului cu Combigan.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe brimonidină/timolol la
gravide. Combigan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este
absolut necesar. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Tartratul de brimonidină
Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la tartratul de brimonidină în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la
doze materno-toxice mari (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la
oameni nu este cunoscut.
Timolol
Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze
semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).
Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc
de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În
plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-
au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu
bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării
de Combigan până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele
zile de viaţă.
Alăptarea
Tartratul de brimonidină
Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele
femelelor de şobolan.
Timolol
Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol
din picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi
suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la
sugari. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2
Combigan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combigan are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Combigan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii, tulburări de vedere,
7
oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar înainte de a
conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor clinice colectate timp de 12 luni, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost hiperemia conjunctivală (la aproximativ 15% dintre pacienţi) şi senzaţia de arsură în
interiorul ochiului (la aproximativ 11% dintre pacienţi). Majoritatea acestor reacţii au fost
uşoare şi au condus la rate ale întreruperii tratamentului de doar 3,4% şi, respectiv, 0,5%.
Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul studiilor clinice cu Combigan:
Tulburări oculare
Foarte frecvente (>1/10): hiperemie conjunctivală, senzaţie de arsură
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/100, 1/100, 1/1000, 1/1000, 1/100, 1/1000, 1/100, 1/1000, <1/100): tulburări ale gustului, greaţă, diaree.
8
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/100, <1/10): astenie
De la punerea pe piaţă a Combigan s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament:
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: artimie, bradicardie, tahicardie
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială
Afecţiuni cutanate:
Cu frecvenţă necunoscută: eritem facial
Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea uneia dintre
componente şi care pot să apară şi după administrarea de Combigan:
Brimonidină
Tulburări oculare: irită, iridociclită (uveită anterioară), mioză
Tulburări psihice: insomnie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: simptome respiratorii la nivelul tractului
respirator superior, dispnee
Tulburări gastro-intestinale: simptome gastro-intestinale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii alergice sistemice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: - reacţii la nivelul pielii, inclusiv eritem, edem
facial, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi vasodilataţie
În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului
congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea conştienţei, letargie, somnolenţă,
hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, detresă
respiratorie şi apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii (cu vârsta sub 2 ani) cărora li s-
a administrat brimonidină (vezi pct. 4.3).
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în mod special la aceia cu vârsta între 2 şi 7 ani şi/sau cu
greutatea ≤ 20 kg, a fost raportată o severitate şi incidenţă mare a somnolenţei (vezi pct. 4.4).
9
Timolol
Similar altor medicamente oftalmice administrate topic Combigan (tartrat de brimonidină/
timolol) se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii
adverse similare observate în cazul agenţilor beta-blocanţi administraţi sistemic.
Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută
decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Mai jos sunt prezentate reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul beta-
blocanţilor oftalmici şi care pot apărea şi în cazul Combigan:
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice sistemice, inclusiv angioedem, urticarie,
erupţii cutanate localizate şi generalizate, prurit, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice: hipoglicemie
Tulburări psihice: insomnie, coşmaruri, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos: accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuarea
semnelor şi simptomelor de miastenia gravis, parestezii
Tulburări oculare: cheratită, dezlipirea coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de
filtrare (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), sensibilitate scăzută a
corneei, eroziune corneeană, ptoză, diplopie
Tulburări cardiace: dureri toracice, edeme, bloc atrio-ventricular, stop cardiac, insuficienţă
cardiacă
Tulburări vasculare: sindrom Raynaud, mâini şi picioare reci.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: bronhospasm (predominant la pacienţii cu
afecţiuni bronhospastice preexistente), dispnee, tuse.
Tulburări gastro-intestinale: dispepsie, dureri abdominale, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, erupţii cutanate psoriaziforme sau
exacerbarea psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţii sexuale, scăderea libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate
Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfat:
Cazurile de calcifiere a corneei au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor
oftalmice care conţin fosfat, la unii pacienţi cu cornee deteriorată semnificativ.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare,
ale cărui detalii sunt publicate pe web-
10
site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Raportările rare privind supradozajul cu COMBIGAN la oameni nu au prezentat reacţii
adverse. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere; trebuie să
se acorde atenţie căilor respiratorii ale pacientului.
Brimonidină
Supradozajul oftalmic (adulţi)
În cazurile comunicate, evenimentele raportate au fost, în general, cele deja enumerate drept
reacţii adverse.
Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale (adulţi)
Există foarte puţine informaţii privind ingestia accidentală de brimonidină la adulţi. Singura
reacţie adversă raportată până în prezent a fost hipotensiunea. S-a raportat faptul că episodul
hipotensiv a fost urmat de hipertensiune de rebound. S-a raportat că supradozajul pe cale orală
al altor alfa2-agonişti provoacă simptome, cum sunt hipotensiune arterială, astenie, vărsături,
letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, detresă respiratorie
şi convulsii.
Copii şi adolescenţi
Raportările privind reacţiile adverse grave în urma ingestiei accidentale de Alphagan de către
copii şi adolescenţi au fost publicate sau raportate către Allergan. Pacienţii au prezentat
simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel
scăzut de conştienţă, letargie, somnolenţă, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresă
respiratorie şi apnee şi au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a
fost cazul. Toate cazurile raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24
ore.
Timolol
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială,
bronhospasm, cefalee, ameţeală şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi a demonstrat că
timololul nu dializează rapid.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice – preparate pentru terapia glaucomului şi miotice -
agenţi beta-blocanţi – timolol, combinaţii, codul ATC: S01ED51
Mecanism de acţiune
Combigan conţine două substanţe active: tartrat de brimonidină şi maleat de timolol. Aceste
două componente scad tensiunea intraoculară crescută (TIO) prin mecanisme de acţiune
complementare şi efectele asociate determină reducerea suplimentară a TIO, în comparaţie cu
cele ale oricărei substanțe administrate individual. Combigan are debut rapid de acţiune.
Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa
2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv
pentru receptorii alfa
2-adrenergici comparativ cu receptorii alfa1-adrenergici. În xenogrefele
retiniene umane, această selectivitate determină lipsa midriazei şi absenţa vasoconstricţiei în
teritoriul microvascular.
Se crede că tartratul de brimonidină poate reduce TIO prin creşterea fluxului uveoscleral şi
prin reducerea formării umorii apoase.
Timololul este un agent blocant neselectiv al receptorilor adrenergici de tip beta
1 şi beta2 care
nu are activitate simpatomimetică intrinsecă semnificativă, de deprimare miocardică directă
sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade TIO prin reducerea formării
umorii apoase. Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine
probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică
endogenă.
Efecte clinice
În trei studii clinice controlate, dublu-orb, Combigan (administrat de două ori pe zi) în
monoterapie a produs o scădere suplimentară semnificativă din punct de vedere clinic a TIO
medie diurnă comparativ cu timolol (administrat de două ori pe zi) şi brimonidină
(administrată de două sau trei ori pe zi).
Într-un studiu la pacienţi a căror TIO era insuficient controlată în urma unei perioade de
introducere de 3 săptămâni, pe parcursul căreia s-a urmat oricare monoterapie, s-au observat
scăderi suplimentare a TIO medie diurnă de 4,5, 3,3 şi 3,5 mmHg pe durata a 3 luni de
tratament cu Combigan (administrat de două ori pe zi), timolol (administrat de două ori pe zi)
şi, respectiv, brimonidină (administrat de două ori pe zi). În acest studiu, în punctul minim,
scăderea semnificativă suplimentară a TIO a putut fi demonstrată doar în cazul comparaţiei cu
brimonidină, însă nu şi cu timolol; cu toate acestea, s-a observat o tendinţă pozitivă, indicând
superioritate, la toate celelalte momente din timp. Datele cumulate ale celorlalte două studii
clinice demonstrează obţinerea unei superiorităţi statistice comparativ cu timolol pe tot
parcursul studiilor.
12
În plus, scăderea TIO obţinută cu Combigan a fost constant non-inferioară celei obţinute în
urma tratamentului adjuvant cu brimonidină (administrat de două ori pe zi) şi timolol
(administrat de două ori pe zi).
În cadrul studiilor dublu-orb s-a demonstrat faptul că scăderea TIO obţinută cu Combigan este
menţinută până la 12 luni.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Combigan
Concentraţiile plasmatice de brimonidină şi timolol au fost determinate într-un studiu
încrucişat la subiecţi sănătoşi care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu
tratamentul cu Combigan. Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
ASC obţinută în cazul brimonidinei sau timololului atunci când s-a comparat tratamentul cu
Combigan
şi respectivele monoterapii. Valorile medii ale Cmax plasmatice în cazul
brimonidinei şi timololului, în urma administrării dozelor de Combigan, au fost de 0,0327 şi,
respectiv, 0,406 ng/ml.
Brimonidină
După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2% la oameni, concentraţiile plasmatice de
brimonidină au fost mici. La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la
nivelul ochiului şi brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ
29%. La om, după administrare topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică în
circulaţia sistemică a fost de aproximativ 3 ore.
La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai
mare parte din doză (aproximativ 74% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de
metaboliţi, în decurs de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat.
Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că
metabolizarea este efectuată în proporţie mare prin intermediul aldehidoxidazei şi
citocromului P450. Aşadar, eliminarea sistemică pare să fie realizată în principal prin
metabolizare hepatică.
Brimonidina se leagă în proporţie mare şi în mod reversibil de melanină în ţesuturile oculare,
fără evenimente adverse. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei.
La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la nivelul ochiului.
Timolol
După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la
persoanele supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de
timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea apoasă după o oră de la administrarea dozei. O parte
din doză se absoarbe sistemic fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al timololului este de aproximativ 7 ore. Timololul este parţial
13
metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit.
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale ale componentelor individuale privind evaluarea siguranţei farmacologice,
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen. Studiile privind
toxicitatea după administrare oftalmică de doze repetate de Combigan nu au evidenţiat niciun
risc special pentru om.
Brimonidină
Tartratul de brimonidină nu a avut efecte teratogene la animale, dar a provocat avorturi la
iepuri şi întârzierea creşterii postnatale la şobolani la expuneri sistemice care au fost de
aproximativ 37 de ori şi, respectiv, de 134 ori mai mari decât doza la om.
Timolol
În studiile la animale, s-a demonstrat că beta-blocantele produc scăderea fluxului sanguin prin
artera ombilicală, limitarea creşterii fătului, întârzierea osificării şi înmulţirea numărului de
morţi intrauterine şi postnatale, însă nu are efecte teratogene. La doze mari de timolol
administrate mamei, au fost observate embriotoxicitate (resorbţie) la iepuri şi fetotoxicitate
(întârzierea osificării) la şobolani. Studiile privind efectele teratogene la şoareci, şobolani şi
iepuri, cu administrarea pe cale orală a unor doze de timolol de până la 4200 de ori mai mari
decât doza zilnică de Combigan la om, nu au evidenţiat producerea de malformaţii la făt.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Fosfat monosodic monohidrat
Fosfat disodic heptahidrat
Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21 luni.
După prima deschidere: A se utiliza în decurs de 28 de zile.
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de joasă densitate, de culoare albă, cu capac cu filet din polistiren.
Fiecare flacon are un volum de umplere de 5 ml.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 5
ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
Co. Mayo
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6001/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
