DIANE-35 0,035 mg/2,0 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diane-35 0,035 mg/2,0 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
21 drajeuri bej care conţin hormoni.
Fiecare drajeu conţine 0,035 mg etinilestradiol şi 2,0 mg acetat de ciproteronă.
Excipienţi: 31,115 mg lactoză monohidrat, zahăr 19,371 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu
Drajeul este bej, de formă rotundă, cu feţe biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul formelor moderate până la severe al acneei determinată de sensibilitatea la androgeni
(însoțite sau nu de seboree) și/sau al hirsutismului, la femeile de vârstă fertilă.
Diane-35 trebuie utilizat pentru tratamentul acneei numai după ce tratamentul topic sau tratamentul cu
antibiotice administrate sistemic au eşuat.
Deoarece Diane-35 este și un contraceptiv hormonal, acesta nu trebuie utilizat în asociere cu alte
contraceptive hormonale (vezi pct. 4.3).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
Doze
Cum se administrează Diane-35
2
Deşi Diane-35 acţionează ca un contraceptiv oral, nu trebuie administrat femeilor doar pentru
contracepţie, dar trebuie recomandat femeilor care necesită un tratament pentru afecţiunile androgen-
dependente descrise anterior.
Tratamentele contraceptive hormonale administrate anterior trebuie întrerupte deoarece acestea vor
expune pacientele la doze excesive de hormoni.
Diane-35 trebuie administrat regulat pentru a obţine eficacitate terapeutică şi protecţia contraceptivă
cerută. Schema terapeutică a Diane-35 este cea utilizată în mod obişnuit la majoritatea
contraceptivelor orale combinate. Astfel, trebuie luate în considerare aceleaşi reguli de administrare.
Contraceptivele orale combinate, atunci cînd sunt administrate corect, au o rată de eșec contraceptiv pe
an de aproximativ 1%.
Administrarea neregulată de Diane-35 poate duce la sângerări intermenstruale şi poate scădea efectul
terapeutic şi efectul contraceptiv.
Drajeurile trebuie administrate în ordinea indicată pe blister în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră,
cu puţin lichid, cât este nevoie. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi timp de 21 zile
consecutiv. Fiecare blister ulterior va fi început după un interval de 7 zile în care nu se administrează
drajeuri, în timpul căruia apare sângerarea de întrerupere. Aceasta începe de obicei în ziua 2-3 după
administrarea ultimului drajeu şi este posibil să nu se oprească înainte de începerea următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Diane-35
În cazul în care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (în ultima lună)
Administrarea drajeului trebuie să înceapă în ziua 1 a ciclului menstrual al femeii (prima zi a
sângerării menstruale). Este permis să se înceapă administrarea din ziua 2-5, dar pe perioada primului
ciclu se recomandă suplimentar o metodă de barieră în primele 7 zile ale administrării drajeului.
În cazul trecerii de la un contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture
transdermic
Femeia trebuie să înceapă administrarea Diane-35 de preferinţă în ziua următoare ultimului drajeu care
conţine hormon din precedentul COC, dar cel mai târziu în ziua care urmează intervalului fără drajeu
sau cu drajeu fără hormon al precedentului COC. În cazul în care se utilizează ca metodă de
contracepţie inelul vaginal sau plasturele contraceptiv, administrarea Diane-35 va începe de preferat în
ziua îndepărtării ultimului inel sau plasture din pachet, dar cel mai târziu în ziua în care ar urma o nouă
aplicare.
În cazul trecerii de la o metodă bazată numai pe progestogen (minipilulă, injecţie, implant)
sau de la un dispozitiv intrauterin care eliberează progestogen (DIU)
Femeia poate trece în orice zi de la minipilula contraceptivă cu progestogen (de la implant sau DIU în
ziua îndepărtării sale, de la un produs injectabil în momentul în care trebuie făcută următoarea
injecţie), dar în toate aceste cazuri pacientele trebuie sfătuite să utilizeze suplimentar o metodă de
barieră în primele 7 zile ale administrării drajeului.
Dup
ă un avort în primul trimestru
Femeia poate începe imediat administrarea drajeurilor. Când se procedează astfel, nu are nevoie de
măsuri contraceptive suplimentare.
După naştere sau după un avort în al doilea trimestru
Pentru femeile care alăptează vezi punctul 4.6.
Femeile trebuie sfătuite să înceapă în ziua 21 - 28 după naştere sau după un avort în al doilea
trimestru. Dacă se începe mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă de
barieră în primele 7 zile ale administrării drajeului. Totuşi, dacă a avut loc deja un contact sexual,
trebuie exclusă sarcina înainte de începerea utilizării Diane-35 sau femeia trebuie să aştepte prima
menstruaţie.
Cum se administrează drajeurile omise
3
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protecţia contraceptivă nu este redusă.
Femeia trebuie să ia drajeul cât de repede după ce și-a amintit şi să continue să ia drajeurile următoare
la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protecţia contraceptivă poate fi redusă.
Administrarea drajeurilor omise se poate face după următoarele două reguli de bază:
1. administrarea drajeurilor nu trebuie întreruptă mai mult de 7 zile.
2. este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a drajeurilor pentru a obţine supresia
adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
Sfaturi în caz de tulburări gastrointestinale
În caz de tulburări gastrointestinale grave, absorbţia poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri
contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile apar în interval de 3-4 ore după administrarea drajeului, se aplică recomandările
privind drajeurile omise (vezi subpct. Cum se administrează drajeurile omise).
Dacă pacienta nu doreşte să modifice schema sa obişnuită de administrare a drajeurilor, ea va trebui să
ia drajeurile suplimentare necesare din alt blister.
Durata de utilizare
Timpul până la ameliorarea simptomelor este de cel puțin trei luni. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
Durata de utilizare depinde de severitatea simptomelor de androgenizare şi de răspunsul acestora la
tratament. În general, tratamentul trebuie urmat mai mult de câteva luni. De obicei, acneea şi seboreea
răspund la tratament mai repede decât hirsutismul sau alopecia.
Se recomandă să se administreze Diane-35 încă cel puţin 3 - 4 cicluri după ce semnele de
androgenizare s-au ameliorat. Dacă apare o recidivă la câteva săptămâni sau luni după întreruperea
administrării drajeurilor, tratamentul cu Diane-35 poate fi reluat.
În cazul reluării administrării Diane-35 (după o perioadă de 4 săptămâni sau mai mult fără
contraceptiv) trebuie luată în considerare creşterea riscului de TEV (tromboembolism venos) (vezi pct.
4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescente
Siguranţa şi eficacitatea Diane-35 la copii şi adolescente cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date, prin urmare, Diane-35 nu poate fi recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescente cu vârsta sub 18 ani.
Persoane în vârstă
Nu este indicat. Diane-35 nu este indicat după menopauză.
Insuficienţă hepatică
Diane-35 este contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă atâta timp cât funcţia ficatului nu
îşi revine la normal (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Diane-35 nu a fost studiat specific la pacienţii cu insuficienţă renală. Datele actuale nu sugerează o
schimbare a tratamentului la această categorie de pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Preparatele care conțin combinații estrogen/progesteron nu trebuie utilizate în prezenţa oricăreia dintre
situaţiile prezentate mai jos. Dacă oricare dintre aceste afecţ
iuni apare pentru prima oară pe perioada
utilizării lor, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat:
Utilizarea concomitentă cu un alt contraceptiv hormonal (vezi pct. 4.1)
4
Tromboză venoasă în antecedente sau în prezent (tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară)
Tromboză arterială în antecedente sau în prezent (de exemplu, infarct miocardic) sau afecţiuni
prodromale (de exemplu, angină pectorală, atac ischemic tranzitoriu)
Accident vascular cerebral în antecedente sau în prezent
Risc crescut de tromboză venoasă şi arterială (vezi 4.4)
Prezenţa de factor(i) de risc multiplu(i) sau sever(i) pentru tromboză venoasă sau arterială (vezi
pct. 4.4) cum sunt:
o diabetul zaharat cu simptome vasculare
o hipertensiunea arterială severă
o dislipoproteinemie severă
Predispoziţie ereditară sau dobândită pentru tromboză venoasă sau arterială, cum sunt rezistenţa
la proteina C activată (APC), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de
proteină S, hiperhomocisteinemia şi anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Diabet zaharat cu complicaţii vasculare
Afecţiuni hepatice severe cât timp valorile funcţiilor hepatice nu au revenit la normal
Prezenţa sau existenţa unor antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)
Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu ale
organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerare vaginală nediagnosticată
Sarcină cunoscută sau suspectată
Alăptare
Hipersensibilitate la acetat de ciproteronă, etinilestradiol sau la oricare dintre excipienţi.
Diane-35 nu se administrează la bărbaţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diane-35 este compus din progestogen acetat de ciproteronă și estrogen etinilestradiol și se
administrează timp de 21 zile ale unui ciclu lunar. Are o compoziție similară cu cea a unui
contraceptiv oral combinat (COC).
Experienţa clinică şi epidemiologică cu combinaţii de estrogen/progestogen cum este Diane-35 se
bazează predominant pe utilizarea contraceptivelor orale combinate (COC). De aceea, următoarele
atenţionări în ceea ce priveşte utilizarea de contraceptive orale combinate (COC) sunt aplicabile şi
pentru Diane-35.
Durata de utilizare
Timpul până la ameliorarea simptomelor este de cel puțin trei luni. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie evaluată periodic de către medicul curant (vezi pct. 4.2).
Atenţionări
Dacă oricare dintre afecţiunile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent, beneficiile utilizării
Diane-35 trebuie luate în considerare comparativ cu riscurile posibile pentru fiecare femeie în parte şi
trebuie discutate cu femeia înainte ca aceasta să decidă să înceapă utilizarea Diane-35.
În cazul agravării, exacerbării sau primei apariţii a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau factori de risc,
femeia trebuie să se adreseze medicului său. În acest caz, medicul trebuie să decidă dacă trebuie
întreruptă utilizarea Diane-35.
Afecţiuni circulatorii
Utilizarea Diane-35 prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă (TEV) comparativ cu
neutilizarea sa. Riscul crescut de apariție a TEV este maxim în cursul primului an în care o
5
femeie începe utilizarea Diane-35 sau atunci când reîncepe să utilizeze Diane-35, sau atunci când
trece la utilizarea acestuia după un interval de cel puțin o lună fără administrarea pilulei
contraceptive. Tromboembolia venoasă poate fi letală în 1-2% din cazuri.
Conform dovezilor din studiile epidemiologice, incidența TEV este de 1,5 până la 2 ori mai
crescută la utilizatoarele de Diane-35 decât la utilizatoarele de contraceptive orale combinate
(COC) care conțin levonorgestrel și poate fi similară cu riscul aferent COC care conțin
desogestrel/gestoden/drospirenonă.
Categoria utilizatoarelor de Diane-35 include cu o probabilitate crescută paciente care pot
prezenta un risc cardiovascular crescut inerent, cum este cel asociat sindromului ovarului
polichistic.
Conform dovezilor din studiile epidemiologice, s-a evidențiat asocierea dintre utilizarea
contraceptivului hormonal şi un risc crescut de tromboembolie arterială (infarct miocardic, atac
ischemic tranzitor).
La utilizatoarele de contraceptive hormonale, extrem de rar, s-a raportat apariţia trombozei la
nivelul altor vase de sânge, de exemplu al venelor și arterelor hepatice, mezenterice, renale,
cerebrale sau retiniene.
Simptomele de tromboză venoasă sau arterială sau de accident vascular cerebral pot include:
durere neobişnuită unilaterală şi/sau umflare la nivelul piciorului; durere toracică severă apărută
brusc, care poate iradia sau nu în braţul stâng; senzaţie de lipsă de aer apărută brusc; tuse cu
debut brusc; orice cefalee neobişnuită, severă, prelungită; cecitate apărută brusc, parţială sau
totală; diplopie; vorbire neclară sau afazie; vertij; colaps cu sau fără convulsii focale; slăbiciune
sau amorţeală foarte marcată care afectează brusc o parte sau porţiune a corpului; tulburări
motorii; abdomen „acut”.
Riscul de evenimente tromboembolice venoase creşte odată cu:
- înaintarea în vârstă;
- fumatul (fumatul unui număr mare de țigări şi înaintarea în vârstă determină creşteri
suplimentare ale riscului de evenimente tromboembolice, în special la femeile cu vârsta
peste 35 ani. Femeile cu vârsta peste 35 ani trebuie sfătuite cu insistenţă să nu fumeze
dacă doresc să utilizeze Diane-35;
- prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, trombembolie venoasă prezentă
vreodată la un frate/o soră sau la unul dintre părinți la o vârstă relativ tânără). Dacă se
suspectează o predispoziţie ereditară, înainte de a decide în legătură cu utilizarea oricărui
contraceptiv hormonal, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări;
- imobilizarea prelungită, o intervenţie chirurgicală majoră, orice intervenţie chirurgicală la
nivelul membrelor inferioare sau traumatisme majore. În aceste situaţii, se recomandă
întreruperea utilizării (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecție cu cel puţin patru
săptămâni înainte) şi nereluarea ei până la două săptămâni după remobilizarea completă.
Trebuie luată în considerare administrarea de tratament antitrombotic dacă utilizarea
Diane-35 nu a fost întreruptă anterior intervenției chirurgicale.
- obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m
2).
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral creşte odată
cu:
- înaintarea în vârstă;
- fumatul (fumatul unui număr mare de țigări şi înaintarea în vârsta determină creşteri
suplimentare ale riscului de complicații tromboembolice arteriale sau de accident vascular
cerebral, în special la femeile cu vârsta peste 35 ani. Femeile cu vârsta peste 35 ani
trebuie sfătuite cu insistenţă să nu fumeze dacă doresc să utilizeze Diane-35;
- dislipoproteinemie;
- obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m
2);
- hipertensiune arterială;
- migrenă;
- boală cardiacă valvulară;
- fibrilaţie atrială;
6
- prezenţa de antecedente heredocolaterale (tromboză arterială apărută vreodată la un
frate/o soră sau la unul dintre părinți la o vârstă relativ tânără). Dacă se suspectează o
predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a decide în legătură cu utilizarea oricărui contraceptiv hormonal.
Alte afecţiuni medicale, care au fost asociate cu evenimente adverse circulatorii includ: diabet
zaharat, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boala inflamatorie intestinală
cronică (de exemplu, boală Crohn sau colita ulcerativă) şi siclemia.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolie în perioada puerperală (pentru
informaţii privind „Sarcina şi alăptarea" vezi pct. 4.6).
O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenelor în timpul utilizării Diane-35 (care poate
reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate fi un motiv pentru întreruperea
imediată a utilizării Diane-35.
Femeilor care utilizează Diane-35 trebuie să li se specifice în mod special să se adreseze medicului în
caz de posibile simptome de tromboză. În caz de suspiciune sau confirmare a trombozei, utilizarea
Diane-35 trebuie întreruptă. Datorită proprietăţilor teratogene ale tratamentului anticoagulant
(anticoagulante cumarinice), trebuie iniţiată utilizarea de metode contraceptive adecvate.
Studii epidemiologice au sugerat o asociere între administrarea COC şi un risc crescut de tromboză
venoasă şi arterială şi al afecţiunilor tromboembolice, cum sunt infarctul miocardic, accidentul
vascular cerebral, tromboza venoasă profundă şi embolismul pulmonar. Aceste evenimente apar rar.
Utilizarea oricăror contraceptive orale combinate (COC) determină un risc crescut de tromboembolism
venos (TEV) în comparaţie cu absenţa utilizării acestora. Riscul crescut de TEV este maxim în cursul
primului an în care femeia începe să utilizeze COC sau când ea reîncepe să utilizeze COC după un
interval de pauză în administrare de cel puţin o lună. Acest risc crescut este mare după utilizarea
pentru prima dată a unui COC sau reutilizarea (după 4 săptămâni sau un interval mai mare fără
contraceptiv), aceluiași sau a unui alt COC. Datele dintr-un studiu extins, prospectiv, de cohortă cu 3-
braţe sugerează că acest risc este crescut în principal în primele 3 luni de utilizare.
În general riscul de tromboembolism venos (TEV) la femeile care utilizează contraceptive orale
(COC) cu doză mică de estrogen (< 0,05 mg etinilestradiol) este de două până la trei ori mai mare
comparativ cu femeile care nu iau contraceptive, care nu sunt gravide iar riscul rămâne mai mic decât
cel asociat cu sarcina și nașterea.
TEV poate fi letal (în 1-2% din cazuri).
Tromboembolismul venos (TEV), manifestându-se ca o tromboză venoasă profundă şi/sau embolie
pulmonară, poate să apară în timpul administrării tuturor COC.
Foarte rar, la femeile utilizatoare de COC, a fost raportată apariţia trombozei în alte vase de sânge, de
exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene. Nu există un consens
cu privire la apariţia acestor evenimente în legătură cu administrarea COC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: edemațierea unei gambe sau de-a lungul
unei vene la nivelul gambei, durere sau sensibilitate în gambă care pot fi simţite doar în ortostatism
sau în timpul mersului, hipertermie în piciorul afectat, eritem sau paloare a piciorului afectat.
Simptomele embolismului pulmonar (EP) pot include: dificultăți în respirație sau respirație rapidă
inexplicabile, apărute brusc; tuse apărută brusc, care ar putea fi cu sânge; durere ascuţită în piept, care
poate crește cu respirația profundă; sentiment de anxietate; sensibilitate severă la lumină sau amețeală;
bătăi rapide sau neregulate ale inimii. Unele dintre aceste simptome (de exemplu, "dificultăți de
respirație", "tuse") nu sunt specifice și ar putea fi interpretate greșit ca reacţii adverse mai frecvente
sau mai puţin severe (de exemplu, infecții ale tractului respirator).
Simptomele evenimentelor arteriale tromboembolice pot include: accident vascular cerebral, ocluzia
vasculară sau infarct miocardic (IM). Simptomele unui accident vascular cerebral pot include: senzaţie
de amorţeală sau slăbiciune bruscă a feţei, a braţului sau a piciorului, mai ales pe o parte a corpului,
confuzie apărută brusc, probleme de vorbire sau de înțelegere; probleme de vedere apărute rapid la
unul sau ambii ochi; dificultăți bruşte la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau a coordonării; dureri
de cap severe, instalate rapid sau prelungite, fără o cauză cunoscută, pierderea stării de conștiență sau
7
leșin, cu sau fără convulsii. Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflarea și
modificări de culoare în albastru deschis a unei extremitati; abdomen acut.
Simptomele IM pot include: durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de stoarcere sau de
plenitudine în piept, braț sau sub stern; disconfort care iradiază în spate, maxilar, gât, braț, stomac;
plenitudine, indigestie sau senzație de sufocare; transpirație, greață, vărsături sau amețeli; slăbiciune
extremă, anxietate sau dificultăți în respirație; bătăi de inimă rapide sau neregulate.
Simptomele evenimentelor arteriale tromboembolice pot fi letale.
Evenimentele arteriale tromboembolice pot pune viaţa în pericol sau pot avea o evoluţie letală.
Potenţialul crescut de risc sinergic trebuie luat în considerare la femeile care prezintă o combinaţie de
factori de risc sau o severitate crescută pentru un factor de risc individual.
Acest risc individual crescut poate fi mai mare decât riscul cumulat al mai multor factori. Diane-35 nu
trebuie prescris în cazul unei evaluări negative risc-beneficiu (vezi pct. 4.3).
Nu există un consens în ceea ce priveşte rolul posibil al varicelor venoase şi tromboflebitei
superficiale în tromboembolismul venos.
Trebuie avut în vedere riscul crescut al tromboembolismului în perioada postpartum (vezi pct. 4.6).
Factorii biochimici care pot indica o predispoziţie ereditară sau dobândită pentru tromboza venoasă
sau arterială includ rezistenţa la proteina C activată (PCA), hiperhomocisteinemia, deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S, anticorpii antifosfolipide (anticorpi
anticardiolipină, anticoagulant lupic).
Când se ia în considerare raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să ţină cont de faptul că tratamentul
adecvat al unei afecţiuni poate reduce riscul asociat de tromboză şi că riscul asociat cu sarcina este mai
mare decât cel asociat cu utilizarea COC cu doză mică (< 0,05 mg etinilestradiol).
Tumori
Cel mai important factor de risc al cancerului de col uterin este infecţia cronică cu virusul papilomului
uman (HPV). Câteva studii epidemiologice au demonstrat că utilizarea COC pe termen lung poate
contribui suplimentar la acest risc crescut, dar există în continuare controverse referitoare la gradul în
care acest risc crescut poate fi atribuit altor efecte, ca de exemplu screening - ul cervical şi
comportamentul sexual, inclusiv utilizarea contraceptivelor de barieră.
O metaanaliză din 54 de studii epidemiologice a raportat că există o mică creştere a riscului relativ
(RR = 1,24) de a avea cancer de sân diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul
suplimentar scade gradat în cursul celor 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece cancerul de
sân este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul suplimentar de cazuri de cancer de sân
diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent şi de curând COC este mic în comparaţie cu
riscul general de cancer de sân. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Creşterea riscului se poate
datora unei diagnosticări precoce a cancerului de sân la femeile care utilizează COC, efectelor
biologice ale COC sau a unei combinaţii a ambelor. Cancerul de sân diagnosticat la femeile care au
folosit vreodată COC tinde să fie mai puţin avansat clinic decât cancerul diagnosticat la femeile care
nu au utilizat COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai rar
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale care
au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în con
siderare în diagnosticul diferenţial atunci
când apar dureri severe în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie
intraabdominală la femeile care utilizează COC.
Tumorile maligne pot pune viaţa în pericol sau pot avea o evoluţie letală.
Alte situații
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de
pancreatită în cazul în care utilizează COC.
8
Cu toate că au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC sau
Diane-35, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Totuşi, dacă pacienta dezvoltă
hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic în timpul utilizării COC,
este prudent ca medicul să decidă întreruperea administrării COC şi să trateze hipertensiunea arterială.
Când este necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv s-au obţinut
valori normale ale tensiunii arteriale.
Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agravează atât o dată cu sarcina, cât şi cu
utilizarea COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC nu este clară: icter şi/sau prurit legate de
colestază; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea
Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului prin otoscleroză.
În cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când
markerii funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic care a apărut prima dată în
timpul sarcinii sau al administrării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea administrării
COC.
Deşi COC pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă a necesităţii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează COC cu doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat
trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării COC.
Boala Crohn şi colita ulceroasă au fost asociate cu utilizarea COC.
Cloasma poate să apară ocazional, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul
administrării COC.
Dacă la femeile care au hirsutism, simptomele au apărut recent ori s-au accentuat considerabil, cauza
(tumoare producătoare de androgeni, defect enzimatic la nivelul suprarenalelor) trebuie clarificată prin
diagnostic diferenţial.
Fiecare drajeu din acest medicament conţine lactoză.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Examen/consult medical
Trebuie efectuate o anamneză şi un examen medical complet înainte de începerea sau reluarea
administrării Diane-35, ţinând cont de contraindicaţii (pct. 4.3) şi atenţionări; acestea trebuie repetate
periodic. De asemenea, evaluarea medicală periodică este importantă deoarece contraindicaţiile (de
exemplu, un atac ischemic tranzitoriu etc.) sau factorii de risc (de exemplu, antecedente
heredocolaterale de tromboză arterială sau venoasă) pot să apară pentru prima dată în timpul
administrării Diane-35. Frecvenţa şi natura acestor evaluări trebuie să se bazeze pe ghidurile practice
stabilite şi adaptate individual, dar, în general, trebuie să includă măsurarea tensiunii arteriale,
examenul sânilor, abdomenului şi organelor pelvine, incluzând citologia cervicală.
Femeile trebuie avertizate că medicamentele precum este Diane-35 nu le protejează împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Efectul contraceptiv al Diane-35 poate fi redus în cazul omiterii unui drajeu (vezi pct. Cum se
administrează drajeurile omise), tulburărilor gastrointestinale (vezi pct. Sfaturi în caz de tulburări
gastrointestinale) sau al medicaţiei concomitente (vezi pct. 4.5).
Controlul redus al ciclului menstrual
9
În timpul administrării COC pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale) în
special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este
semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa
malignităţii sau a unei sarcini. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul fără drajeuri. Dacă COC au
fost administrate conform recomandărilor de la punctul Doze şi mod de administrare, este puţin
probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate conform acestor
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă două sângerări de
întrerupere nu apar, trebuie exclusă prezența unei sarcini înainte de a continua administrarea COC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Influenţa altor medicamente asupra Diane-35
Pot să apară interacţiuni cu medicamente inductoare enzimatic, ceea ce poate duce la creşterea
clearance-ului hormonilor sexuali şi poate determina sângerări de întrerupere şi/sau eşecul efectului
contraceptiv. Femeile care urmează un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie să
utilizeze temporar o metodă de barieră suplimentar utilizării Diane-35 sau să aleagă o altă metodă
contraceptivă. Trebuie utilizată o metodă de barieră în timpul administrării concomitente a
medicamentului şi timp de 28 de zile după întreruperea acestuia. Dacă perioada de utilizare a metodei
de barieră se prelungeşte după terminarea blisterului Diane-35, următorul blister trebuie început fără
intervalul de pauză obişnuit.
Substanţe care cresc clearance-ul Diane -35 (reducerea eficacităţii Diane-35 de către inductori
enzimatici), de ex.:
Fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, de asemenea, posibil oxcarbazepină,
topiramatul, felbamat, ritonavir, griseofulvină şi preparate care conţin sunătoare (Hypericum
Perforatum).
Substanţe cu efect variabil asupra clearance-ului Diane-35, de ex.:
Când sunt administrate concomitent cu Diane-35, mulţi inhibitori de protează HIV/HCV şi inhibitori
de non-nucleozid revers transcriptază, pot creşte sau pot scădea concentraţiile plasmatice de estrogen
sau progesteron. Aceste modificări pot fi în unele cazuri relevante clinic.
Efectul combinaţiilor cu estrogen/progesteron asupra altor medicamente
Combinaţiile cu estrogen/progesteron precum este Diane-35 pot să interfere cu metabolizarea altor
medicamente. Ca urmare, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot creşte (de exemplu ciclosporina)
sau descreşte (de exemplu lamotrigina).
Alte interacţiuni
Analize de laborator
Administrarea medicamentelor precum este Diane-35 poate influenţa rezultatele anumitor teste de
laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, ai funcției tiroidiene, ai funcției
suprarenale și ai funcţiei renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu,
globulina care leagă glucocorticoizii şi fracţiunile lipidice/lipoprotidice, parametrii metabolismului
glucidic, parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În general, modificările rămân în limitele normale de
laborator.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
10
Administrarea Diane-35 este contraindicată în timpul sarcinii. Dacă în timpul tratamentului cu Diane-
35 apare sarcina, administrarea trebuie întreruptă imediat (vezi pct.5.3).
Alăptarea
De asemenea, administrarea Diane-35 este contraindicată în timpul alăptării. Acetatul de ciproteronă
se secretă în lapte. Aproximativ 0,2% din doza maternă va ajunge la nou-născut prin lapte,
corespunzător unei doze de aproximativ 1 μg/kg. În timpul alăptării, 0,02% din doza zilnică maternă
de etinilestradiol ar putea fi secretată prin lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Diane-35 nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care au fost raportate la femeile care utilizează COC dar pentru care asocierea nu a
fost nici confirmată, nici infirmată sunt:
Clasificarea pe organe,
aparate şi sisteme Frecvente
(≥1/100) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000, <1/100) Rare
(<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări oculare intoleranţă la
lentilele de
contact
Tulburări
gastrointestinale greaţă, durere
abdominalăvărsături, diaree
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de
hipersensibilita
te
Investigaţii diagnostice creştere în
greutate scădere în
greutate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie retenţie hidrică
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee migrenă
Tulburări psihice stare depresivă,
modificări ale
stării de
dispoziţie scăderea libidoului creşterea
libidoului
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului durere la nivelul
sânului,
sensibilitate a
sânului hipertrofie
mamară
scurgeri
vaginale,
scurgeri
mamare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată,
urticarie eritem nodos,
eritem polimorf
Tulburări vasculare tromboembolie Creşterea
tensiunii
arteriale
* A fost utilizată convenţia MedDRA privind frecvenţa (versiunea 12.0). Sinonimele sau afecţiunile
înrudite nu sunt trecute în tabel, dar trebuie de asemenea luate în considerare.
11
La femeile care utilizează Diane-35 s-au raportat următoarele evenimente adverse grave, care sunt
detaliate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Tulburări tromboembolice venoase
Tulburări tromboembolice arteriale
Următoarele reacţiile adverse care au fost raportate la femeile care utilizează COC sunt discutate în
secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”.
afecțiuni tromboembolice venoase;
afecțiuni tromboembolice arteriale;
accident cerebrovascular
hipertensiune arterială;
hipertrigliceridemie;
modificări ale toleranței la glucoză sau modificări asupra rezistenței periferice la insulină
tumori hepatice (benigne și maligne);
tulburări ale funcției hepatice;
cloasma;
în cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua
simptomele angioedemului.
apariția sau afectarea situațiilor pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludentă:
icter și / sau prurit asociat cu colestază; formarea calculilor biliari, porfirie, lupus eritematos
sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestațional, pierderea auzului
prin otoscleroză boala Crohn , colita ulcerativă, cancerul de col uterin.
Există un risc crescut de tromboembolie pentru toate femeile care utilizează Diane-35 (vezi pct. 4.4).
Frecvența diagnosticului de cancer mamar este foarte ușor crescută în rândul utilizatoarelor de COC.
Cancerul de sân este rar la femeile sub 40 de ani iar creșterea este mică în raport cu riscul general de
cancer de sân. Legătura de cauzalitate cu utilizarea de COC este necunoscută. Pentru informații
suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au existat raportări de reacţii adverse severe în caz de supradozaj. Simptomele care pot să apară în
acest caz sunt: greaţă, vărsături şi, la tinerele fete, uşoare sângerări vaginale. Nu există antidot şi
tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, antiandrogeni şi
estrogeni, combinaţii, codul ATC: G03HB01.
Unitatea pilosebacee - formată din glanda sebacee şi din foliculul pilos – este o componentă a pielii
sensibilă la androgeni. Acneea, seboreea, hirsutismul şi alopecia androgenică sunt situații clinice care
apar ca urmare a anomaliilor acestui organ ţintă care pot fi determinate de o sensibilitate crescută sau
de concentraţii plasmatice mari ale androgenilor. Ambele substanțe care intră în componenţa Diane-35
12
au o influenţă benefică asupra hiperandrogeniei. Acetatul de ciproteronă este un antagonist competitiv
pe receptorii androgenici, are efecte inhibitorii asupra procesului de sintetizare a androgenului în
celulele ţintă şi duce la scăderea concentraţiei plasmatice de androgen prin intermediul unui efect
antigonadotropic. Acest efect antigonadotropic este amplificat de etinilestradiol care reglează şi
sinteza globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG) în plasmă. Astfel, scade în circulaţie cantitatea
de androgen liber şi disponibil biologic.
Tratamentul cu Diane-35 duce, de obicei după 3 - 4 luni de tratament, la vindecarea erupţiei acneice
existente. Îngrăşarea excesivă a părului şi a pielii dispare, în general, mai repede. Căderea părului, care
însoţeşte adesea seboreea, este diminuată. La femeile care prezintă forme uşoare de hirsutism,
manifestată în special printr-o pilozitate facială uşor crescută rezultatele nu apar decât după câteva luni
de utilizare.
Diane-35 are și acțiune contraceptivă. Nu trebuie administrat femeilor doar pentru contracepţie, dar
trebuie recomandat femeilor care necesită un tratament pentru afecţiunile androgen-dependente
descrise anterior.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acetatul de ciproteronă
Absorbţie
După administrarea orală acetatul de ciproteronă este rapid şi complet absorbit. Concentraţia
plasmatică maximă de 15 ng acetat de ciproteronă/ml este atinsă după 1,6 ore după ingerarea unei
singure doze. Biodisponibilitatea este de aproximativ 88%.
Distribuţie
Acetatul de ciproteronă se leagă aproape în totalitate de albuminele plasmatice. Numai 3,5-4,0% din
cantitatea totală a medicamentului din plasmă este nelegată. Etinilestradiolul creşte SHBG dar nu
influenţează legarea acetatului de ciproteronă de proteinele plasmatice. Volumul aparent de distribuție
al acetatului de ciproteronă este de aproximativ 986±437 l.
Metabolizare
Acetatul de ciproteronă este metabolizat aproape în totalitate. Metabolitul principal în plasmă a fost
identificat ca fiind 15 ß-HO-CPA care se formează prin intermediul enzimei CYP3A4 a citocromului
P450. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 3,6 ml/min şi kg.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a acetatului de ciproteronă scade în două faze caracterizate prin timpi de
înjumătăţire plasmatică de 0,8 ore, respectiv de 2,3 zile. Acetatul de ciproteronă este excretat în
principal sub formă nemodificată. Metaboliţii săi se excretă prin urină şi bilă într-o proporţie de 1:2.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1,8 zile.
Condiţii la starea de echilibru
Farmacocinetica acetatului de ciproteronă nu este influenţată de concentraţiile SHBG. După
administrarea zilnică, concentraţia plasmatică a medicamentului creşte de aproximativ 2,5 ori
ajungând la starea de echilibru în a doua jumătate a ciclului de tratament.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral este absorbit rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă de
aproximativ 71 pg/ml este atinsă după 1,6 ore. În timpul absorbţiei şi după primul pasaj hepatic,
etinilestradiolul este intens metabolizat, determinând o biodisponibilitate orală medie de aproximativ
45% cu largi variaţii individuale de aproximativ 20-65%.
Distribuţie
13
Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare, dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98%)
şi induce o creştere a concentraţiei plasmatice de SHBG. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 2,3-8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice atât în mucoasa intestinului subţire cât şi la nivelul
ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică dar se formează o
varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi care sunt atât metaboliţi liberi cât şi glucuronoconjugaţi şi
sulfataţi. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 2,3-7 ml/min/ kg.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a etinilestradiolului scade în două faze caracterizate prin timpi de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 1–2 ore, respectiv 10-20 de ore. Medicamentul nemodificat nu este
excretat. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi urinar şi biliar într-o proporţie de 4:6. Timpul de
înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Starea de echilibru este atinsă în a doua jumătate a ciclului de tratament când concentraţia plasmatică a
medicamentului este mai mare cu 60% comparativ cu doza unică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Etinilestradiol
Profilul de toxicitate al etinilestradiolului este bine cunoscut. Nu sunt date non-clinice semnificative
pentru medicul care prescrie, care să ofere informaţii suplimentare privitor la siguranţa administrării,
cu excepţia celor deja incluse la alte puncte referitoare la informaţiile despre medicament.
Acetat de ciproteronă
Toxicitatea sistemică
Datele preclinice, bazate pe studii convenţionale de toxicitate cu doze repetate, nu evidenţiază vreun
risc specific la om.
Embriotoxicitate / efecte teratogene
Studiile de embriotoxicitate utilizând asocierea celor două substanţe active nu au arătat vreun efect
care să indice potenţialul teratogen în timpul organogenezei, înainte de dezvoltarea organelor genitale
externe. Administrarea acetatului de ciproteronă în timpul fazei de diferenţiere hormono-dependentă a
organelor genitale a determinat apariţia semnelor de feminizare la fetuşii de sex masculin, după doze
mari. Observarea nou-născuţilor băieţi care au fost expuşi în uter la acetat de ciproteronă nu a arătat
niciun semn de feminizare. Totuşi, sarcina este o contraindicaţie pentru utilizarea Diane–35.
Genotoxicitate şi carcinogenitate
Studiile de primă linie de genotoxicitate recunoscute au dat rezultate negative în cazul acetatului de
ciproteronă. Totuşi, testele ulterioare au arătat că acetatul de ciproteronă este capabil să determine
complexe de incluziune în ADN (şi o creştere în activitatea de refacere a ADN-ului) în celulele
hepatice la şobolan şi la maimuţă şi, de asemenea în hepatocitele umane proaspăt izolate. La câine,
valoarea complexelor de incluziune în ADN în celulele hepatice a fost extrem de scăzută.
Acest complex de incluziune în ADN apare la o expunere sistemică care poate apărea la regimuri care
utilizează dozele recomandate pentru acetatul de ciproteronă. În cazul tratamentului cu acetat de
ciproteronă, consecinţele in vivo au fost incidenţa crescută a leziunilor hepatice focale, posibil pre-
neoplazice, în care enzimele celulare au fost modificate la femelele de şobolan şi o creştere a
frecvenţei mutaţiilor la şobolanii transgenici purtători de genă bacteriană ca ţintă a mutaţiei.
Până în prezent, studiile clinice şi epidemiologice bine conduse nu susţin o incidenţă crescută a
tumorilor hepatice la om. Nici studiile privind carcinogenitatea acetatului de ciproteronă la rozătoare
nu au oferit dovezi de potenţial carcinogenic specific.
14
Totuşi, trebuie avut în vedere că steroizii sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi şi tumori
dependente de hormoni.
În ansamblu, rezultatele disponibile nu ridică nicio obiecţie privind utilizarea Diane-35 la om, dacă
acesta este utilizat în conformitate cu instrucţiunile pentru indicaţiile oferite şi în doza recomandată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Polividonă 25000
Stearat de magneziu
Strat de drajefiere
Zahăr
Polividonă 700000
Macrogol 6000
Carbonat de calciu
Talc
Ceară Montan
glicol
Glicerol 85%
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu 21 de drajeuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstraβe 178, 13353 Berlin,
Germania
15
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5995/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diane-35 0,035 mg/2,0 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
21 drajeuri bej care conţin hormoni.
Fiecare drajeu conţine 0,035 mg etinilestradiol şi 2,0 mg acetat de ciproteronă.
Excipienţi: 31,115 mg lactoză monohidrat, zahăr 19,371 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu
Drajeul este bej, de formă rotundă, cu feţe biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul formelor moderate până la severe al acneei determinată de sensibilitatea la androgeni
(însoțite sau nu de seboree) și/sau al hirsutismului, la femeile de vârstă fertilă.
Diane-35 trebuie utilizat pentru tratamentul acneei numai după ce tratamentul topic sau tratamentul cu
antibiotice administrate sistemic au eşuat.
Deoarece Diane-35 este și un contraceptiv hormonal, acesta nu trebuie utilizat în asociere cu alte
contraceptive hormonale (vezi pct. 4.3).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
Doze
Cum se administrează Diane-35
2
Deşi Diane-35 acţionează ca un contraceptiv oral, nu trebuie administrat femeilor doar pentru
contracepţie, dar trebuie recomandat femeilor care necesită un tratament pentru afecţiunile androgen-
dependente descrise anterior.
Tratamentele contraceptive hormonale administrate anterior trebuie întrerupte deoarece acestea vor
expune pacientele la doze excesive de hormoni.
Diane-35 trebuie administrat regulat pentru a obţine eficacitate terapeutică şi protecţia contraceptivă
cerută. Schema terapeutică a Diane-35 este cea utilizată în mod obişnuit la majoritatea
contraceptivelor orale combinate. Astfel, trebuie luate în considerare aceleaşi reguli de administrare.
Contraceptivele orale combinate, atunci cînd sunt administrate corect, au o rată de eșec contraceptiv pe
an de aproximativ 1%.
Administrarea neregulată de Diane-35 poate duce la sângerări intermenstruale şi poate scădea efectul
terapeutic şi efectul contraceptiv.
Drajeurile trebuie administrate în ordinea indicată pe blister în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră,
cu puţin lichid, cât este nevoie. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi timp de 21 zile
consecutiv. Fiecare blister ulterior va fi început după un interval de 7 zile în care nu se administrează
drajeuri, în timpul căruia apare sângerarea de întrerupere. Aceasta începe de obicei în ziua 2-3 după
administrarea ultimului drajeu şi este posibil să nu se oprească înainte de începerea următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Diane-35
În cazul în care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (în ultima lună)
Administrarea drajeului trebuie să înceapă în ziua 1 a ciclului menstrual al femeii (prima zi a
sângerării menstruale). Este permis să se înceapă administrarea din ziua 2-5, dar pe perioada primului
ciclu se recomandă suplimentar o metodă de barieră în primele 7 zile ale administrării drajeului.
În cazul trecerii de la un contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture
transdermic
Femeia trebuie să înceapă administrarea Diane-35 de preferinţă în ziua următoare ultimului drajeu care
conţine hormon din precedentul COC, dar cel mai târziu în ziua care urmează intervalului fără drajeu
sau cu drajeu fără hormon al precedentului COC. În cazul în care se utilizează ca metodă de
contracepţie inelul vaginal sau plasturele contraceptiv, administrarea Diane-35 va începe de preferat în
ziua îndepărtării ultimului inel sau plasture din pachet, dar cel mai târziu în ziua în care ar urma o nouă
aplicare.
În cazul trecerii de la o metodă bazată numai pe progestogen (minipilulă, injecţie, implant)
sau de la un dispozitiv intrauterin care eliberează progestogen (DIU)
Femeia poate trece în orice zi de la minipilula contraceptivă cu progestogen (de la implant sau DIU în
ziua îndepărtării sale, de la un produs injectabil în momentul în care trebuie făcută următoarea
injecţie), dar în toate aceste cazuri pacientele trebuie sfătuite să utilizeze suplimentar o metodă de
barieră în primele 7 zile ale administrării drajeului.
Dup
ă un avort în primul trimestru
Femeia poate începe imediat administrarea drajeurilor. Când se procedează astfel, nu are nevoie de
măsuri contraceptive suplimentare.
După naştere sau după un avort în al doilea trimestru
Pentru femeile care alăptează vezi punctul 4.6.
Femeile trebuie sfătuite să înceapă în ziua 21 - 28 după naştere sau după un avort în al doilea
trimestru. Dacă se începe mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă de
barieră în primele 7 zile ale administrării drajeului. Totuşi, dacă a avut loc deja un contact sexual,
trebuie exclusă sarcina înainte de începerea utilizării Diane-35 sau femeia trebuie să aştepte prima
menstruaţie.
Cum se administrează drajeurile omise
3
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protecţia contraceptivă nu este redusă.
Femeia trebuie să ia drajeul cât de repede după ce și-a amintit şi să continue să ia drajeurile următoare
la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protecţia contraceptivă poate fi redusă.
Administrarea drajeurilor omise se poate face după următoarele două reguli de bază:
1. administrarea drajeurilor nu trebuie întreruptă mai mult de 7 zile.
2. este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a drajeurilor pentru a obţine supresia
adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
Sfaturi în caz de tulburări gastrointestinale
În caz de tulburări gastrointestinale grave, absorbţia poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri
contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile apar în interval de 3-4 ore după administrarea drajeului, se aplică recomandările
privind drajeurile omise (vezi subpct. Cum se administrează drajeurile omise).
Dacă pacienta nu doreşte să modifice schema sa obişnuită de administrare a drajeurilor, ea va trebui să
ia drajeurile suplimentare necesare din alt blister.
Durata de utilizare
Timpul până la ameliorarea simptomelor este de cel puțin trei luni. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
Durata de utilizare depinde de severitatea simptomelor de androgenizare şi de răspunsul acestora la
tratament. În general, tratamentul trebuie urmat mai mult de câteva luni. De obicei, acneea şi seboreea
răspund la tratament mai repede decât hirsutismul sau alopecia.
Se recomandă să se administreze Diane-35 încă cel puţin 3 - 4 cicluri după ce semnele de
androgenizare s-au ameliorat. Dacă apare o recidivă la câteva săptămâni sau luni după întreruperea
administrării drajeurilor, tratamentul cu Diane-35 poate fi reluat.
În cazul reluării administrării Diane-35 (după o perioadă de 4 săptămâni sau mai mult fără
contraceptiv) trebuie luată în considerare creşterea riscului de TEV (tromboembolism venos) (vezi pct.
4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescente
Siguranţa şi eficacitatea Diane-35 la copii şi adolescente cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date, prin urmare, Diane-35 nu poate fi recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescente cu vârsta sub 18 ani.
Persoane în vârstă
Nu este indicat. Diane-35 nu este indicat după menopauză.
Insuficienţă hepatică
Diane-35 este contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă atâta timp cât funcţia ficatului nu
îşi revine la normal (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Diane-35 nu a fost studiat specific la pacienţii cu insuficienţă renală. Datele actuale nu sugerează o
schimbare a tratamentului la această categorie de pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Preparatele care conțin combinații estrogen/progesteron nu trebuie utilizate în prezenţa oricăreia dintre
situaţiile prezentate mai jos. Dacă oricare dintre aceste afecţ
iuni apare pentru prima oară pe perioada
utilizării lor, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat:
Utilizarea concomitentă cu un alt contraceptiv hormonal (vezi pct. 4.1)
4
Tromboză venoasă în antecedente sau în prezent (tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară)
Tromboză arterială în antecedente sau în prezent (de exemplu, infarct miocardic) sau afecţiuni
prodromale (de exemplu, angină pectorală, atac ischemic tranzitoriu)
Accident vascular cerebral în antecedente sau în prezent
Risc crescut de tromboză venoasă şi arterială (vezi 4.4)
Prezenţa de factor(i) de risc multiplu(i) sau sever(i) pentru tromboză venoasă sau arterială (vezi
pct. 4.4) cum sunt:
o diabetul zaharat cu simptome vasculare
o hipertensiunea arterială severă
o dislipoproteinemie severă
Predispoziţie ereditară sau dobândită pentru tromboză venoasă sau arterială, cum sunt rezistenţa
la proteina C activată (APC), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de
proteină S, hiperhomocisteinemia şi anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Diabet zaharat cu complicaţii vasculare
Afecţiuni hepatice severe cât timp valorile funcţiilor hepatice nu au revenit la normal
Prezenţa sau existenţa unor antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)
Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu ale
organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerare vaginală nediagnosticată
Sarcină cunoscută sau suspectată
Alăptare
Hipersensibilitate la acetat de ciproteronă, etinilestradiol sau la oricare dintre excipienţi.
Diane-35 nu se administrează la bărbaţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diane-35 este compus din progestogen acetat de ciproteronă și estrogen etinilestradiol și se
administrează timp de 21 zile ale unui ciclu lunar. Are o compoziție similară cu cea a unui
contraceptiv oral combinat (COC).
Experienţa clinică şi epidemiologică cu combinaţii de estrogen/progestogen cum este Diane-35 se
bazează predominant pe utilizarea contraceptivelor orale combinate (COC). De aceea, următoarele
atenţionări în ceea ce priveşte utilizarea de contraceptive orale combinate (COC) sunt aplicabile şi
pentru Diane-35.
Durata de utilizare
Timpul până la ameliorarea simptomelor este de cel puțin trei luni. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie evaluată periodic de către medicul curant (vezi pct. 4.2).
Atenţionări
Dacă oricare dintre afecţiunile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent, beneficiile utilizării
Diane-35 trebuie luate în considerare comparativ cu riscurile posibile pentru fiecare femeie în parte şi
trebuie discutate cu femeia înainte ca aceasta să decidă să înceapă utilizarea Diane-35.
În cazul agravării, exacerbării sau primei apariţii a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau factori de risc,
femeia trebuie să se adreseze medicului său. În acest caz, medicul trebuie să decidă dacă trebuie
întreruptă utilizarea Diane-35.
Afecţiuni circulatorii
Utilizarea Diane-35 prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă (TEV) comparativ cu
neutilizarea sa. Riscul crescut de apariție a TEV este maxim în cursul primului an în care o
5
femeie începe utilizarea Diane-35 sau atunci când reîncepe să utilizeze Diane-35, sau atunci când
trece la utilizarea acestuia după un interval de cel puțin o lună fără administrarea pilulei
contraceptive. Tromboembolia venoasă poate fi letală în 1-2% din cazuri.
Conform dovezilor din studiile epidemiologice, incidența TEV este de 1,5 până la 2 ori mai
crescută la utilizatoarele de Diane-35 decât la utilizatoarele de contraceptive orale combinate
(COC) care conțin levonorgestrel și poate fi similară cu riscul aferent COC care conțin
desogestrel/gestoden/drospirenonă.
Categoria utilizatoarelor de Diane-35 include cu o probabilitate crescută paciente care pot
prezenta un risc cardiovascular crescut inerent, cum este cel asociat sindromului ovarului
polichistic.
Conform dovezilor din studiile epidemiologice, s-a evidențiat asocierea dintre utilizarea
contraceptivului hormonal şi un risc crescut de tromboembolie arterială (infarct miocardic, atac
ischemic tranzitor).
La utilizatoarele de contraceptive hormonale, extrem de rar, s-a raportat apariţia trombozei la
nivelul altor vase de sânge, de exemplu al venelor și arterelor hepatice, mezenterice, renale,
cerebrale sau retiniene.
Simptomele de tromboză venoasă sau arterială sau de accident vascular cerebral pot include:
durere neobişnuită unilaterală şi/sau umflare la nivelul piciorului; durere toracică severă apărută
brusc, care poate iradia sau nu în braţul stâng; senzaţie de lipsă de aer apărută brusc; tuse cu
debut brusc; orice cefalee neobişnuită, severă, prelungită; cecitate apărută brusc, parţială sau
totală; diplopie; vorbire neclară sau afazie; vertij; colaps cu sau fără convulsii focale; slăbiciune
sau amorţeală foarte marcată care afectează brusc o parte sau porţiune a corpului; tulburări
motorii; abdomen „acut”.
Riscul de evenimente tromboembolice venoase creşte odată cu:
- înaintarea în vârstă;
- fumatul (fumatul unui număr mare de țigări şi înaintarea în vârstă determină creşteri
suplimentare ale riscului de evenimente tromboembolice, în special la femeile cu vârsta
peste 35 ani. Femeile cu vârsta peste 35 ani trebuie sfătuite cu insistenţă să nu fumeze
dacă doresc să utilizeze Diane-35;
- prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, trombembolie venoasă prezentă
vreodată la un frate/o soră sau la unul dintre părinți la o vârstă relativ tânără). Dacă se
suspectează o predispoziţie ereditară, înainte de a decide în legătură cu utilizarea oricărui
contraceptiv hormonal, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări;
- imobilizarea prelungită, o intervenţie chirurgicală majoră, orice intervenţie chirurgicală la
nivelul membrelor inferioare sau traumatisme majore. În aceste situaţii, se recomandă
întreruperea utilizării (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecție cu cel puţin patru
săptămâni înainte) şi nereluarea ei până la două săptămâni după remobilizarea completă.
Trebuie luată în considerare administrarea de tratament antitrombotic dacă utilizarea
Diane-35 nu a fost întreruptă anterior intervenției chirurgicale.
- obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m
2).
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral creşte odată
cu:
- înaintarea în vârstă;
- fumatul (fumatul unui număr mare de țigări şi înaintarea în vârsta determină creşteri
suplimentare ale riscului de complicații tromboembolice arteriale sau de accident vascular
cerebral, în special la femeile cu vârsta peste 35 ani. Femeile cu vârsta peste 35 ani
trebuie sfătuite cu insistenţă să nu fumeze dacă doresc să utilizeze Diane-35;
- dislipoproteinemie;
- obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m
2);
- hipertensiune arterială;
- migrenă;
- boală cardiacă valvulară;
- fibrilaţie atrială;
6
- prezenţa de antecedente heredocolaterale (tromboză arterială apărută vreodată la un
frate/o soră sau la unul dintre părinți la o vârstă relativ tânără). Dacă se suspectează o
predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a decide în legătură cu utilizarea oricărui contraceptiv hormonal.
Alte afecţiuni medicale, care au fost asociate cu evenimente adverse circulatorii includ: diabet
zaharat, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boala inflamatorie intestinală
cronică (de exemplu, boală Crohn sau colita ulcerativă) şi siclemia.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolie în perioada puerperală (pentru
informaţii privind „Sarcina şi alăptarea" vezi pct. 4.6).
O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenelor în timpul utilizării Diane-35 (care poate
reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate fi un motiv pentru întreruperea
imediată a utilizării Diane-35.
Femeilor care utilizează Diane-35 trebuie să li se specifice în mod special să se adreseze medicului în
caz de posibile simptome de tromboză. În caz de suspiciune sau confirmare a trombozei, utilizarea
Diane-35 trebuie întreruptă. Datorită proprietăţilor teratogene ale tratamentului anticoagulant
(anticoagulante cumarinice), trebuie iniţiată utilizarea de metode contraceptive adecvate.
Studii epidemiologice au sugerat o asociere între administrarea COC şi un risc crescut de tromboză
venoasă şi arterială şi al afecţiunilor tromboembolice, cum sunt infarctul miocardic, accidentul
vascular cerebral, tromboza venoasă profundă şi embolismul pulmonar. Aceste evenimente apar rar.
Utilizarea oricăror contraceptive orale combinate (COC) determină un risc crescut de tromboembolism
venos (TEV) în comparaţie cu absenţa utilizării acestora. Riscul crescut de TEV este maxim în cursul
primului an în care femeia începe să utilizeze COC sau când ea reîncepe să utilizeze COC după un
interval de pauză în administrare de cel puţin o lună. Acest risc crescut este mare după utilizarea
pentru prima dată a unui COC sau reutilizarea (după 4 săptămâni sau un interval mai mare fără
contraceptiv), aceluiași sau a unui alt COC. Datele dintr-un studiu extins, prospectiv, de cohortă cu 3-
braţe sugerează că acest risc este crescut în principal în primele 3 luni de utilizare.
În general riscul de tromboembolism venos (TEV) la femeile care utilizează contraceptive orale
(COC) cu doză mică de estrogen (< 0,05 mg etinilestradiol) este de două până la trei ori mai mare
comparativ cu femeile care nu iau contraceptive, care nu sunt gravide iar riscul rămâne mai mic decât
cel asociat cu sarcina și nașterea.
TEV poate fi letal (în 1-2% din cazuri).
Tromboembolismul venos (TEV), manifestându-se ca o tromboză venoasă profundă şi/sau embolie
pulmonară, poate să apară în timpul administrării tuturor COC.
Foarte rar, la femeile utilizatoare de COC, a fost raportată apariţia trombozei în alte vase de sânge, de
exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene. Nu există un consens
cu privire la apariţia acestor evenimente în legătură cu administrarea COC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: edemațierea unei gambe sau de-a lungul
unei vene la nivelul gambei, durere sau sensibilitate în gambă care pot fi simţite doar în ortostatism
sau în timpul mersului, hipertermie în piciorul afectat, eritem sau paloare a piciorului afectat.
Simptomele embolismului pulmonar (EP) pot include: dificultăți în respirație sau respirație rapidă
inexplicabile, apărute brusc; tuse apărută brusc, care ar putea fi cu sânge; durere ascuţită în piept, care
poate crește cu respirația profundă; sentiment de anxietate; sensibilitate severă la lumină sau amețeală;
bătăi rapide sau neregulate ale inimii. Unele dintre aceste simptome (de exemplu, "dificultăți de
respirație", "tuse") nu sunt specifice și ar putea fi interpretate greșit ca reacţii adverse mai frecvente
sau mai puţin severe (de exemplu, infecții ale tractului respirator).
Simptomele evenimentelor arteriale tromboembolice pot include: accident vascular cerebral, ocluzia
vasculară sau infarct miocardic (IM). Simptomele unui accident vascular cerebral pot include: senzaţie
de amorţeală sau slăbiciune bruscă a feţei, a braţului sau a piciorului, mai ales pe o parte a corpului,
confuzie apărută brusc, probleme de vorbire sau de înțelegere; probleme de vedere apărute rapid la
unul sau ambii ochi; dificultăți bruşte la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau a coordonării; dureri
de cap severe, instalate rapid sau prelungite, fără o cauză cunoscută, pierderea stării de conștiență sau
7
leșin, cu sau fără convulsii. Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflarea și
modificări de culoare în albastru deschis a unei extremitati; abdomen acut.
Simptomele IM pot include: durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de stoarcere sau de
plenitudine în piept, braț sau sub stern; disconfort care iradiază în spate, maxilar, gât, braț, stomac;
plenitudine, indigestie sau senzație de sufocare; transpirație, greață, vărsături sau amețeli; slăbiciune
extremă, anxietate sau dificultăți în respirație; bătăi de inimă rapide sau neregulate.
Simptomele evenimentelor arteriale tromboembolice pot fi letale.
Evenimentele arteriale tromboembolice pot pune viaţa în pericol sau pot avea o evoluţie letală.
Potenţialul crescut de risc sinergic trebuie luat în considerare la femeile care prezintă o combinaţie de
factori de risc sau o severitate crescută pentru un factor de risc individual.
Acest risc individual crescut poate fi mai mare decât riscul cumulat al mai multor factori. Diane-35 nu
trebuie prescris în cazul unei evaluări negative risc-beneficiu (vezi pct. 4.3).
Nu există un consens în ceea ce priveşte rolul posibil al varicelor venoase şi tromboflebitei
superficiale în tromboembolismul venos.
Trebuie avut în vedere riscul crescut al tromboembolismului în perioada postpartum (vezi pct. 4.6).
Factorii biochimici care pot indica o predispoziţie ereditară sau dobândită pentru tromboza venoasă
sau arterială includ rezistenţa la proteina C activată (PCA), hiperhomocisteinemia, deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S, anticorpii antifosfolipide (anticorpi
anticardiolipină, anticoagulant lupic).
Când se ia în considerare raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să ţină cont de faptul că tratamentul
adecvat al unei afecţiuni poate reduce riscul asociat de tromboză şi că riscul asociat cu sarcina este mai
mare decât cel asociat cu utilizarea COC cu doză mică (< 0,05 mg etinilestradiol).
Tumori
Cel mai important factor de risc al cancerului de col uterin este infecţia cronică cu virusul papilomului
uman (HPV). Câteva studii epidemiologice au demonstrat că utilizarea COC pe termen lung poate
contribui suplimentar la acest risc crescut, dar există în continuare controverse referitoare la gradul în
care acest risc crescut poate fi atribuit altor efecte, ca de exemplu screening - ul cervical şi
comportamentul sexual, inclusiv utilizarea contraceptivelor de barieră.
O metaanaliză din 54 de studii epidemiologice a raportat că există o mică creştere a riscului relativ
(RR = 1,24) de a avea cancer de sân diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul
suplimentar scade gradat în cursul celor 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece cancerul de
sân este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul suplimentar de cazuri de cancer de sân
diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent şi de curând COC este mic în comparaţie cu
riscul general de cancer de sân. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Creşterea riscului se poate
datora unei diagnosticări precoce a cancerului de sân la femeile care utilizează COC, efectelor
biologice ale COC sau a unei combinaţii a ambelor. Cancerul de sân diagnosticat la femeile care au
folosit vreodată COC tinde să fie mai puţin avansat clinic decât cancerul diagnosticat la femeile care
nu au utilizat COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai rar
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale care
au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în con
siderare în diagnosticul diferenţial atunci
când apar dureri severe în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie
intraabdominală la femeile care utilizează COC.
Tumorile maligne pot pune viaţa în pericol sau pot avea o evoluţie letală.
Alte situații
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de
pancreatită în cazul în care utilizează COC.
8
Cu toate că au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC sau
Diane-35, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Totuşi, dacă pacienta dezvoltă
hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic în timpul utilizării COC,
este prudent ca medicul să decidă întreruperea administrării COC şi să trateze hipertensiunea arterială.
Când este necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv s-au obţinut
valori normale ale tensiunii arteriale.
Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agravează atât o dată cu sarcina, cât şi cu
utilizarea COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC nu este clară: icter şi/sau prurit legate de
colestază; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea
Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului prin otoscleroză.
În cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când
markerii funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic care a apărut prima dată în
timpul sarcinii sau al administrării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea administrării
COC.
Deşi COC pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă a necesităţii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează COC cu doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat
trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării COC.
Boala Crohn şi colita ulceroasă au fost asociate cu utilizarea COC.
Cloasma poate să apară ocazional, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul
administrării COC.
Dacă la femeile care au hirsutism, simptomele au apărut recent ori s-au accentuat considerabil, cauza
(tumoare producătoare de androgeni, defect enzimatic la nivelul suprarenalelor) trebuie clarificată prin
diagnostic diferenţial.
Fiecare drajeu din acest medicament conţine lactoză.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Examen/consult medical
Trebuie efectuate o anamneză şi un examen medical complet înainte de începerea sau reluarea
administrării Diane-35, ţinând cont de contraindicaţii (pct. 4.3) şi atenţionări; acestea trebuie repetate
periodic. De asemenea, evaluarea medicală periodică este importantă deoarece contraindicaţiile (de
exemplu, un atac ischemic tranzitoriu etc.) sau factorii de risc (de exemplu, antecedente
heredocolaterale de tromboză arterială sau venoasă) pot să apară pentru prima dată în timpul
administrării Diane-35. Frecvenţa şi natura acestor evaluări trebuie să se bazeze pe ghidurile practice
stabilite şi adaptate individual, dar, în general, trebuie să includă măsurarea tensiunii arteriale,
examenul sânilor, abdomenului şi organelor pelvine, incluzând citologia cervicală.
Femeile trebuie avertizate că medicamentele precum este Diane-35 nu le protejează împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Efectul contraceptiv al Diane-35 poate fi redus în cazul omiterii unui drajeu (vezi pct. Cum se
administrează drajeurile omise), tulburărilor gastrointestinale (vezi pct. Sfaturi în caz de tulburări
gastrointestinale) sau al medicaţiei concomitente (vezi pct. 4.5).
Controlul redus al ciclului menstrual
9
În timpul administrării COC pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale) în
special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este
semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa
malignităţii sau a unei sarcini. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul fără drajeuri. Dacă COC au
fost administrate conform recomandărilor de la punctul Doze şi mod de administrare, este puţin
probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate conform acestor
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă două sângerări de
întrerupere nu apar, trebuie exclusă prezența unei sarcini înainte de a continua administrarea COC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Influenţa altor medicamente asupra Diane-35
Pot să apară interacţiuni cu medicamente inductoare enzimatic, ceea ce poate duce la creşterea
clearance-ului hormonilor sexuali şi poate determina sângerări de întrerupere şi/sau eşecul efectului
contraceptiv. Femeile care urmează un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie să
utilizeze temporar o metodă de barieră suplimentar utilizării Diane-35 sau să aleagă o altă metodă
contraceptivă. Trebuie utilizată o metodă de barieră în timpul administrării concomitente a
medicamentului şi timp de 28 de zile după întreruperea acestuia. Dacă perioada de utilizare a metodei
de barieră se prelungeşte după terminarea blisterului Diane-35, următorul blister trebuie început fără
intervalul de pauză obişnuit.
Substanţe care cresc clearance-ul Diane -35 (reducerea eficacităţii Diane-35 de către inductori
enzimatici), de ex.:
Fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, de asemenea, posibil oxcarbazepină,
topiramatul, felbamat, ritonavir, griseofulvină şi preparate care conţin sunătoare (Hypericum
Perforatum).
Substanţe cu efect variabil asupra clearance-ului Diane-35, de ex.:
Când sunt administrate concomitent cu Diane-35, mulţi inhibitori de protează HIV/HCV şi inhibitori
de non-nucleozid revers transcriptază, pot creşte sau pot scădea concentraţiile plasmatice de estrogen
sau progesteron. Aceste modificări pot fi în unele cazuri relevante clinic.
Efectul combinaţiilor cu estrogen/progesteron asupra altor medicamente
Combinaţiile cu estrogen/progesteron precum este Diane-35 pot să interfere cu metabolizarea altor
medicamente. Ca urmare, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot creşte (de exemplu ciclosporina)
sau descreşte (de exemplu lamotrigina).
Alte interacţiuni
Analize de laborator
Administrarea medicamentelor precum este Diane-35 poate influenţa rezultatele anumitor teste de
laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, ai funcției tiroidiene, ai funcției
suprarenale și ai funcţiei renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu,
globulina care leagă glucocorticoizii şi fracţiunile lipidice/lipoprotidice, parametrii metabolismului
glucidic, parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În general, modificările rămân în limitele normale de
laborator.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
10
Administrarea Diane-35 este contraindicată în timpul sarcinii. Dacă în timpul tratamentului cu Diane-
35 apare sarcina, administrarea trebuie întreruptă imediat (vezi pct.5.3).
Alăptarea
De asemenea, administrarea Diane-35 este contraindicată în timpul alăptării. Acetatul de ciproteronă
se secretă în lapte. Aproximativ 0,2% din doza maternă va ajunge la nou-născut prin lapte,
corespunzător unei doze de aproximativ 1 μg/kg. În timpul alăptării, 0,02% din doza zilnică maternă
de etinilestradiol ar putea fi secretată prin lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Diane-35 nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care au fost raportate la femeile care utilizează COC dar pentru care asocierea nu a
fost nici confirmată, nici infirmată sunt:
Clasificarea pe organe,
aparate şi sisteme Frecvente
(≥1/100) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000, <1/100) Rare
(<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări oculare intoleranţă la
lentilele de
contact
Tulburări
gastrointestinale greaţă, durere
abdominalăvărsături, diaree
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de
hipersensibilita
te
Investigaţii diagnostice creştere în
greutate scădere în
greutate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie retenţie hidrică
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee migrenă
Tulburări psihice stare depresivă,
modificări ale
stării de
dispoziţie scăderea libidoului creşterea
libidoului
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului durere la nivelul
sânului,
sensibilitate a
sânului hipertrofie
mamară
scurgeri
vaginale,
scurgeri
mamare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată,
urticarie eritem nodos,
eritem polimorf
Tulburări vasculare tromboembolie Creşterea
tensiunii
arteriale
* A fost utilizată convenţia MedDRA privind frecvenţa (versiunea 12.0). Sinonimele sau afecţiunile
înrudite nu sunt trecute în tabel, dar trebuie de asemenea luate în considerare.
11
La femeile care utilizează Diane-35 s-au raportat următoarele evenimente adverse grave, care sunt
detaliate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Tulburări tromboembolice venoase
Tulburări tromboembolice arteriale
Următoarele reacţiile adverse care au fost raportate la femeile care utilizează COC sunt discutate în
secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”.
afecțiuni tromboembolice venoase;
afecțiuni tromboembolice arteriale;
accident cerebrovascular
hipertensiune arterială;
hipertrigliceridemie;
modificări ale toleranței la glucoză sau modificări asupra rezistenței periferice la insulină
tumori hepatice (benigne și maligne);
tulburări ale funcției hepatice;
cloasma;
în cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua
simptomele angioedemului.
apariția sau afectarea situațiilor pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludentă:
icter și / sau prurit asociat cu colestază; formarea calculilor biliari, porfirie, lupus eritematos
sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestațional, pierderea auzului
prin otoscleroză boala Crohn , colita ulcerativă, cancerul de col uterin.
Există un risc crescut de tromboembolie pentru toate femeile care utilizează Diane-35 (vezi pct. 4.4).
Frecvența diagnosticului de cancer mamar este foarte ușor crescută în rândul utilizatoarelor de COC.
Cancerul de sân este rar la femeile sub 40 de ani iar creșterea este mică în raport cu riscul general de
cancer de sân. Legătura de cauzalitate cu utilizarea de COC este necunoscută. Pentru informații
suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au existat raportări de reacţii adverse severe în caz de supradozaj. Simptomele care pot să apară în
acest caz sunt: greaţă, vărsături şi, la tinerele fete, uşoare sângerări vaginale. Nu există antidot şi
tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, antiandrogeni şi
estrogeni, combinaţii, codul ATC: G03HB01.
Unitatea pilosebacee - formată din glanda sebacee şi din foliculul pilos – este o componentă a pielii
sensibilă la androgeni. Acneea, seboreea, hirsutismul şi alopecia androgenică sunt situații clinice care
apar ca urmare a anomaliilor acestui organ ţintă care pot fi determinate de o sensibilitate crescută sau
de concentraţii plasmatice mari ale androgenilor. Ambele substanțe care intră în componenţa Diane-35
12
au o influenţă benefică asupra hiperandrogeniei. Acetatul de ciproteronă este un antagonist competitiv
pe receptorii androgenici, are efecte inhibitorii asupra procesului de sintetizare a androgenului în
celulele ţintă şi duce la scăderea concentraţiei plasmatice de androgen prin intermediul unui efect
antigonadotropic. Acest efect antigonadotropic este amplificat de etinilestradiol care reglează şi
sinteza globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG) în plasmă. Astfel, scade în circulaţie cantitatea
de androgen liber şi disponibil biologic.
Tratamentul cu Diane-35 duce, de obicei după 3 - 4 luni de tratament, la vindecarea erupţiei acneice
existente. Îngrăşarea excesivă a părului şi a pielii dispare, în general, mai repede. Căderea părului, care
însoţeşte adesea seboreea, este diminuată. La femeile care prezintă forme uşoare de hirsutism,
manifestată în special printr-o pilozitate facială uşor crescută rezultatele nu apar decât după câteva luni
de utilizare.
Diane-35 are și acțiune contraceptivă. Nu trebuie administrat femeilor doar pentru contracepţie, dar
trebuie recomandat femeilor care necesită un tratament pentru afecţiunile androgen-dependente
descrise anterior.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acetatul de ciproteronă
Absorbţie
După administrarea orală acetatul de ciproteronă este rapid şi complet absorbit. Concentraţia
plasmatică maximă de 15 ng acetat de ciproteronă/ml este atinsă după 1,6 ore după ingerarea unei
singure doze. Biodisponibilitatea este de aproximativ 88%.
Distribuţie
Acetatul de ciproteronă se leagă aproape în totalitate de albuminele plasmatice. Numai 3,5-4,0% din
cantitatea totală a medicamentului din plasmă este nelegată. Etinilestradiolul creşte SHBG dar nu
influenţează legarea acetatului de ciproteronă de proteinele plasmatice. Volumul aparent de distribuție
al acetatului de ciproteronă este de aproximativ 986±437 l.
Metabolizare
Acetatul de ciproteronă este metabolizat aproape în totalitate. Metabolitul principal în plasmă a fost
identificat ca fiind 15 ß-HO-CPA care se formează prin intermediul enzimei CYP3A4 a citocromului
P450. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 3,6 ml/min şi kg.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a acetatului de ciproteronă scade în două faze caracterizate prin timpi de
înjumătăţire plasmatică de 0,8 ore, respectiv de 2,3 zile. Acetatul de ciproteronă este excretat în
principal sub formă nemodificată. Metaboliţii săi se excretă prin urină şi bilă într-o proporţie de 1:2.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1,8 zile.
Condiţii la starea de echilibru
Farmacocinetica acetatului de ciproteronă nu este influenţată de concentraţiile SHBG. După
administrarea zilnică, concentraţia plasmatică a medicamentului creşte de aproximativ 2,5 ori
ajungând la starea de echilibru în a doua jumătate a ciclului de tratament.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral este absorbit rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă de
aproximativ 71 pg/ml este atinsă după 1,6 ore. În timpul absorbţiei şi după primul pasaj hepatic,
etinilestradiolul este intens metabolizat, determinând o biodisponibilitate orală medie de aproximativ
45% cu largi variaţii individuale de aproximativ 20-65%.
Distribuţie
13
Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare, dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98%)
şi induce o creştere a concentraţiei plasmatice de SHBG. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 2,3-8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice atât în mucoasa intestinului subţire cât şi la nivelul
ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică dar se formează o
varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi care sunt atât metaboliţi liberi cât şi glucuronoconjugaţi şi
sulfataţi. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 2,3-7 ml/min/ kg.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a etinilestradiolului scade în două faze caracterizate prin timpi de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 1–2 ore, respectiv 10-20 de ore. Medicamentul nemodificat nu este
excretat. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi urinar şi biliar într-o proporţie de 4:6. Timpul de
înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Starea de echilibru este atinsă în a doua jumătate a ciclului de tratament când concentraţia plasmatică a
medicamentului este mai mare cu 60% comparativ cu doza unică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Etinilestradiol
Profilul de toxicitate al etinilestradiolului este bine cunoscut. Nu sunt date non-clinice semnificative
pentru medicul care prescrie, care să ofere informaţii suplimentare privitor la siguranţa administrării,
cu excepţia celor deja incluse la alte puncte referitoare la informaţiile despre medicament.
Acetat de ciproteronă
Toxicitatea sistemică
Datele preclinice, bazate pe studii convenţionale de toxicitate cu doze repetate, nu evidenţiază vreun
risc specific la om.
Embriotoxicitate / efecte teratogene
Studiile de embriotoxicitate utilizând asocierea celor două substanţe active nu au arătat vreun efect
care să indice potenţialul teratogen în timpul organogenezei, înainte de dezvoltarea organelor genitale
externe. Administrarea acetatului de ciproteronă în timpul fazei de diferenţiere hormono-dependentă a
organelor genitale a determinat apariţia semnelor de feminizare la fetuşii de sex masculin, după doze
mari. Observarea nou-născuţilor băieţi care au fost expuşi în uter la acetat de ciproteronă nu a arătat
niciun semn de feminizare. Totuşi, sarcina este o contraindicaţie pentru utilizarea Diane–35.
Genotoxicitate şi carcinogenitate
Studiile de primă linie de genotoxicitate recunoscute au dat rezultate negative în cazul acetatului de
ciproteronă. Totuşi, testele ulterioare au arătat că acetatul de ciproteronă este capabil să determine
complexe de incluziune în ADN (şi o creştere în activitatea de refacere a ADN-ului) în celulele
hepatice la şobolan şi la maimuţă şi, de asemenea în hepatocitele umane proaspăt izolate. La câine,
valoarea complexelor de incluziune în ADN în celulele hepatice a fost extrem de scăzută.
Acest complex de incluziune în ADN apare la o expunere sistemică care poate apărea la regimuri care
utilizează dozele recomandate pentru acetatul de ciproteronă. În cazul tratamentului cu acetat de
ciproteronă, consecinţele in vivo au fost incidenţa crescută a leziunilor hepatice focale, posibil pre-
neoplazice, în care enzimele celulare au fost modificate la femelele de şobolan şi o creştere a
frecvenţei mutaţiilor la şobolanii transgenici purtători de genă bacteriană ca ţintă a mutaţiei.
Până în prezent, studiile clinice şi epidemiologice bine conduse nu susţin o incidenţă crescută a
tumorilor hepatice la om. Nici studiile privind carcinogenitatea acetatului de ciproteronă la rozătoare
nu au oferit dovezi de potenţial carcinogenic specific.
14
Totuşi, trebuie avut în vedere că steroizii sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi şi tumori
dependente de hormoni.
În ansamblu, rezultatele disponibile nu ridică nicio obiecţie privind utilizarea Diane-35 la om, dacă
acesta este utilizat în conformitate cu instrucţiunile pentru indicaţiile oferite şi în doza recomandată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Polividonă 25000
Stearat de magneziu
Strat de drajefiere
Zahăr
Polividonă 700000
Macrogol 6000
Carbonat de calciu
Talc
Ceară Montan
glicol
Glicerol 85%
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu 21 de drajeuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstraβe 178, 13353 Berlin,
Germania
15
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5995/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
