MEMANTINA GLENMARK 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Glenmark 10 mg comprimate filmate
Memantină Glenmark 20 mg comprimate filmate
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat e filmate .
Memantină Glenmark 10 mg sunt comprimate filmate ovale cu dimensiuni de aproximativ 11 x 6 mm ,
de culoare alb ă până la aproape albă , marcate pe o faţă cu „10 ” şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantină Glenmark 20 mg sunt comprimate filmate ovale, cu dimensiuni de aproximativ 14 x 7
mm, de culoare roz maroniu, marcate pe o faţă cu „20” şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul p acienţilor cu boală Alzheimer , de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie încep ută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare .Toleranţa la
tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele
trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atât a timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luat ă în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Comprimatele de Memantină Glenmark trebuie administrate o dată pe zi , în acelaşi moment în fiecare
zi.
2
Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
Adulţi:
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1 -7):
Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8 -14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15 -21):
Pacientul trebuie să utilizeze 1 ½ comprimat filmat de 10 mg (15 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să utilizeze două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi , în priză unică.
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 20 mg (20 mg) pe zi .
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârst a peste 65 ani este de 20 mg pe zi
( 20 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi
Memantină Glenmark nu este recomandat pentru uti lizare la copii cu vârstă sub 18 ani datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală
La p acienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei între 30 - 49
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10
mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de
ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilni că trebuie să fie de 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child- Pugh A şi Child-Pugh B), nu este
necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficien ţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea Memantin ă Glenmark la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N -metil- D-aspartatului (NMDA) , cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Ace ste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate d e bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III -IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponi bile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi ; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
•Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopa minergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse . Administrarea concomitentă a
m emantin ei cu medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele
acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
• Trebuie evi tată administrarea concomite ntă a memantinei cu amantadin ă, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA , înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4 .4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoin ă.
• Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
• Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
• În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului , la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de
protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) . Deşi nu s-a stabilit relaţia
cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la
pacienţii trataţi concomi tent cu anticoagulante orale.
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
done pezil.
Într -un studi u clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
m emantin ei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor
flavinic, epoxid hidrolaza sau su lfatarea.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşo r mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehic ule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantină Glenmark are o
influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de
aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s -a administrat clorhidrat de memantin ă şi 1595 pacienţi cărora li s -a administrat placebo,
incidenţa generală a rea cţiilor adverse determinate de clorhidratul de m emantină nu a fost diferită faţă
de cea observată în cazul administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate
uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în
cadrul grupului la care s-a administrat clorhidrat de m emantină, comparati v cu grupul la care s-a
administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%),
constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune
arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
U rmătoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectu ate cu clorhidrat de m emantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt gr upate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate la
medicament
Tulburări psihice Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Frecvenţă necunoscută Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii¹
Reacţii psihotice ²
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare Ameţeli
Tulburări de echi libru
Mers anormal
Convulsii
Afecţiuni cardiovasculare Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
5
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială
Tromboză venoasă/
T rombembolism
Afecţiuni respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro- intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Frecvenţă necunoscută Constipaţie
Vărsături
Pancreatită²
Tulburări hepato-biliare Frecvente
Frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente
Mai puţin frecvente Cefalee
Oboseală
¹ Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii p e piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului , aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adv erse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporte ze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V .
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
puner ea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj .
Simptome
Administrarea de d oze relativ mari (200 mg şi , respectiv, 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociat ă fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree , fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome
gastro -intestinale (vărsături şi diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj , pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi , mai târziu , diplopie şi agitaţie). Pacientului i s -a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s- a recuperat fără sechele permanente.
Într -un alt caz de supradozaj sever , pacien tul a supravieţuit şi s -a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină , administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
tr ebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero -hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
6
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos ce ntral (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora , în cazul demenţei neurodegenerative ,
tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la
simptomatologia cât şi la evoluţia bolii.
Memantina este un antagonist necompetitiv , voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului , cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale - de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a a rătat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină , comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC -plus):
p=0,025; studiul global privind boala Al zheimer – activităţi zilnice (ADCS -ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într -un studiu pivot efectuat cu m onoterapie, privind utilizarea memantine i în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoar ă până la moderat ă (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo , în ceea ce priveşte criteri ile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBIC -
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într -un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr to tal de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 -23). Într -o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studii le efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studii le
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a u evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea
tratamentului cu memantină . Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantine i în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinet ice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. T
max este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia ali mentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie
7
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmat ice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul
administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s -a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, aproximativ 80% din mem antina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N -3,5 -dimetil- gludantan, un amestec izomeric de 4 - şi 6 -hidroxi memantină
şi 1- nitrozo- 3,5-dimetil- adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate a ntagonistă
asupra NMDA. In vitro , nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul
citocromului P450.
Într -un studiu în care s -a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administ rată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial , cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance- ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
De asemenea, c alea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantin ei poate
fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări
radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la una vegetariană sau poate fi
obţinută prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide , care alcalinizează conţinutul gastric.
Lin iaritate/ non-lin iaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară în cazul administrării de doze
cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La o m, în cazul administrării unei doz e de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valorii k
i (constanta de inhibare ) a m emantin ei, care este de 0,5 μmol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumul area de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
8
Nu s -au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vi eţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
matern e şi nu s -au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s -a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuner i la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată
Croscarmeloza sodică
Tal c
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan E171
Macrogol 400
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată
Croscarmeloza sodică
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan E171
Macrogol 400
Oxid roşu de fer E172
6.2 Incompatib ilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B lister din PVC /Al care conţin e 14 comprimate filmate .
Mărimi de ambalaj:
14, 28, 56, 98, 112, 120, 168, 180 ş i 980 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate filmate .
28, 56, 120 şi 980 (ambalaj de uz spitalicesc ) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
9
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G lenmark P harmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6007/ 2013/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6008/2013/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Glenmark 10 mg comprimate filmate
Memantină Glenmark 20 mg comprimate filmate
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat e filmate .
Memantină Glenmark 10 mg sunt comprimate filmate ovale cu dimensiuni de aproximativ 11 x 6 mm ,
de culoare alb ă până la aproape albă , marcate pe o faţă cu „10 ” şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantină Glenmark 20 mg sunt comprimate filmate ovale, cu dimensiuni de aproximativ 14 x 7
mm, de culoare roz maroniu, marcate pe o faţă cu „20” şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul p acienţilor cu boală Alzheimer , de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie încep ută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare .Toleranţa la
tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele
trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atât a timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luat ă în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Comprimatele de Memantină Glenmark trebuie administrate o dată pe zi , în acelaşi moment în fiecare
zi.
2
Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
Adulţi:
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1 -7):
Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8 -14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15 -21):
Pacientul trebuie să utilizeze 1 ½ comprimat filmat de 10 mg (15 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să utilizeze două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi , în priză unică.
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 20 mg (20 mg) pe zi .
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârst a peste 65 ani este de 20 mg pe zi
( 20 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi
Memantină Glenmark nu este recomandat pentru uti lizare la copii cu vârstă sub 18 ani datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală
La p acienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei între 30 - 49
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10
mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de
ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilni că trebuie să fie de 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child- Pugh A şi Child-Pugh B), nu este
necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficien ţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea Memantin ă Glenmark la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N -metil- D-aspartatului (NMDA) , cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Ace ste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate d e bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III -IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponi bile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi ; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
•Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopa minergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse . Administrarea concomitentă a
m emantin ei cu medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele
acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
• Trebuie evi tată administrarea concomite ntă a memantinei cu amantadin ă, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA , înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4 .4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoin ă.
• Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
• Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
• În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului , la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de
protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) . Deşi nu s-a stabilit relaţia
cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la
pacienţii trataţi concomi tent cu anticoagulante orale.
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
done pezil.
Într -un studi u clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
m emantin ei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor
flavinic, epoxid hidrolaza sau su lfatarea.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşo r mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehic ule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantină Glenmark are o
influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de
aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s -a administrat clorhidrat de memantin ă şi 1595 pacienţi cărora li s -a administrat placebo,
incidenţa generală a rea cţiilor adverse determinate de clorhidratul de m emantină nu a fost diferită faţă
de cea observată în cazul administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate
uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în
cadrul grupului la care s-a administrat clorhidrat de m emantină, comparati v cu grupul la care s-a
administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%),
constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune
arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
U rmătoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectu ate cu clorhidrat de m emantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt gr upate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate la
medicament
Tulburări psihice Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Frecvenţă necunoscută Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii¹
Reacţii psihotice ²
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare Ameţeli
Tulburări de echi libru
Mers anormal
Convulsii
Afecţiuni cardiovasculare Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
5
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială
Tromboză venoasă/
T rombembolism
Afecţiuni respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro- intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Frecvenţă necunoscută Constipaţie
Vărsături
Pancreatită²
Tulburări hepato-biliare Frecvente
Frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente
Mai puţin frecvente Cefalee
Oboseală
¹ Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii p e piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului , aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adv erse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporte ze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V .
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
puner ea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj .
Simptome
Administrarea de d oze relativ mari (200 mg şi , respectiv, 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociat ă fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree , fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome
gastro -intestinale (vărsături şi diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj , pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi , mai târziu , diplopie şi agitaţie). Pacientului i s -a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s- a recuperat fără sechele permanente.
Într -un alt caz de supradozaj sever , pacien tul a supravieţuit şi s -a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină , administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
tr ebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero -hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
6
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos ce ntral (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora , în cazul demenţei neurodegenerative ,
tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la
simptomatologia cât şi la evoluţia bolii.
Memantina este un antagonist necompetitiv , voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului , cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale - de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a a rătat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină , comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC -plus):
p=0,025; studiul global privind boala Al zheimer – activităţi zilnice (ADCS -ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într -un studiu pivot efectuat cu m onoterapie, privind utilizarea memantine i în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoar ă până la moderat ă (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo , în ceea ce priveşte criteri ile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBIC -
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într -un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr to tal de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 -23). Într -o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studii le efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studii le
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a u evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea
tratamentului cu memantină . Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantine i în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinet ice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. T
max este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia ali mentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie
7
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmat ice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol), cu variaţii interindividuale mari. În cazul
administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s -a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, aproximativ 80% din mem antina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N -3,5 -dimetil- gludantan, un amestec izomeric de 4 - şi 6 -hidroxi memantină
şi 1- nitrozo- 3,5-dimetil- adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate a ntagonistă
asupra NMDA. In vitro , nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul
citocromului P450.
Într -un studiu în care s -a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administ rată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial , cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance- ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
De asemenea, c alea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantin ei poate
fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări
radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la una vegetariană sau poate fi
obţinută prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide , care alcalinizează conţinutul gastric.
Lin iaritate/ non-lin iaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară în cazul administrării de doze
cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La o m, în cazul administrării unei doz e de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valorii k
i (constanta de inhibare ) a m emantin ei, care este de 0,5 μmol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumul area de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
8
Nu s -au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vi eţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
matern e şi nu s -au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s -a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuner i la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată
Croscarmeloza sodică
Tal c
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan E171
Macrogol 400
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată
Croscarmeloza sodică
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan E171
Macrogol 400
Oxid roşu de fer E172
6.2 Incompatib ilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B lister din PVC /Al care conţin e 14 comprimate filmate .
Mărimi de ambalaj:
14, 28, 56, 98, 112, 120, 168, 180 ş i 980 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate filmate .
28, 56, 120 şi 980 (ambalaj de uz spitalicesc ) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
9
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G lenmark P harmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6007/ 2013/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6008/2013/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
