LOSARTAN ZENTIVA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Losartan Zentiva 50 mg comprimate filmate
Losartan Zentiva 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATI VĂ ŞI CANTITATIVĂ
Losartan Zentiva 50 mg comprimate filmate :
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg .
Losartan Zentiva 100 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilo r, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Descrierea medicamentului :
Losartan Zentiva 50 mg comprimate filmate : C omprimate filmate , ovale, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă, cu linie mediană pe ambele feţe (11,0 x 5,5 mm). Comprimatul poate fi divizat în
două doze egale.
Losartan Zentiva 100 mg comprimate filmate : Comprimate filmate , ovale, biconvexe de culoare albă
până la aproape albă, cu linie mediană pe ambele feţe (14,0 x 7,0 mm). Comprimatul poate fi divizat în
două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hip ertensiunii arteriale esenţiale esenţiale la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi18 ani.
• Tratamentul bolii renale la pacienţi adulţi cu hipertensiune arter ială şi diabet zaharat tip 2 cu
proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a tratamentului antihipertensiv.
• Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţ ii adulţi cu vârsta ≥ 60 ani, atunci când
tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensi nei (ECA ) nu este considerat
indicat din cauza incompatibilităţii, în special a tusei, sau a contraindicaţiilor. Pacienţii cu
insuficienţă cardiacă stabilizaţi sub tratament cu un inhibitor ECA nu trebuie să înlocuiască
acest tratament cu losartan . Pacienţii trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng
≤ 40% şi trebuie să fie stabili din punct de vedere clinic şi aflaţi sub un tratament stabilit pentru
insuficienţă cardiacă cronică.
• Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi i adulţi cu hiperten siune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă documentată electrocardiografic (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE,
Rasa).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
La majoritatea pacienţilor, doza uzuală de iniţiere şi de întreţinere este de 50 mg, o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv maxim este obţinut după 3- 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot
avea un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg, o dată pe zi (administrată dimineaţa).
Losartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice
( de exemplu, hidroclorotiazidặ ).
Pacienţi hipertensivi, cu diabet zaharat tip 2 şi proteinurie ≥0,5 g/zi
Doza uzuală de iniţiere este de 50 mg, o da tă pe zi. În funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, doza
poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartan se poate
administra î n asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale
canalelor de calciu, alfa- sau beta-blocante şi medicamente cu acţiune centrală), precum şi cu insulină
şi al te medicamente antidiabetice orale utilizate de rutină (de exemplu sulfonilureice, glitazonă şi
inhibitori de glucozidază).
Insuficienţă cardiacă
Doza de losartan uzuală de iniţiere la pacienţi cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg, o dată pe zi.
Doza trebuie, în general, crescută treptat la intervale de o săptămână (adică 12,5 mg pe zi, 25 mg pe zi,
50 mg pe zi , 100 mg pe zi, până la o doză maximă de 150 mg o dată pe zi ) în funcţie de tolera bilitatea
pacientului.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii cu hipertensiune arterială şi hipertrofie
ventriculară stângă documentată electrocardiografic
Doza uzuală de iniţiere e ste de 50 mg losartan, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul tensiunii arteriale,
se poate adăuga o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de losartan se poate creşte la 100 mg, o
dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizare la pacienţi cu depleţ ie volemică
Pentru pacienţii cu depleţie volemică ( de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice), trebuie luată
în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg, o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu este
necesară ajustarea dozei iniţiale.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu antece dente de insuficienţă hepatică trebuie avută în vedere administrarea unei doze
mai mici. Nu există experienţă terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare,
losartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (v ezi punctele 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Există date limitate cu privire la eficacitatea şi siguranţa administrării losartanului pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi18 ani (vezi pct. 5.1). Sunt
disponibile date farmacocinetice limitate la copii hipertensivi cu vârsta peste o lună (vezi pct. 5.2).
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi la cei cu
greutatea >20 kg şi 50 kg , doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza
poate fi ajustată până la maxim 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100
3
mg) nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Losartan nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece sunt disponibile
date limita te la aceste grupe de pacienţi.
Acesta nu este recomandat la copii i cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 m
2, deoarece nu
există date disponibile (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartan nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (v ezi şi pct. 4.4).
Utilizare la vârstnici
Deşi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar trebui luată în considerare iniţierea tratamentului cu doze de
25 mg, ajustarea dozei nu este de regulă necesară la vârstnici.
Mod de admunistrare
Comprimatele conţinând losartan trebuie înghiţie cu un pahar cu apă.
Comprimatele conţinând losartan pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- Al doilea şi al tr eilea trimestru de sarcină (vezi pct . 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă hepatică severă .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem facial, al buzelor,
faringelui şi/sau al lim bii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru electrolitic/hidric
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi după creşterea dozei, poate să
apară la pacienţii cu depleţie vol em ică şi/s au de sodiu după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste tulburări trebuie corectate înainte de administrarea
losartan sau trebuie administrată o doză de iniţiere mai mică (vezi pct. 4.2). Acest lucru este valabil şi
la copii i şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Dezechilibre electrolitice
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
frecvent şi trebuie corectate. Într-un studi u clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi
nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul
care la care s- a administrat placebo (vezi pct. 4.8 ) Prin urmare, concentraţiile plasmatice a le potasiului
precum şi clearance -ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă şi cu un clearance al creatininei cuprins în intervalul 30-50 ml/min trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Nu este recomandată ut ilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu şi substituenţi de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică c are demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei
doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă terapeutică
privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul
nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.2, 4.3 şi 5.2).
L osartan nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.2).
Insuficienţă renală
4
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă). Similar altor medicamente care afectează sistemul
renină -angiotensină -aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau ste noză de arteră
renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice;
aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe
rinichi unic.
Utilizare la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartan nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min /1,73 m2 deoarece nu
sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan deoarece se poate
deteriora. Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni
(febră, de shidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
S -a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA determină deteriorarea funcţi ei
renal e. Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există experienţă la pacienţii cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspund e la medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiote nsină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea
losartan nu este recomandată.
Boal ă coronariană şi boala cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică şi boală vascul ară cerebrală poate determina infarct miocardic acut sau accident
vascular cerebral.
Insuficienţ ă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-aldosteron, pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insufi cienţă renală asociată, prezintă un risc de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală ( frecvent acută).
Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losarta la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă asociată cu insuficienţă ren ală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasaIV
NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care pot pune
viaţa în pericol. Prin urmare, losartan trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi.
Asocierea de losartan cu un beta-blocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Stenoz ă de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţi i cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă .
Sarcina
Tratamentul cu losartan nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacien tele care intenţionează să rămână gravide
se recomandă înlocuirea tratamentului antihipertensiv cu medicamente antihipertensive alternative
care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată,
tratamentul c u losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
5
Alte atenţionări şi precauţii
Aşa cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceila lţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin efic ace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de culoare decât la persoanele care nu sunt de culoare, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
statusului hiporeninemic în rândul pacienţilor hipertensiv i de culoare .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Administrarea
concomitentă a alt or substanţe care pot determina hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt:
antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostin ă).
Losartan este metabolizat predominant pe calea izoenzimei (CYP) 2C9 a citocromului P450 la
metabolitul activ carboxiacid. Într -un studiu clinic s -a observat că fluconazol ul (inhibitor al CYP2C9)
scade expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S -a observat că tratamentul concomitent cu
losartan şi rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a
concentraţie i plasmatice a metabolitului activ. Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. În
cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s -a observat nicio
diferenţă privind expunerea.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, utilizarea concomitentă
a altor medicamente care reţin potasiul (de exemplu diuretice care economisesc potasiu: amilorid,
triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte concentraţia potasiului (de exemplu heparin ă), a
suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la
creşterea potasiului seric. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fos t raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la
administrarea de antagonişti ai receptorilor angiotensin ei II. Administrarea concomitentă de litiu şi
losartan tre buie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se dovedeşte a fi esenţială, în
timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale litiului.
Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu AINS (de exemplu inhibitori
selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS neselective), efectul
antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau diuretice
şi AINS poate de termina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă
insuficienţă renală acută, şi o creştere a potas emiei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vâr stnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Dubla blocare (de exemplu prin adăugarea unui inhibitor al ECA la un antagonis t al receptorilor
angiotensinei II) trebuie limitată la cazurile definite individual, cu monitorizarea atentă a funcţiei
renale. Unele studii au arătat că, la pacienţii cu boală aterosclerotică diagnosticată , cu insuficienţă
cardiacă sau cu diabet zaharat cu leziuni ale organelor ţintă diagnosticat, dubla blocare a sistemului
renină -angiotensină -aldosteron este asociată cu o incidenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopei, hiperpotasemiei şi cu modificări ale funcţiei renale (incluzând insuficienţă r enală acută)
comparativ cu utilizarea unui antagonist al sistemului renină -angi otensină -aldosteron în monoterap ie.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
6
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în
timpul primului tr imestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a
riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul
administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai r eceptorilor de
a ngiotensină II - ARA II), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, la pacientele care
intenţionează să rămână gravide se recomandă înlocuirea tratamentului antihipertensiv cu
medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
adecvat, trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la ARA II în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină
induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligoa mnios, întârzierea osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiper potasemie) (vezi şi pct. 5.3). Dacă
expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Cop iii ai căror mame au utilizat losartan trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea losartan în timpul alăp tării,
administrarea losartan nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de
siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăpt ării unui nou-născut sau
prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a con duce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea tratamentului
sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartan a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
o într-un studiu clinic controlate care a inclus > 3000 pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste,
cu hipertensiune arterială,
o într-un studiu clinic controlat care a inclus 177 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 16 ani cu hipertensiune arterială,
o într-un studiu clinic controlat care a inclus > 9000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani
cu hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă (a se vedea studiul LIFE, la pct. 5.1)
o într-un studiu clinic controlat care a inclu s > 7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă
cronică ( a se vedea studiile ELITE I, ELITE II şi HEAAL, la pct. 5.1)
o într-un studiu clinic controlat care a inclus > 1500 pacienţi cu vârsta de 31 ani şi peste, cu diabet
zaharat de tip 2 şi proteinurie (a se vedea studiul RENAAL, la pct. 5.1).
În aceste studii clinice, cel mai frecvent eveniment advers a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tabel 1.Frecvenţa reacţiilor adverse identificate din studiile clinice controlate şi din experienţa
după punerea pe piaţă
7
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele
Hipertensiune
arterială
Pacienţi
hipertensivi
cu
hipertrofie
ventriculară
stângă
Insuficienţă
cardiacă
cronică
Hipertensiune
şi diabet
zaharat de tip
2 cu afecţiuni
renale
Experienţa
după
punerea pe
piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie frecvente cu frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacţii de
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice,
angioedem * şi
vasculită**
rare
Tulburări psihice
depresie
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeală frecvente frecvente frecvente frecvente
somnolenţă mai puţin
frecvente
cefalee mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
tulburări ale
somnului
mai puţin
frecvente
parestezii rare
migrenă cu frecvenţă
necunoscută
disgeuzie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
cerebral rare
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială
(ortostatică)
(incluzând efecte
ortostatice
dependente de
doză) ║
mai puţin
frecvente
frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
8
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
durere abdominală mai puţin
frecvente
constipaţie severă mai puţin
frecvente
diaree mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatitặ cu frecvenţă
necunoscută
hepatitặ rare
tulburări ale
funcţiei hepatice cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
erupţie cutanată
tranzitorie
mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului subcutanat
mialgie cu frecvenţă
necunoscută
artralgie cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
insuficienţă renală frecvente
disfuncţie renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie
erectilă/impotenţă cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin
frecvente frecvente mai puţin
frecvente frecvente
fatigabilitate mai puţin
frecvente frecvente mai puţin
frecvente frecvente
edeme mai puţin
frecvente
stare de
indispoziţie cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
9
hiperpotasemie frecvente
mai puţin
frecvente † frecvente ‡
valori crescute ale
alanin-
aminotransferazei
(ALT) §
rare
valori crescute în
sânge ale ureei,
creatininei serice,
şi potasiului seric
frecvente
Hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
Hipoglicemie frecvente
* Inclusiv umflarea laringelui, glotei, feţei, buzelor, faringelui, şi / sau a limbii (ce duce la obstrucţie a
căilor respiratorii), la unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în trecut angioedem în legătură cu
administrarea de alte medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA
** Incluzând purpura Henoch- Schönlein
║ În special la pacienţ ii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă sau sub tratament cu diuretice în doze mari
† Frecvente la pacienţii care au primit 150 mg losartan în loc de 50 mg ‡ Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii
trataţi cu comprimate de losartan au dezvoltat hiperkaliemie > 5,5 mmol / l şi 3,4% dintre pacienţii
trataţi cu placebo
§ Rezolvat, de obicei, prin întreruperea tratamentului
Următoarele reacţii adverse suplimentare au apărut, mai frecvent, la pacienţii care au primit losartan
comparativ cu placebo (cu frecvenţe necunoscute): dureri de spate, infecţii ale tractului urinar, şi
simptome asemănătoare gripei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale incluzând insuficienţă renală, ca o
consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron; aceste modificări ale funcţiei renale
pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (ve zi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse pentru pacienţi copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la
pacienţii adulţi. Datele cu privire la pacienţi copii şi adolescenţi sunt limitate.
4.9 Supradozaj
Simptome ale i ntoxicaţiei
La om sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte supradozajul. Cele mai probabile simptome,
includ hipotensiune arterială şi tahicardie .Bradicardi a poate să apară prin stimulare parasimpatică
(vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament suportiv.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingesti a medicamentului şi de severitatea
simptomelor. Stabilizarea sistemului cardiovascular trebuie realizată cu prior itate. După ingestia orală ,
este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată
monitorizarea atentă a parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabol itul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: A ntagonişti de angiotensin ă II, c odul ATC: C09CA01
Mecanism de acţiune
Losartanul este un antagonist oral sint etic al receptorilor angiotensinei II (tip AT1). Angiotensina II,
un vasoconstrictor puternic, este principalul hormon activ al sistemului renină -angiotensină -aldosteron
şi un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de
receptorul AT
1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu musculatura netedă vasculară, glanda
suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv
vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De ase menea, angiotensina II stimulează proliferarea
celulelor musculare netede.
Losartan blochează selectiv receptorul AT
1. Losartan şi metabolitul său activ farmacologic,
carboxi acidul E -3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevante din punct
de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartan nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losart an nu inhibă ECA (kininaza II),
enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea reacţiilor adverse
mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, de termină creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP d etermină
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, activitatea
antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmati ce de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în decurs de trei zile la valorile iniţiale.
Atât losartan cât şi principalu l său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
r eceptorul AT
1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât
losartanul în funcţie de greutate.
Studii în hipertensiunea arterială
În studiile clinice controlate, administrarea losartan o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24o re după administrarea dozei, comparativ cu
5- 6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore;
ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei dinaintea
următoarei doz e a fost 70-80% din efectul observat la 5- 6 ore după administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a
tensiunii arteriale (efect de rebound). În profida scăderii semnificative a tensi unii arteriale,
administrarea de losartan nu a avut efect e semnificativ e clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai tineri
(cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiu LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu- orb, controlat cu un comparator activ, care a inclus 9193pacienţi hipertensivi cu
vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hi pertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au
fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg o
dată pe zi. În cazul în care tensiunea arterială ţintă (140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat
la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s- a crescut ulterior doza de losartan
sau atenolol la 100 mg o dată pe zi. Alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor
angiotensinei II sau betablocantelor au fost adăugate, dacă a fost necesar, pentru a atinge tensiunea
arterială ţintă.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea de cauză
cardiovasculară, măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară,
accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod
semnificativ, la valori similare în cele două grupuri. La pacienţii care au atins criteriul principal final
11
de evaluare compus, tratamentul cu losartan a determinat reducerea riscului cu 13% (p=0,021, interval
de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei
reduceri a incidenţei acc identului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident
vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p = 0,001, interval de încredere 95% 0,63- 0,89).
Incidenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul mioca rdic nu au prezentat
diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Ras ă
În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un
eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiova sculară) şi în special
accident vascular cerebral, a fost mai mare la pacienţii de culoare trataţi cu losartan, comparativ cu
pacienţii de culoare trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele cu privire la morbiditatea/mortalitatea
cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE la administrarea de losartan comparativ cu
administrarea de atenolol, nu sunt valabile pentru pacienţii de culoare cu hipertensiune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă.
Studi u RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, care a inclus, la nivel mondial , la 1513 pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au fost trataţi
cu losartan. Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul reno protector al losartanului potasic, pe
lângă beneficiul produs prin scăderea tensiunii arteriale. Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de
1,3- 3,0 mg/dl au fost repartizaţi randomiza t pentru a li se administra tratament cu losartan 50 mg o
dată pe zi, doză care a fost crescută treptat în cazul în care a fost necesar, pentru a se obţine efectul
asupra tensiunii arteriale sau placebo, în condiţiile unui tratament antihiperten siv standard din care au
fost excluşi inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II. Investigatorii au fost instruiţi să crească
doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar; la 72% dintre pacienţi s-a
administrat doza zilnic ă de 100 mg pentru majoritatea perioadei de studiu. Utilizarea altor
medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor
alfa - sau beta- adrenergici şi, de asemenea, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală) a fost
permisă în ambele grupuri sub formă de tratament suplimentar, în funcţie de necesitate. Pacienţii au
fost urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani). Criteriul de evaluare final
principal al studiului a fost un criteriu compus reprezentat de dublarea valorilor creatininemiei,
insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo
(359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p = 0,022) la pacienţii care au atins
criteriul de evaluare final principal compus. Pentru următoarele componente individuale şi combinate
ale criteriului de evaluare final principal, rezultatele au arătat o red ucere semnificativă a riscului în
grupul tratat cu losartan: reducerea riscului cu 25,3% (p = 0,006) pentru dublarea valorilor
creatininemiei; reducerea riscului cu 28,6% (p = 0,002) pentru insuficienţa renală în stadiul terminal;
reducerea riscului cu 19,9% (p = 0,009) pentru insuficienţa renală în stadiu terminal sau deces;
reducerea riscului cu 21,0% (p = 0,01) pentru dublarea valorilor creatininemiei sau insuficienţa renală
în stadiu terminal.
M ortalit atea de orice cauză nu a fost diferită în mod semnif icativ între cele două grupuri de tratament.
În acest studiu clinic, losartanul a fost în general bine tolerat, după cum arată rata întreruperilor
tratamentului d in cauza reacţiilor a dverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul placebo.
Studiul HEAAL
Studiul clinic de evaluare a criteriului final de eficacitate a losartanului -antagonist de angiotensină II
în insuficienţa cardiacă (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan
- HEAAL) a fost un studiu clinic controlat efe ctuat în întreaga lume la 3834 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 18 şi 98 ani cu insuficienţă cardiacă (NYHA clasă II -IV) care au prezentat intoleranţă la
tratamentul cu inhibitori de ECA. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat să li se administreze o doză
de losartan de 50 mg odată pe zi sau o doză de losartan de 150 mg, în condiţiile unei terapii
convenţionale excluzând inhibitorii de ECA.
12
Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de 4 ani (mediana: 4,7 ani). Criteriul de evaluare final principal
al studiului a fost un criteriu compus reprezentat de toate cauzele de deces sau spitalizare pentru
insuficienţa cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de 150 mg de losartan (828 evenimente) comparat cu doza
de 50 mg de losartan (899 evenimente) a determinat o scădere a riscului de 10,1% (p=0,027; IÎ 95%:
0,82- 0,99) la pacienţii care au atins criteriul final principal compus. Aceasta a fost atribuită, în
principal, scăderii incidenţei spitalizării pacienţilor cu insuficienţa cardiacă. Tratame ntul cu losartan în
doză de 150 mg a scăzut riscul de spitalizare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cu 13,5%
comparativ cu tratamentul în doză de 50 mg de losartan (p=0,025; IÎ 95 %: 0,76- 0,98). Mortalitatea de
orice cauză nu a fost semnificativ difer ită între cele două grupuri de tratament.Insuficienţa renală,
hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia au fost mai frecvente la grupul tratat cu 150 mg comparativ
cu grupul tratat cu 50 mg de losartan, dar aceste reacţii adverse nu au determinat o întrer upere a
tratamentului mai frecventă la grupul tratat cu 150 mg de losartan.
Studiile ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE desfăşurat pe o perioadă de 48 săptămâni care a inclus 722 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV), nu a fost ob servată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu
losartan şi cei trataţi cu captopril în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal - modificările
pe termen lung ale funcţiei renale. Observaţia din studiul clinic ELITE I, aceea că tratamentul cu
losartan a redus riscul de deces, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul
ulterior ELITE II, descris în continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea a 50 mg losartan o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea a 50 mg captopril de
trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Criteriul de
evaluare final principal al acestui studiu pros pectiv a fost decesul de orice cauză.
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II -IV) au fost urmăriţi timp
de aproape doi ani ( valoare mediană: 1,5 ani) pentru a determina dacă losartanul este superior
captoprilului în ceea ce priveşte reducerea decesului de orice cauză . Criteriul de evaluare final
principal nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce priveşte
reducerea mortalităţii de orice cauză.
În ambele studii clinice co ntrolate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului,
evaluată printr -o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratam entului din cauza reacţiilor
adverse şi printr -o incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi
pacienţii cu IC) care a urmat un tratament iniţial cu beta -blocant e.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Efectul antihipertensiv al losartan a fost stabilit într -un studiu clinic care a inclus 177 pacienţi
hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu o greutate corporală > 20 kg şi
o rată a filtrar ii glomerular e > 30 ml/min şi 1,73 m
2. Pacienţi lor cu greutatea cuprinsă între > 20 kg şi
< 50 kg li s -au adminitrat losartan 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg pe zi, iar pacienţi lor cu greutatea > 50 kg
li s -au administrat losartan 5 mg, 50 mg sau 100 mg pe zi. La sfârşitul celor trei săptămâni,
administrarea losartanului , o dată pe zi , a determinat scăderea valorii tensiunii arteriale măsurată
înaintea administrării următoarei doze într -un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia doză -răspuns a devenit foarte evidentă la
grupul tratat cu doze mici comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mm Hg
comparativ cu - 11,65 mm Hg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel
tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mm Hg comparativ cu - 12,21 mm Hg). Cele mai mici doze
studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat
eficacitate antihipertensivă concordantă. Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei a II- a
studiului, atunci când pacienţii au fost repartizaţi randomizat să continue administrarea de losartan sau
placebo, după trei săptămâni de tratament. Diferenţa creşterii tensiunii arter iale comparativ cu placebo
a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii (6,70 mm Hg la doza medie comparativ cu 5,38 mm Hg
la doza mai mare). Creşterea valorii tensiunii arteriale diastolice măsurată înainte de administrarea
13
următoarei doze a fost identică la pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi la cei la care s-a
continuat administrarea de losartan în cea mai mică doză în fiecare grup, sugerând încă o dată că cea
mai mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării
generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv
cu losartan în copilările , în ceea ce priveşte red ucerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară.
La copiii hipertensivi (N = 60) şi normotensivi (N = 246) cu proteinurie, efectul losartanului asupra
proteinuriei a fost evaluat într -un studiu clinic controlat cu placebo şi cu un comparator a ctiv
(amlodipină) cu durata de 12 săptămâni. Proteinuria a fost definită prin valoarea raportului proteine
urinare/creatinină urinară ≥ 0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani) au fost
randomizaţi pentru a li se administra fie los artan (n = 30), fie amlodipină (n = 30). Pacienţii
normotensivi (cu vârste de la 1 până la 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administrafie losartan
(n = 122), fie placebo (n = 124). Losartanul a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg pâna la 1,4 mg /kg
(până la o doză maximă de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg/kg pâna
la 0,2 mg/kg (până la o doză maximă de 5 mg pe zi).
În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii cărora li s -a administrat losartan au prezent at o
scădere seminificativă statistic faţă de valoarea iniţială a proteinuriei, de 36%, comparativ cu o
creştere de 1% în grupul căruia i s -a administrat placebo/amlodipină (p≤0,001). Pacienţii hipertensivi
cărora li s -a administrat losartan au prezentat o scădere faţă de valoarea iniţială a proteinuriei, de
- 41,5%, (IÎ 95% - 29,9;-51,1) comparativ cu +2,4% (IÎ 95% - 22,2;14,1) în grupul tratat cu amlodipină.
Scăderea atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice a fost mai mare în
grupul tratat cu losartan ( -5,5/ -3,8 mmHg) comparativ cu grupul tratat cu amlodipină ( -
0,1/+0,8 mmHg). La copiii normotensivi a fost observată o uşoară scădere a tensiunii arteriale în
grupul tratat cu losartan ( -3,7/ -3,4 mmHg) comparativ cu placebo. Nu a fost observată nicio legătură
semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca
scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă, parţial, de scăderea proteinuriei în grupul tratat cu
los artan.
Efectele pe termen lung ale losartanului administrat la copii cu proteinurie au fost studiate timp de
până la 3 ani, în faza de extensie deschisă, pentru siguranţă, în acelaşi studiu, în care au fost invitaţi să
participe toţi pacienţii care au co mpletat studiul de bază de 12 săptămâni. Un total de 268 pacienţi au
intrat în faza de extensie deschisă , au fost re -randomizaţi şi au primit losartan (N = 134) sau enalapril
(N = 134) şi 109 pacienţi au fost urmăriti ≥ 3 ani (momentul pre -specificat de î ncheiere când
> 100 pacienti au fost urmăriţi 3 ani în perioada de extensie). Dozele de losartan şi de enalapril,
recomandate conform alegerii investigatorului, au fost cuprinse în intrevalul 0,30 – 4,42 mg/kg şi zi şi,
respectiv, 0,02 – 1,13 mg/kg şi zi. Dozele maxime zilnice de 50 mg pentru o greutate mai mica de
50 kg şi 100 mg pentru o greutate de peste 50 g nu au fost depăşite la majoritatea pacienţilor în timpul
fazei de extensie a studiului.
În concluzie, rezultatele fazei de extensie pentru siguranţă arată că losartanul a fost bine tolerat şi a
condus la scăderi susţinute ale proteinuriei fără o schimbare semnificativă a ratei de filtrare
glomerulară (RFG) în decursul celor 3 ani. Pentru pacienţii normotensivi (n = 205), enalaprilul a avut
un efect numeric mai mare asupra proteinuriei, comparativ cu losartanul ( -33,0% (95% IÎ -47,2; -15,0),
comparativ cu - 16,6% (95% IÎ -34,9; 6,8)) şi asupra RFG (9,4 (IÎ 95% 0,4; 18,4) comparativ cu - 4,0
(95% IÎ -13,1; 5,0) ml/min/1,73m
2)). Pentru pacienţii hipertensi vi (n = 49), losartan a avut un efect
numeric mai mare asupra proteinuriei ( -44,5% (95% IÎ - 64,8; -12,.4), comparativ cu - 39,5% (95%
IÎ -62,5; -2,2)) şi RFG (18,9 (95% IÎ 5,2; 32,5) comparativ cu - 13,4 (95% IÎ -27,3; 0,6)) ml/min şi
1,73m
2.
5.2 Proprietăţ i farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj hepatic,
rezultând un metabolit activ, carboxi acid şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
14
comprimatelor de losart an este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime pentru
losartan şi metabolitul său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3-4 ore.
Distribuţie
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special
albumină . Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri .
Metabolizare
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu
14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său
activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanului la
metabolitul său activ.
În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi .
Eliminare
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min,
respectiv de 50 ml/min. Clearance -ul renal al losartanului ş i al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min, respectiv de 26 ml/min. Atunci c ând losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată în urină şi aproximativ 6% din doză se elimină în
urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ este
liniară pentru doze de losartan potasic administrate oral de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
multiexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore, respectiv,
6- 9 ore. În timpul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi, nici losartanul şi nici metabolitul său
activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară.
La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv
14C, aproximativ
35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi vârstnici
cu hipertensiune arterială nu diferă în mod esenţial faţă de cele observate la paci enţi tineri cu
hipertensiune arterială .
La pacienţi de sex feminin cu hipertensiune arterială, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost
de până la două ori mai mari comparativ cu pacienţii de sex masculin cu hipertensiune arterială , în
timp ce co ncentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la voluntari i tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance -ul creatininei
peste 10 ml/minut. AS C a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii hemodializaţi
comparativ cu pacienţii cu funcţi e renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă renală
sau la pacienţii hemodializaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta > 1 lună până la < 16 ani după administrarea unei doze orale zilnice de aproximativ
0,54 până la 0,77 mg/kg losartan (doze medii). Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în
metabolitul său activ la toate grupele de vârstă. Rezultatele au arăt at că parametrii farmacocinetici ai
losartanului după administrare orală sunt în general asemănători la sugari şi copii mici, copii
preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit au difer it
într -o mai mare m ăsură între grupele de vârstă. La compararea copiilor preşcolari cu adolescenţii,
aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere statistic. Expunerea la sugari/copii mici a
fost comparativ mai mare.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologi ce generală privind evaluarea genotoxicităţii şi a potenţial ului carcinogen. În studiile
privind toxicitate a după doze repetate, administrarea losartan a derminat o scădere a parametrilor
hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N -ureei serice, o scădere a
greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale mucoase i,
ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Similar altor substanţe care influenţează în mod direct sistemul renină-
angiotensină -aldosteron, s -a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra stadiului final al
dezvoltării fetale ducând la moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
M anitol
C rospovidonă
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
T alc
S tearat de magneziu
Film
Sepifilm 752 alb care conţine hipromeloz ă, celuloză microcristalină , stearat de macrogol 2000, dioxid
de titan (E171 )
M acrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul orginal, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PV dC/Al uminiu sau Aluminiu/Aluminiu conţinând 30, 60 sau
90 comprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA a.s.
Nitrianska 100, 920 27 Hlohovec
Republica Slovac ă
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3026/2010/01- 06
3027/2010/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Losartan Zentiva 50 mg comprimate filmate
Losartan Zentiva 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATI VĂ ŞI CANTITATIVĂ
Losartan Zentiva 50 mg comprimate filmate :
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg .
Losartan Zentiva 100 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilo r, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Descrierea medicamentului :
Losartan Zentiva 50 mg comprimate filmate : C omprimate filmate , ovale, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă, cu linie mediană pe ambele feţe (11,0 x 5,5 mm). Comprimatul poate fi divizat în
două doze egale.
Losartan Zentiva 100 mg comprimate filmate : Comprimate filmate , ovale, biconvexe de culoare albă
până la aproape albă, cu linie mediană pe ambele feţe (14,0 x 7,0 mm). Comprimatul poate fi divizat în
două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hip ertensiunii arteriale esenţiale esenţiale la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi18 ani.
• Tratamentul bolii renale la pacienţi adulţi cu hipertensiune arter ială şi diabet zaharat tip 2 cu
proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a tratamentului antihipertensiv.
• Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţ ii adulţi cu vârsta ≥ 60 ani, atunci când
tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensi nei (ECA ) nu este considerat
indicat din cauza incompatibilităţii, în special a tusei, sau a contraindicaţiilor. Pacienţii cu
insuficienţă cardiacă stabilizaţi sub tratament cu un inhibitor ECA nu trebuie să înlocuiască
acest tratament cu losartan . Pacienţii trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng
≤ 40% şi trebuie să fie stabili din punct de vedere clinic şi aflaţi sub un tratament stabilit pentru
insuficienţă cardiacă cronică.
• Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi i adulţi cu hiperten siune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă documentată electrocardiografic (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE,
Rasa).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
La majoritatea pacienţilor, doza uzuală de iniţiere şi de întreţinere este de 50 mg, o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv maxim este obţinut după 3- 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot
avea un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg, o dată pe zi (administrată dimineaţa).
Losartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice
( de exemplu, hidroclorotiazidặ ).
Pacienţi hipertensivi, cu diabet zaharat tip 2 şi proteinurie ≥0,5 g/zi
Doza uzuală de iniţiere este de 50 mg, o da tă pe zi. În funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, doza
poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartan se poate
administra î n asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale
canalelor de calciu, alfa- sau beta-blocante şi medicamente cu acţiune centrală), precum şi cu insulină
şi al te medicamente antidiabetice orale utilizate de rutină (de exemplu sulfonilureice, glitazonă şi
inhibitori de glucozidază).
Insuficienţă cardiacă
Doza de losartan uzuală de iniţiere la pacienţi cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg, o dată pe zi.
Doza trebuie, în general, crescută treptat la intervale de o săptămână (adică 12,5 mg pe zi, 25 mg pe zi,
50 mg pe zi , 100 mg pe zi, până la o doză maximă de 150 mg o dată pe zi ) în funcţie de tolera bilitatea
pacientului.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii cu hipertensiune arterială şi hipertrofie
ventriculară stângă documentată electrocardiografic
Doza uzuală de iniţiere e ste de 50 mg losartan, o dată pe zi. În funcţie de răspunsul tensiunii arteriale,
se poate adăuga o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de losartan se poate creşte la 100 mg, o
dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizare la pacienţi cu depleţ ie volemică
Pentru pacienţii cu depleţie volemică ( de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice), trebuie luată
în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg, o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu este
necesară ajustarea dozei iniţiale.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu antece dente de insuficienţă hepatică trebuie avută în vedere administrarea unei doze
mai mici. Nu există experienţă terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare,
losartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (v ezi punctele 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Există date limitate cu privire la eficacitatea şi siguranţa administrării losartanului pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi18 ani (vezi pct. 5.1). Sunt
disponibile date farmacocinetice limitate la copii hipertensivi cu vârsta peste o lună (vezi pct. 5.2).
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi la cei cu
greutatea >20 kg şi 50 kg , doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza
poate fi ajustată până la maxim 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100
3
mg) nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Losartan nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece sunt disponibile
date limita te la aceste grupe de pacienţi.
Acesta nu este recomandat la copii i cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 m
2, deoarece nu
există date disponibile (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartan nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (v ezi şi pct. 4.4).
Utilizare la vârstnici
Deşi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar trebui luată în considerare iniţierea tratamentului cu doze de
25 mg, ajustarea dozei nu este de regulă necesară la vârstnici.
Mod de admunistrare
Comprimatele conţinând losartan trebuie înghiţie cu un pahar cu apă.
Comprimatele conţinând losartan pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- Al doilea şi al tr eilea trimestru de sarcină (vezi pct . 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă hepatică severă .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem facial, al buzelor,
faringelui şi/sau al lim bii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru electrolitic/hidric
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi după creşterea dozei, poate să
apară la pacienţii cu depleţie vol em ică şi/s au de sodiu după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste tulburări trebuie corectate înainte de administrarea
losartan sau trebuie administrată o doză de iniţiere mai mică (vezi pct. 4.2). Acest lucru este valabil şi
la copii i şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Dezechilibre electrolitice
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
frecvent şi trebuie corectate. Într-un studi u clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi
nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul
care la care s- a administrat placebo (vezi pct. 4.8 ) Prin urmare, concentraţiile plasmatice a le potasiului
precum şi clearance -ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă şi cu un clearance al creatininei cuprins în intervalul 30-50 ml/min trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Nu este recomandată ut ilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu şi substituenţi de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică c are demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei
doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă terapeutică
privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul
nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.2, 4.3 şi 5.2).
L osartan nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.2).
Insuficienţă renală
4
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă). Similar altor medicamente care afectează sistemul
renină -angiotensină -aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau ste noză de arteră
renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice;
aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe
rinichi unic.
Utilizare la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartan nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min /1,73 m2 deoarece nu
sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan deoarece se poate
deteriora. Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni
(febră, de shidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
S -a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA determină deteriorarea funcţi ei
renal e. Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există experienţă la pacienţii cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspund e la medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiote nsină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea
losartan nu este recomandată.
Boal ă coronariană şi boala cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică şi boală vascul ară cerebrală poate determina infarct miocardic acut sau accident
vascular cerebral.
Insuficienţ ă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-aldosteron, pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insufi cienţă renală asociată, prezintă un risc de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală ( frecvent acută).
Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losarta la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă asociată cu insuficienţă ren ală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasaIV
NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care pot pune
viaţa în pericol. Prin urmare, losartan trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi.
Asocierea de losartan cu un beta-blocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Stenoz ă de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţi i cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă .
Sarcina
Tratamentul cu losartan nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacien tele care intenţionează să rămână gravide
se recomandă înlocuirea tratamentului antihipertensiv cu medicamente antihipertensive alternative
care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată,
tratamentul c u losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
5
Alte atenţionări şi precauţii
Aşa cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceila lţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin efic ace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de culoare decât la persoanele care nu sunt de culoare, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
statusului hiporeninemic în rândul pacienţilor hipertensiv i de culoare .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Administrarea
concomitentă a alt or substanţe care pot determina hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt:
antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostin ă).
Losartan este metabolizat predominant pe calea izoenzimei (CYP) 2C9 a citocromului P450 la
metabolitul activ carboxiacid. Într -un studiu clinic s -a observat că fluconazol ul (inhibitor al CYP2C9)
scade expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S -a observat că tratamentul concomitent cu
losartan şi rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a
concentraţie i plasmatice a metabolitului activ. Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. În
cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s -a observat nicio
diferenţă privind expunerea.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, utilizarea concomitentă
a altor medicamente care reţin potasiul (de exemplu diuretice care economisesc potasiu: amilorid,
triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte concentraţia potasiului (de exemplu heparin ă), a
suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la
creşterea potasiului seric. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fos t raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la
administrarea de antagonişti ai receptorilor angiotensin ei II. Administrarea concomitentă de litiu şi
losartan tre buie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se dovedeşte a fi esenţială, în
timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale litiului.
Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu AINS (de exemplu inhibitori
selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS neselective), efectul
antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau diuretice
şi AINS poate de termina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă
insuficienţă renală acută, şi o creştere a potas emiei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vâr stnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Dubla blocare (de exemplu prin adăugarea unui inhibitor al ECA la un antagonis t al receptorilor
angiotensinei II) trebuie limitată la cazurile definite individual, cu monitorizarea atentă a funcţiei
renale. Unele studii au arătat că, la pacienţii cu boală aterosclerotică diagnosticată , cu insuficienţă
cardiacă sau cu diabet zaharat cu leziuni ale organelor ţintă diagnosticat, dubla blocare a sistemului
renină -angiotensină -aldosteron este asociată cu o incidenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopei, hiperpotasemiei şi cu modificări ale funcţiei renale (incluzând insuficienţă r enală acută)
comparativ cu utilizarea unui antagonist al sistemului renină -angi otensină -aldosteron în monoterap ie.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
6
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în
timpul primului tr imestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a
riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul
administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai r eceptorilor de
a ngiotensină II - ARA II), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, la pacientele care
intenţionează să rămână gravide se recomandă înlocuirea tratamentului antihipertensiv cu
medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
adecvat, trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la ARA II în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină
induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligoa mnios, întârzierea osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiper potasemie) (vezi şi pct. 5.3). Dacă
expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Cop iii ai căror mame au utilizat losartan trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea losartan în timpul alăp tării,
administrarea losartan nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de
siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăpt ării unui nou-născut sau
prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a con duce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea tratamentului
sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartan a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
o într-un studiu clinic controlate care a inclus > 3000 pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste,
cu hipertensiune arterială,
o într-un studiu clinic controlat care a inclus 177 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 16 ani cu hipertensiune arterială,
o într-un studiu clinic controlat care a inclus > 9000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani
cu hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă (a se vedea studiul LIFE, la pct. 5.1)
o într-un studiu clinic controlat care a inclu s > 7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă
cronică ( a se vedea studiile ELITE I, ELITE II şi HEAAL, la pct. 5.1)
o într-un studiu clinic controlat care a inclus > 1500 pacienţi cu vârsta de 31 ani şi peste, cu diabet
zaharat de tip 2 şi proteinurie (a se vedea studiul RENAAL, la pct. 5.1).
În aceste studii clinice, cel mai frecvent eveniment advers a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tabel 1.Frecvenţa reacţiilor adverse identificate din studiile clinice controlate şi din experienţa
după punerea pe piaţă
7
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele
Hipertensiune
arterială
Pacienţi
hipertensivi
cu
hipertrofie
ventriculară
stângă
Insuficienţă
cardiacă
cronică
Hipertensiune
şi diabet
zaharat de tip
2 cu afecţiuni
renale
Experienţa
după
punerea pe
piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie frecvente cu frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacţii de
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice,
angioedem * şi
vasculită**
rare
Tulburări psihice
depresie
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeală frecvente frecvente frecvente frecvente
somnolenţă mai puţin
frecvente
cefalee mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
tulburări ale
somnului
mai puţin
frecvente
parestezii rare
migrenă cu frecvenţă
necunoscută
disgeuzie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
cerebral rare
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială
(ortostatică)
(incluzând efecte
ortostatice
dependente de
doză) ║
mai puţin
frecvente
frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
8
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
durere abdominală mai puţin
frecvente
constipaţie severă mai puţin
frecvente
diaree mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatitặ cu frecvenţă
necunoscută
hepatitặ rare
tulburări ale
funcţiei hepatice cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
erupţie cutanată
tranzitorie
mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului subcutanat
mialgie cu frecvenţă
necunoscută
artralgie cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
insuficienţă renală frecvente
disfuncţie renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie
erectilă/impotenţă cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin
frecvente frecvente mai puţin
frecvente frecvente
fatigabilitate mai puţin
frecvente frecvente mai puţin
frecvente frecvente
edeme mai puţin
frecvente
stare de
indispoziţie cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
9
hiperpotasemie frecvente
mai puţin
frecvente † frecvente ‡
valori crescute ale
alanin-
aminotransferazei
(ALT) §
rare
valori crescute în
sânge ale ureei,
creatininei serice,
şi potasiului seric
frecvente
Hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
Hipoglicemie frecvente
* Inclusiv umflarea laringelui, glotei, feţei, buzelor, faringelui, şi / sau a limbii (ce duce la obstrucţie a
căilor respiratorii), la unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în trecut angioedem în legătură cu
administrarea de alte medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA
** Incluzând purpura Henoch- Schönlein
║ În special la pacienţ ii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă sau sub tratament cu diuretice în doze mari
† Frecvente la pacienţii care au primit 150 mg losartan în loc de 50 mg ‡ Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii
trataţi cu comprimate de losartan au dezvoltat hiperkaliemie > 5,5 mmol / l şi 3,4% dintre pacienţii
trataţi cu placebo
§ Rezolvat, de obicei, prin întreruperea tratamentului
Următoarele reacţii adverse suplimentare au apărut, mai frecvent, la pacienţii care au primit losartan
comparativ cu placebo (cu frecvenţe necunoscute): dureri de spate, infecţii ale tractului urinar, şi
simptome asemănătoare gripei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale incluzând insuficienţă renală, ca o
consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron; aceste modificări ale funcţiei renale
pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (ve zi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse pentru pacienţi copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la
pacienţii adulţi. Datele cu privire la pacienţi copii şi adolescenţi sunt limitate.
4.9 Supradozaj
Simptome ale i ntoxicaţiei
La om sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte supradozajul. Cele mai probabile simptome,
includ hipotensiune arterială şi tahicardie .Bradicardi a poate să apară prin stimulare parasimpatică
(vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament suportiv.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingesti a medicamentului şi de severitatea
simptomelor. Stabilizarea sistemului cardiovascular trebuie realizată cu prior itate. După ingestia orală ,
este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată
monitorizarea atentă a parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabol itul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: A ntagonişti de angiotensin ă II, c odul ATC: C09CA01
Mecanism de acţiune
Losartanul este un antagonist oral sint etic al receptorilor angiotensinei II (tip AT1). Angiotensina II,
un vasoconstrictor puternic, este principalul hormon activ al sistemului renină -angiotensină -aldosteron
şi un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de
receptorul AT
1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu musculatura netedă vasculară, glanda
suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv
vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De ase menea, angiotensina II stimulează proliferarea
celulelor musculare netede.
Losartan blochează selectiv receptorul AT
1. Losartan şi metabolitul său activ farmacologic,
carboxi acidul E -3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevante din punct
de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartan nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losart an nu inhibă ECA (kininaza II),
enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea reacţiilor adverse
mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, de termină creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP d etermină
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, activitatea
antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmati ce de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în decurs de trei zile la valorile iniţiale.
Atât losartan cât şi principalu l său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
r eceptorul AT
1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât
losartanul în funcţie de greutate.
Studii în hipertensiunea arterială
În studiile clinice controlate, administrarea losartan o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24o re după administrarea dozei, comparativ cu
5- 6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore;
ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei dinaintea
următoarei doz e a fost 70-80% din efectul observat la 5- 6 ore după administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a
tensiunii arteriale (efect de rebound). În profida scăderii semnificative a tensi unii arteriale,
administrarea de losartan nu a avut efect e semnificativ e clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai tineri
(cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiu LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu- orb, controlat cu un comparator activ, care a inclus 9193pacienţi hipertensivi cu
vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hi pertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au
fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg o
dată pe zi. În cazul în care tensiunea arterială ţintă (140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat
la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s- a crescut ulterior doza de losartan
sau atenolol la 100 mg o dată pe zi. Alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor
angiotensinei II sau betablocantelor au fost adăugate, dacă a fost necesar, pentru a atinge tensiunea
arterială ţintă.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea de cauză
cardiovasculară, măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară,
accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod
semnificativ, la valori similare în cele două grupuri. La pacienţii care au atins criteriul principal final
11
de evaluare compus, tratamentul cu losartan a determinat reducerea riscului cu 13% (p=0,021, interval
de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei
reduceri a incidenţei acc identului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident
vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p = 0,001, interval de încredere 95% 0,63- 0,89).
Incidenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul mioca rdic nu au prezentat
diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Ras ă
În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un
eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiova sculară) şi în special
accident vascular cerebral, a fost mai mare la pacienţii de culoare trataţi cu losartan, comparativ cu
pacienţii de culoare trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele cu privire la morbiditatea/mortalitatea
cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE la administrarea de losartan comparativ cu
administrarea de atenolol, nu sunt valabile pentru pacienţii de culoare cu hipertensiune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă.
Studi u RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, care a inclus, la nivel mondial , la 1513 pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au fost trataţi
cu losartan. Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul reno protector al losartanului potasic, pe
lângă beneficiul produs prin scăderea tensiunii arteriale. Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de
1,3- 3,0 mg/dl au fost repartizaţi randomiza t pentru a li se administra tratament cu losartan 50 mg o
dată pe zi, doză care a fost crescută treptat în cazul în care a fost necesar, pentru a se obţine efectul
asupra tensiunii arteriale sau placebo, în condiţiile unui tratament antihiperten siv standard din care au
fost excluşi inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II. Investigatorii au fost instruiţi să crească
doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar; la 72% dintre pacienţi s-a
administrat doza zilnic ă de 100 mg pentru majoritatea perioadei de studiu. Utilizarea altor
medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor
alfa - sau beta- adrenergici şi, de asemenea, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală) a fost
permisă în ambele grupuri sub formă de tratament suplimentar, în funcţie de necesitate. Pacienţii au
fost urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani). Criteriul de evaluare final
principal al studiului a fost un criteriu compus reprezentat de dublarea valorilor creatininemiei,
insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo
(359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p = 0,022) la pacienţii care au atins
criteriul de evaluare final principal compus. Pentru următoarele componente individuale şi combinate
ale criteriului de evaluare final principal, rezultatele au arătat o red ucere semnificativă a riscului în
grupul tratat cu losartan: reducerea riscului cu 25,3% (p = 0,006) pentru dublarea valorilor
creatininemiei; reducerea riscului cu 28,6% (p = 0,002) pentru insuficienţa renală în stadiul terminal;
reducerea riscului cu 19,9% (p = 0,009) pentru insuficienţa renală în stadiu terminal sau deces;
reducerea riscului cu 21,0% (p = 0,01) pentru dublarea valorilor creatininemiei sau insuficienţa renală
în stadiu terminal.
M ortalit atea de orice cauză nu a fost diferită în mod semnif icativ între cele două grupuri de tratament.
În acest studiu clinic, losartanul a fost în general bine tolerat, după cum arată rata întreruperilor
tratamentului d in cauza reacţiilor a dverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul placebo.
Studiul HEAAL
Studiul clinic de evaluare a criteriului final de eficacitate a losartanului -antagonist de angiotensină II
în insuficienţa cardiacă (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan
- HEAAL) a fost un studiu clinic controlat efe ctuat în întreaga lume la 3834 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 18 şi 98 ani cu insuficienţă cardiacă (NYHA clasă II -IV) care au prezentat intoleranţă la
tratamentul cu inhibitori de ECA. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat să li se administreze o doză
de losartan de 50 mg odată pe zi sau o doză de losartan de 150 mg, în condiţiile unei terapii
convenţionale excluzând inhibitorii de ECA.
12
Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de 4 ani (mediana: 4,7 ani). Criteriul de evaluare final principal
al studiului a fost un criteriu compus reprezentat de toate cauzele de deces sau spitalizare pentru
insuficienţa cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de 150 mg de losartan (828 evenimente) comparat cu doza
de 50 mg de losartan (899 evenimente) a determinat o scădere a riscului de 10,1% (p=0,027; IÎ 95%:
0,82- 0,99) la pacienţii care au atins criteriul final principal compus. Aceasta a fost atribuită, în
principal, scăderii incidenţei spitalizării pacienţilor cu insuficienţa cardiacă. Tratame ntul cu losartan în
doză de 150 mg a scăzut riscul de spitalizare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cu 13,5%
comparativ cu tratamentul în doză de 50 mg de losartan (p=0,025; IÎ 95 %: 0,76- 0,98). Mortalitatea de
orice cauză nu a fost semnificativ difer ită între cele două grupuri de tratament.Insuficienţa renală,
hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia au fost mai frecvente la grupul tratat cu 150 mg comparativ
cu grupul tratat cu 50 mg de losartan, dar aceste reacţii adverse nu au determinat o întrer upere a
tratamentului mai frecventă la grupul tratat cu 150 mg de losartan.
Studiile ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE desfăşurat pe o perioadă de 48 săptămâni care a inclus 722 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV), nu a fost ob servată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu
losartan şi cei trataţi cu captopril în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal - modificările
pe termen lung ale funcţiei renale. Observaţia din studiul clinic ELITE I, aceea că tratamentul cu
losartan a redus riscul de deces, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul
ulterior ELITE II, descris în continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea a 50 mg losartan o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea a 50 mg captopril de
trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Criteriul de
evaluare final principal al acestui studiu pros pectiv a fost decesul de orice cauză.
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II -IV) au fost urmăriţi timp
de aproape doi ani ( valoare mediană: 1,5 ani) pentru a determina dacă losartanul este superior
captoprilului în ceea ce priveşte reducerea decesului de orice cauză . Criteriul de evaluare final
principal nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce priveşte
reducerea mortalităţii de orice cauză.
În ambele studii clinice co ntrolate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului,
evaluată printr -o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratam entului din cauza reacţiilor
adverse şi printr -o incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi
pacienţii cu IC) care a urmat un tratament iniţial cu beta -blocant e.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Efectul antihipertensiv al losartan a fost stabilit într -un studiu clinic care a inclus 177 pacienţi
hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu o greutate corporală > 20 kg şi
o rată a filtrar ii glomerular e > 30 ml/min şi 1,73 m
2. Pacienţi lor cu greutatea cuprinsă între > 20 kg şi
< 50 kg li s -au adminitrat losartan 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg pe zi, iar pacienţi lor cu greutatea > 50 kg
li s -au administrat losartan 5 mg, 50 mg sau 100 mg pe zi. La sfârşitul celor trei săptămâni,
administrarea losartanului , o dată pe zi , a determinat scăderea valorii tensiunii arteriale măsurată
înaintea administrării următoarei doze într -un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia doză -răspuns a devenit foarte evidentă la
grupul tratat cu doze mici comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mm Hg
comparativ cu - 11,65 mm Hg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel
tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mm Hg comparativ cu - 12,21 mm Hg). Cele mai mici doze
studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat
eficacitate antihipertensivă concordantă. Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei a II- a
studiului, atunci când pacienţii au fost repartizaţi randomizat să continue administrarea de losartan sau
placebo, după trei săptămâni de tratament. Diferenţa creşterii tensiunii arter iale comparativ cu placebo
a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii (6,70 mm Hg la doza medie comparativ cu 5,38 mm Hg
la doza mai mare). Creşterea valorii tensiunii arteriale diastolice măsurată înainte de administrarea
13
următoarei doze a fost identică la pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi la cei la care s-a
continuat administrarea de losartan în cea mai mică doză în fiecare grup, sugerând încă o dată că cea
mai mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării
generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv
cu losartan în copilările , în ceea ce priveşte red ucerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară.
La copiii hipertensivi (N = 60) şi normotensivi (N = 246) cu proteinurie, efectul losartanului asupra
proteinuriei a fost evaluat într -un studiu clinic controlat cu placebo şi cu un comparator a ctiv
(amlodipină) cu durata de 12 săptămâni. Proteinuria a fost definită prin valoarea raportului proteine
urinare/creatinină urinară ≥ 0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani) au fost
randomizaţi pentru a li se administra fie los artan (n = 30), fie amlodipină (n = 30). Pacienţii
normotensivi (cu vârste de la 1 până la 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administrafie losartan
(n = 122), fie placebo (n = 124). Losartanul a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg pâna la 1,4 mg /kg
(până la o doză maximă de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg/kg pâna
la 0,2 mg/kg (până la o doză maximă de 5 mg pe zi).
În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii cărora li s -a administrat losartan au prezent at o
scădere seminificativă statistic faţă de valoarea iniţială a proteinuriei, de 36%, comparativ cu o
creştere de 1% în grupul căruia i s -a administrat placebo/amlodipină (p≤0,001). Pacienţii hipertensivi
cărora li s -a administrat losartan au prezentat o scădere faţă de valoarea iniţială a proteinuriei, de
- 41,5%, (IÎ 95% - 29,9;-51,1) comparativ cu +2,4% (IÎ 95% - 22,2;14,1) în grupul tratat cu amlodipină.
Scăderea atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice a fost mai mare în
grupul tratat cu losartan ( -5,5/ -3,8 mmHg) comparativ cu grupul tratat cu amlodipină ( -
0,1/+0,8 mmHg). La copiii normotensivi a fost observată o uşoară scădere a tensiunii arteriale în
grupul tratat cu losartan ( -3,7/ -3,4 mmHg) comparativ cu placebo. Nu a fost observată nicio legătură
semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca
scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă, parţial, de scăderea proteinuriei în grupul tratat cu
los artan.
Efectele pe termen lung ale losartanului administrat la copii cu proteinurie au fost studiate timp de
până la 3 ani, în faza de extensie deschisă, pentru siguranţă, în acelaşi studiu, în care au fost invitaţi să
participe toţi pacienţii care au co mpletat studiul de bază de 12 săptămâni. Un total de 268 pacienţi au
intrat în faza de extensie deschisă , au fost re -randomizaţi şi au primit losartan (N = 134) sau enalapril
(N = 134) şi 109 pacienţi au fost urmăriti ≥ 3 ani (momentul pre -specificat de î ncheiere când
> 100 pacienti au fost urmăriţi 3 ani în perioada de extensie). Dozele de losartan şi de enalapril,
recomandate conform alegerii investigatorului, au fost cuprinse în intrevalul 0,30 – 4,42 mg/kg şi zi şi,
respectiv, 0,02 – 1,13 mg/kg şi zi. Dozele maxime zilnice de 50 mg pentru o greutate mai mica de
50 kg şi 100 mg pentru o greutate de peste 50 g nu au fost depăşite la majoritatea pacienţilor în timpul
fazei de extensie a studiului.
În concluzie, rezultatele fazei de extensie pentru siguranţă arată că losartanul a fost bine tolerat şi a
condus la scăderi susţinute ale proteinuriei fără o schimbare semnificativă a ratei de filtrare
glomerulară (RFG) în decursul celor 3 ani. Pentru pacienţii normotensivi (n = 205), enalaprilul a avut
un efect numeric mai mare asupra proteinuriei, comparativ cu losartanul ( -33,0% (95% IÎ -47,2; -15,0),
comparativ cu - 16,6% (95% IÎ -34,9; 6,8)) şi asupra RFG (9,4 (IÎ 95% 0,4; 18,4) comparativ cu - 4,0
(95% IÎ -13,1; 5,0) ml/min/1,73m
2)). Pentru pacienţii hipertensi vi (n = 49), losartan a avut un efect
numeric mai mare asupra proteinuriei ( -44,5% (95% IÎ - 64,8; -12,.4), comparativ cu - 39,5% (95%
IÎ -62,5; -2,2)) şi RFG (18,9 (95% IÎ 5,2; 32,5) comparativ cu - 13,4 (95% IÎ -27,3; 0,6)) ml/min şi
1,73m
2.
5.2 Proprietăţ i farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj hepatic,
rezultând un metabolit activ, carboxi acid şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
14
comprimatelor de losart an este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime pentru
losartan şi metabolitul său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3-4 ore.
Distribuţie
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special
albumină . Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri .
Metabolizare
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu
14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său
activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanului la
metabolitul său activ.
În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi .
Eliminare
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min,
respectiv de 50 ml/min. Clearance -ul renal al losartanului ş i al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min, respectiv de 26 ml/min. Atunci c ând losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată în urină şi aproximativ 6% din doză se elimină în
urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ este
liniară pentru doze de losartan potasic administrate oral de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
multiexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore, respectiv,
6- 9 ore. În timpul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi, nici losartanul şi nici metabolitul său
activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară.
La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv
14C, aproximativ
35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi vârstnici
cu hipertensiune arterială nu diferă în mod esenţial faţă de cele observate la paci enţi tineri cu
hipertensiune arterială .
La pacienţi de sex feminin cu hipertensiune arterială, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost
de până la două ori mai mari comparativ cu pacienţii de sex masculin cu hipertensiune arterială , în
timp ce co ncentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la voluntari i tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance -ul creatininei
peste 10 ml/minut. AS C a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii hemodializaţi
comparativ cu pacienţii cu funcţi e renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă renală
sau la pacienţii hemodializaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta > 1 lună până la < 16 ani după administrarea unei doze orale zilnice de aproximativ
0,54 până la 0,77 mg/kg losartan (doze medii). Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în
metabolitul său activ la toate grupele de vârstă. Rezultatele au arăt at că parametrii farmacocinetici ai
losartanului după administrare orală sunt în general asemănători la sugari şi copii mici, copii
preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit au difer it
într -o mai mare m ăsură între grupele de vârstă. La compararea copiilor preşcolari cu adolescenţii,
aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere statistic. Expunerea la sugari/copii mici a
fost comparativ mai mare.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologi ce generală privind evaluarea genotoxicităţii şi a potenţial ului carcinogen. În studiile
privind toxicitate a după doze repetate, administrarea losartan a derminat o scădere a parametrilor
hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N -ureei serice, o scădere a
greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale mucoase i,
ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Similar altor substanţe care influenţează în mod direct sistemul renină-
angiotensină -aldosteron, s -a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra stadiului final al
dezvoltării fetale ducând la moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
M anitol
C rospovidonă
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
T alc
S tearat de magneziu
Film
Sepifilm 752 alb care conţine hipromeloz ă, celuloză microcristalină , stearat de macrogol 2000, dioxid
de titan (E171 )
M acrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul orginal, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PV dC/Al uminiu sau Aluminiu/Aluminiu conţinând 30, 60 sau
90 comprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA a.s.
Nitrianska 100, 920 27 Hlohovec
Republica Slovac ă
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3026/2010/01- 06
3027/2010/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
