ROVASTAMED 40mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rovastamed 5 mg comprimate filmate
Rovastamed 10 mg comprimate filmate
Rovastamed 20 mg comprimate filmate
Rovastamed 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rovastamed 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat film at conţine rosuvastatină 5 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Rovastamed 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Rovastamed 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat fil mat conţine rosuvastatină 20 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Rovastamed 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Rovast amed 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 101,86
mg.
Rovastamed 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 96,79
mg.
Rovastamed 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 193,57
mg.
Rovastamed 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 174,98
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rovastamed 5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare galbenă,
marcate cu “ROS” şi “5” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm.
Rovastamed 10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare roz, marcate cu “ROS” şi “10”
pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm.
2
Rovastamed 20 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare roz, marcate cu “ROS” şi
“20” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 9 mm.
Rovastamed 40 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe , de culoare roz, marcate cu “ROS” pe o faţă
şi “40” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 6,8 x 11,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste , cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
dieta atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non- farmacologice (de exemplu exerciţii fizice,
scădere po nderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Pr evenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii încadraţi cu risc înalt de a prezenta un
prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), în asociere cu corecţia celorlalţi factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie
continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta terapeutică şi de
răspunsul pacientului, utilizând ghidurile actuale de tratament .
Tratamentul hiperco lesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii
care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul cu un inhibitor de
HMG- CoA reductază administrat ante rior. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare
nivelul individual al colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul de potenţiale reacţii
adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei la
următorul nivel (vezi pct. 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea până la doza maximă de 40 mg trebuie avută în vedere numai la
pacienţii cu hipercol esterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în special cei cu
hipercolesterolemie familială), care nu ating ţinta terapeutică cu doza de 20 mg şi care vor fi supuşi
unor controale regulate (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specia list la iniţierea
dozei de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg zilnic
(vezi Punctul 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti.
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani (băieţi stadiul Tanner II şi peste acest stadiu şi fete care
sunt la cel puţin un an după menarhă)
3
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială het
erozigotă doza de iniţiere uzuală este de 5
mg zilnic. Doza uzuală variază între 5- 20 mg administrate pe cale orală o dată pe zi. Titrarea trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea la pacienţii copii şi adolescenţi, aşa cum este
specificat în recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie să
înceapă o dietă hipolipemiantă înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie
continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Sig uranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20
mg nu au fost studiate la această grupă de pacienţi.
Comprimatul de 40 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta mai mică de 10 ani
Experienţa la copii cu vârsta mai m ică de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârste între
8 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Prin urmare , rosuvastatina nu este
recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 10 ani.
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu in suficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatinin ei < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este
de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea Rovastamed în orice doză. (vezi pct.
4.3 şi pct 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu scoruri Child- Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la
rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child -Pugh de 8 şi 9 a fost observată creşterea
expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o
evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu e xistă experienţă cu administrarea Rovastamed la subiecţi
cu scor Child -Pugh peste 9. Rovastamed este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi
pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La
pacienţii de origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. Doza de 40
mg este contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Anumite tipuri de polimorfisme genetice sunt cunoscute ca pot duce la creş terea expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii care au astfel de tipuri specifice de polimorfisme , se
recomandă o doză mai mică de Rovastamed .
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factor i predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al diferitelor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 și BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliză), este crescut atunci când produsul este administrat
4
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatina ca
urmare a interac țiunil or cu aceste proteine de tra nsport (inhibitori de protează, de exemplu
ciclosporină şi sigur, inclusiv combina ţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, ş i / sau tipranavir, vezi
pct. 4.4 și 4.5). Atunci când este posibil, trebuie luate în considerare medi camente alternative, şi, dacă
este necesar, să se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Rovastamed. În situa ţiile
în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rovastamed este inevitabilă, beneficiul
ş i riscul tratamentu lui concomitent şi ajustări le de dozare trebui e luate în considerare cu aten ție (vezi
pct. 4.5).
Mod de administrare
Rovastamed poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente .
4.3 Contraindicaţii
Ro vastamed este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi listaţi la pct. 6.1
- la pacienţii cu boală hepatică activă, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi în cazul oricărei creşter i a transaminazelor de peste 3 x limita superioară a
normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatinin ei < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei de vârstă reproductivă care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată ( clearance al creatininei < 60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG -CoA reductază sau fibr at;
- abuzul de alcool etilic;
- situaţii în care este posibilă creşterea nivelelor plasmatice;
- pacienţi asiatici;
- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi punctele 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de Rovastamed , în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă ( dipstick), în principal de origine tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent în maj oritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria este predictivă
pentru boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Rata de raportare a reacţiilor adverse grave
renale din experienţa de după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. În timpul
urmăririi de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei
renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu Rovastamed în orice doză şi în special, cu doze > 20 mg, au fost raportate efec te
asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi rar rabdomioliză. La utilizarea concomitentă
de ezetimib concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate foarte rare cazuri de
5
rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune fa
rmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi se recomandă
precauţie în cazul utilizării concomitente.
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, din experienţa de după punerea pe piaţă rata de
raportare a rabdomiolozei asociată cu Rovastamed este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatin -kinazei
Creatin -kinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze
alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea interfera interpretarea rezultatului. Dacă nivelul
CK este semnificativ crescut (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare după 5- 7 zile.
Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rovastamed , ca şi alţi inhibitori ai HMG -Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
• insuficienţă renală
• hipotiroidie
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni muscula re ereditare
• antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG -CoA reductază
sau fibrat
• abuzul de alcool etilic
• vârsta > 70 ani
• situaţii în care poate surveni creşterea nivelelor plasmatice (vezi pct 4.2, 4.5 şi 5.2)
• tratamentul concomitent cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelele CK sunt semnificativ
crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în
special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinat nivelul CK.
Dacă valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi
determină un discomfort zilnic (chiar dacă nivelele CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea
tratamentului cu Ro vastamed sau cu un alt inhibitor al HMG -CoA reductazei în doză minimă şi cu o
monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii
asimptomatici.
În studiile cl inice nu s-a înregistrat nici o dovadă a unor efecte crescute asupra muşchilor scheletici la
numărul redus de pacienţi care au primit rosuvastatin ă concomitent cu alte medicamente.
Cu toate acestea , la pacienţii care au primit tratament cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei
concomitent cu derivaţi de acid fibric, care au inclus gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic,
antifungice azolice, inhibitori proteazici şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a
incidenţei miozitei şi miopatiei.
G emfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG- CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale nivelel or lipidelor prin asocierea rosuvastatină cu
fibraţii sau niacină trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de
asocieri. La doza de 40 mg este contraindicată administrarea concomitentă a unui fibrat.
(Vezi pct. 4.5 ş i pct. 4.8).
Rovastamed nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
6
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţi
i chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi alţi inhibitori ai HMG -CoA reductazei, Rovastamed trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cant ităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor de funcţie hepatică înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Rovastamed sau reducerea dozei. Din
experienţa de după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a reacţiilor adverse hepatice grave (ce
constau în principal în creşterea tr ansaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de
bază trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Rovastamed .
Rasa
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2 , 4.3 şi pct. 5.2).
Inhibitorii de proteaze
Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiec ţii la care s-a administrat
rosuvastati na concomitent cu diferiţi inhibitori de protează concomitent cu ritonavir. Trebuie luate în
considerare atât beneficiul hipolipemiant prin utilizarea produsului la pacien ţii cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât ş i potenţial ul crescut al concentr ațiilor plasmatice de rosuvastatină la
ini ţierea ş i la titrarea dozelor de Rovastamed la pacientii tratati cu inhibitori de protează. Ut ilizarea
concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează nu este recomandată decât dacă doza de Rovastamed
este ajustată. (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Intoleranţa la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară int erstiţială
În cazul unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, mai ales
pentru tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Semnele pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale de sănătat e (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că
un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacien ţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de be neficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m
2, valori crescu te ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% în
cazul administrării de rosuvastatină şi de 2,3% la administrare de placebo, mai ales la pacienţii cu
valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în condiţii de repaus alimentar.
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta între 10 şi 17 ani trataţi cu rosuvastati nă evaluarea creşterii liniare
(înălţime), greutăţii, IMC (indice de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare
7
sexuală utilizând stadializarea Tanner a fost limitată la o perioadă de un an. După 52 de săptămâni de
studiu, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct.
5.1). Experienţa din studiile clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele rosuvastatinei pe
termen lung (>1 an) asupra pubertăţii nu sunt cunoscute.
Într
-un studiu clinic cu copii şi adolescenţi care au primit rosuvastatină timp de 52 de săptămâni,
creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă au
fost observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din s tudiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii proteinelor de t ransport :
Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de transport , inclusiv de captare hepatică
OATP1B1 cât şi de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care
sunt inhibitori ai acestor proteine de transport poate determina concentra ții plasmatice crescute de
rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 ş i 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporină:
În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari
decât cele constatate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de proteaze: Cu toate că nu este cunoscut cu exactitate mecanismul de interacţiune,
utilizarea concomitentă a inhibitorilor de proteaze poate creşte puternic expunerea la rosuvastatină
(vezi tabelul 1). În studiile de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi o
asociere a doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritornavir) la voluntari sănătoşi a fost
asociată cu o creştere de aproximativ trei ori şi cinci ori a ASC şi respectiv Cmax pentru rosuvastatină.
Utilizarea concomitentă a Rovastamed şi a unor combina ţii de inhibitori de proteaza pot fi luată în
considerare după o analiză atentă de ajustare a dozelor de Rovastamed pe baza creşterii preconizate a
expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 ş i 4.5 tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipem iante
Utilizarea concomitentă de Rovastamed şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC
ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor din studii clinice specifice pentru interacţiuni nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibrat, cu toate că pot să apară interacţiuni farmacodinamice.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze de hipolipemiante (> sau egale cu 1 g/zi) de niacină (acid
nicotinic) cresc riscul de miopatie dacă sunt administrate concomitent cu inhibitori de HMG-CoA
reductază, probabil pentru că pot determina miopatie când sunt administraţi în monoterapie . Doza de
40 mg este contraindicată pentru administrarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct 4.3 şi 4.4). Aceşti
pacienţi trebuie de asemenea să înceapă cu doze de 5 mg.
Ezetimibă:
Utilizarea concomitentă de Rovastamed 10 mg şi ezetimibă 10 mg a determinat o creş tere de 1,2 ori a
ASC pentru rosuvastatină la subiectii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi
eliminată posibilitatea unei interacţiuni farmacodinamice, în ceea ce priveşte reacţiile adverse între
rosuvastatină şi ezetimibă (vezi pct 4.4).
8
Antiacide:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi un antiacid sub formă de suspensie conţinând hidroxid de
alumi niu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ
50%.
Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a
fost studiată importanţa clinică a acestei interacţi uni.
Eritromicină:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC (0- t) şi
scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
motilităţii intestinale induse de către e ritromicină.
Enzimele citocromului P450:
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Nu
s -au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi
CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţ iuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi şi tabelul 1):
Atunc i când este necesară administrarea concomitentă a Rovastamed cu alte medicamente cunoscute a
creşte expunerea la rosuvastatină, dozele de Rovastamed trebuie ajustate. Începe ţi cu o doză de 5 mg
de Rovastamed o dată pe zi, în cazul în care cre sterea preconi zată a expunerii (ASC) este de
aproximativ de 2 ori sau mai mare. Doza maximă zilnică de Rovastamed trebuie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depă şească o doză de 40 mg de Rovastamed pe zi , luată fără
interacţiunile medicamen toase, de exemplu, o doză de 20 mg de Rovastamed cu gemfibrozil (crestere
de 1,9 ori mai mare) , şi o doză de 10 mg de Rovastamed cu combinaţie ritonavir / atazanavir ( crestere
de 3,1- ori mai mare).
Table 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii rosuvastatinei
( ASC, în ordinea descrescătoare a magnitudinii ) din studiile clinice publicate
Medicamentul administrat
concomitent şi doza
Doza de rosuvastatină Schimbarea in valorile ASC* a
rosuvastatin
Ciclosporină 75 mg de doua ori
pe zi până la 200 mg de două ori
pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑7.1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100
mg o dată pe zi , 8 zile
10 mg, o singură doză ↑3.1-ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 17 zile
20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑2.1-ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori
pe zi, 7 zile
80 mg, o singură doză ↑1.9-ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi,
10 zile
10 mg, o singură doză ↑1.6-ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 7 zile
10 mg o dată pe zi, 7 days ↑1.5-ori
9
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200
mg de două ori pe zi , 11 zile
10 mg, o singură doză ↑1.4-ori
Dronedarone 400 mg de două
ori pe zi
Nu sunt disponibile ↑1.4-ori
Itraconazole 200 mg o dată pe
zi, 5 zile
10 mg, o singură doză ** ↑1.4-ori
Ezetimibe 10 mg o dată pe zi,
14 zile
10 mg, o dată pe zi, 14 zile **↑1.2-ori
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi , 8 zile
10 mg, o singură doză ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silymarin 140 mg de trei ori pe
zi , 5 zile
10 mg, o singură doză ↔
Fenofibrate 67 mg de trei ori pe
zi, 7 zile
10 mg, 7 zile ↔
Rifampin 450 mg o dată pe zi, 7
zile
20 mg, o singură doză ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori
pe zi , 7 zile
80 mg, o singură doză ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi,
11 zile
80 mg, o singură doză ↔
Eritromycină 500 mg de patru
ori pe zi , 7 zile
80 mg, o singură doză ↓28%
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi,
14 zile
20 mg, o singură doză ↓47%
* Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie
Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă
comparativ cu adminis trarea de rosuvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
Creşterea este indicată cu “↑”, stationar cu “↔”, descresterea este indicată cu “↓”.
** Mai multe studii de interac ţiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină , tabelu l arată cel
mai semnificativ raport
Efectul rosuvastatină asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K:
10
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG
-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea treptată a
dozei la pacien ţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau un alt
anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea
tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea valorii INR. În astfel de
situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală ( TSH):
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC
pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv 34%. Această creştere a concentraţiilor
plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contr aceptive orale. Nu sunt disponibile date
de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare ,
nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent
utilizată l a femei şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Pe baza datelor obţinute din studiile specifice de interacţiune, nu sunt de aşteptat interacţiuni relevante
clinic în cazul administrării concomitente de digoxină.
Copii şi adolescenţi :
Studiile de i nteracțiune au fost efectuate numai la adul ţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescen ţi
nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în cursul sarcinii şi alăptării.
Sarcina
Femeile aflate la o vâr stă cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG -CoA reductazei depăşeşte a vantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă informaţii limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acest medicament ,
tratamentului trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele matern, la şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
uman. (Vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au ef ectuat studii care să determine efectul administrării de rosuvastatină asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi.
La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului
pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care apar la administrarea de rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii . În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza manifestării de reacţii adverse.
L ista reacţiilor adverse sub formă de tabel
11
Tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină, pe baza rezultatelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţa. Reacţiile adverse enumerate mai jos
sunt clasificate în concordanţă cu frecvenţa de manifestare şi sistemul pe clase de organe (SCO).
Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost clasificată conform următoarelor convenţii: frecvente (≥1/100
şi <1/10). mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din date le disponibile)
Table 2. Reacţii adverse pe baza rezultatelor obţinute din studiile clinice şi experienţa de după punerea
pe piaţa
Clase pe
sisteme de
organe
Frecvente Mai puţin
frevente
Rare Foarte rare Cu frecvenţa
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate,
inclusiv
angioedem.
Tulburări
endocrine
Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli
Polineuropatii,
pierderi de
memorie
Tulburări de
somn (inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse,
dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
Constipaţie,
greaţă,
dureri
abdominale
Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
valorilor
transaminazelor
Icter,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
. Prurit,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie.
Sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări Mialgie . Miopatie Artralgii Mialgie
12
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
(inclusiv
miozită),
rabdomioliză.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Astenie Edem
* Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de
rep aus alimentar ≥5,6mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de
hipertensiune arterială).
Ca şi alte inhibitoare ale HMG -CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde
de doze.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Proteinurie, evidenţiată prin teste de tip dipstick şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “fără urme” sau “
urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de
tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a
modificărilor de la “fără urme” sau “ urme”la “+” s -a observat la doze de 20 mg.
În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului .
Reanalizarea datelor provenite din studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă până în
prezent, nu a identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau progresivă. La
pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost remarcată hematurie datele din studiile clinice evidenţiind că
apariţia acesteia este redusă.
Tulburări musculo -scheletice
Au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia ( inclusiv miozita),
şi, rareori, rabdomioliza cu sau făr ă insuficienţă renală acută care, au fost raportate la pacienţii trataţi
cu rosuvastatină la toate dozele şi în special la doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor plasmatice de CK în funcţie de doză, a fost remarcată la pacienţii trataţi cu
rosuvastati nă; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care
concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul
trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei s- a observat creşterea transaminazelor
proporţional cu doza, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost
uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
13
Pentru unele statine au fost raportate următoarele reacţii adverse
• disfuncţii sexuale
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă
durată (vezi pct.4.4)
• tulburări la nivelul tendoanelor, uneori complicate cu rupturi
Frecvenţa rap ortată pentru rabdomioliză, reacţiile renale grave şi reacţiile hepatice grave (care constau
în principal în creşterea valorilor transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într -un studiu de 52 de săptămâni cu copii ş i adolescenţi, au fost observate creşteri ale creatin -kinazei
>10x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, mai frecvent
comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). În alte privinţe, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farma codinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG -CoA reductazei
Codul ATC: C10A A07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză care converteşte 3 -hidroxi -3- metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la supr afaţa celulară, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
14
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce nivelul crescut al LDL
-colesterolului, colesterolul tota l şi trigliceridelor şi creşte
HDL -colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I
(vezi Tabelul 1). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL -C/HDL -C, C total /HDL -C,
nonHDL -C/HDL -C şi ApoB/ApoA -I.
Tabelul 1 R ăspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi
IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHD
L-C
ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitatea clinică
Rosuvastatina este eficient ă la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie,
indifer ent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienţi cum sunt diabeticii sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele obţinute din trialuri de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii
pacienţilo r cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (LDL -C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l) în
scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (SEA;
1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins va loarea ţintă pentru LDL-C,
recunoscută de SEA (interval de
încredere 95% - 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de nivelul de bază a fost de - 0,0014
mm/an ( -0,12%/an (nesemnificativ)) pentru rosuvastatină comparativ cu o progresie de +0,0131
mm/an (1.12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost demonstrată încă o corelaţie directă între
15
scăderea
GMIC şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia studiată în M ETEOR
este cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru Rosuvastatină 40 mg.
Doza de 40 mg trebuie prescrisă pacienţilor cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular înalt
(vezi pct. 4.2).
În studiul JUPITER: Justif icarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară – studiu intervenţional de
evaluare a rosuvastatinei, efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor cardiovasculare
aterosclerotice a fost evaluat la 17802 bărbaţi ( cu vârsta peste 50 ani) şi femei (cu vârsta peste 60 ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pe placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi
(n=8901) şi au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani.
Concentraţia de LDL -colesterol a fost scăzută cu 45% (p20%
(1558 subiecţi) s -a constatat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat de deces de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru tratamentul cu
rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente la
1000 pacienţi -ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut
(p=0,193). Într -o analiză post -hoc a unui subgrup (în total 9302 subiecţi) cu risc crescut cu un scor
iniţial SCORE 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 de ani) s -a constatat o
reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat deces de cauză cardiovasculară, accident
vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu
placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente a fost de 5,1 la 1000 pacienţi -ani.
Mortalitatea totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% din pacienţii la care s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din cei la care s-a
administrat placebo au întrerupt util izarea medicaţiei de studiu din cauza evenimentelor adverse. Cele
mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgia (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia
cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu o
frecvenţă mai mare sau egală cu cea din grupul placebo au fost infecţia tractului urinar (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% ros uvastatină, 7,2% placebo), lombalgia (7,6%
rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu dublu- orb, multicentric, randomizat, placebo- controlat, cu durata de 12 săptămâni
(n=176, 97 bărbaţ i şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de 40 de săptămâni de titrare a dozei de
rosuvastatină (n=173, 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta între 10- 17 ani (stadiu Tanner II-V,
femei la cel puţin 1 an post -menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă le-a fost
administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni şi apoi la toţi le-a
fost administrat rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30%
dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 -13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în
stadiul Tanner II, III, IV, şi respectiv V.
LDL -C a fost scăzut cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatină 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ
cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul p erioadei deschise de 40 de săptămâni, de titrare a dozei până la maximum de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins ţinta de LDL -C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de tratament de studiu, nu s -au constatat efecte asupra cr eşterii, greutăţii, IMC
sau maturării sexuale (vezi pct. 4.4). Experienţa din studiul clinic cu pacienţi copii şi adolescenţi este
16
limitată, iar efectul pe termen lung al rosuvastatinei (>1 an) asupra pubertăţii nu este cunoscut. Acest
studiu (n=176) nu a fost potrivit pentru compararea frecvenţei evenimentelor adverse.
5.2. Poprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie:
Rosuvastatina este preluată extensiv la nivel hepatic, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance -ului LDL -C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l . Aproximat iv 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabolizare:
Rosuvastatina prezintă o metabolizare limitată (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro
utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuva statina este un substrat slab pentru metabolizarea
bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind
implicate într -o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N -desmetil şi
lacto nă. Metabolitul N -desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp
ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din
activitatea de inhibiţie a HMG -CoA reductazei circulante.
Excreţie:
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile fecale ( inclusiv
substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat pe cale urinară . Aproximativ 5% este
excretată pe cale urinară , sub formă nem odificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă prin eliminare
este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă prin eliminare nu creşte la doze mai
mari. Clearance- ul mediu plasmatic geometric este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de vari aţie
21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei
implică transportorul membranar OATP -C. Acest transportor este important pentru eliminarea
hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate /Non-linearitate :
Ex punerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta şi sexul: Nu s-a înregistrat un efect clinic semnifica tiv al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei de la voluntarii adulţi (vezi mai jos
„Copii şi adolesce nţi”).
Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii şi indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax medii. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţa renală: Într-un studiu care a inc lus subiecţi cu diverse grade de afectare renală,
insuficienţa renală uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra concentraţiilor palsmatice ale
17
rosuvastatinei sau metabolitului N
-desmetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă ( clearance al
creatininei < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9
ori a concentraţiei metabolitului N -desmetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice de echilibru la subiecţi care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de insuficienţă hepatică
nu s -au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la ro suvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de
7 sau mai mic. Cu toate acestea , doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child- Pugh mai mici. Nu
există experienţă cu subiecţi cu scoruri Child- Pugh peste 9.
Polimorfism genetic:
Dispozi ţia de inhibitori ai HMG -CoA reductazei, inclusiv rosuvastatina, implică
proteine le transport oare OATP1B1 ş i BCRP. La pacientii cu SLCO1B1 (OATP1B1) ş i / sau ABCG2
(BCRP), polimorfisme genetice există un risc de expunere crescut ă la rosuvastatin ă. Polimorfisme
individuale ale SLCO1B1 c.521CC ş i ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la
rosuvastatin ă (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Ace ast ă
genotipare specifică nu este stabilită în practica clinică, dar pentru pacientii cunoscuţi cu aceste tipuri
de polimorfisme, este recomandat ă o doză zilnică mai mică de Rovastamed .
Copii şi adolescenţi : Parametrii farmacocinetici la pacienţi i copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost complet
caracterizaţi. Un studiu restrâns de farmacocinetică cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la 18 pacienţi copii şi adolescenţi a demonstrat că expunerea la pacienţii copii şi
adolescenţi este comparabilă cu expunerea la pacienţii adulţi. În plus, rezultatele indică faptul că nu se
aşteaptă o deviere mare în ceea ce priveşte proporţionalitatea dozei.
5.3. Date pre clinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice
pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar
văzute la animale la o expunere similară celor din studiile clinice au fost după cum urmează: În
studiile de toxicitate după doze repetate au fost observate modificări histopatologi ce hepatice posibil
din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei la şoareci, şobolani şi cu o extensie mai mică a
efectelor la nivelul vezicii biliare, la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze
mari, a fost observată toxici tate testiculară. Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la şobolani,
prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii puilor, observate la doze materne toxice, cu expuneri
sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză m icrocr istalină PH 101,
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru ,
Crospovidonă t ip A ,
Celuloză m icrocri stalină PH 102,
Lactoză monohidrat ,
Stearat de magne ziu .
18
Film:
Rovastamed 5 mg compr imate filmate :
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer galben (E172).
Rovastamed 10 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer roşu (E172).
Rovastamed 20 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer roşu (E172).
Rovastamed 40 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer roşu (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate in b listere OPA- Al-PVC/Al .
Cutii a câte 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
19
6.6
Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării
reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1- 10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Rovastamed 5 mg comprimate filmate
6052/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6052/2013/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6052/2013/03 – ambala j cu 28 comprimate filmate
6052/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6052/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6052/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6052/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6052/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6052/2013/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
Rovastamed 10 mg comprimate filmate
6053/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6053/2013/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6053/2013/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6053/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6053/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6053/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6053/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6053/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6053/2013/09 – ambalaj cu 1 00 comprimate filmate
Rovastamed 20 mg comprimate filmate
6054/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6054/2013/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6054/2013/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6054/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6054/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6054/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6054/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6054/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6054/2013/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
Rovastamed 40 m g comprimate filmate
6055/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
20
6055/2013/ 02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6055/2013/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6055/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6055/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6055/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6055/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6055/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6055/2013/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢI EI
Autorizare - Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 3
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rovastamed 5 mg comprimate filmate
Rovastamed 10 mg comprimate filmate
Rovastamed 20 mg comprimate filmate
Rovastamed 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rovastamed 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat film at conţine rosuvastatină 5 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Rovastamed 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Rovastamed 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat fil mat conţine rosuvastatină 20 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Rovastamed 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub
formă de rosuvastatină calcică).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Rovast amed 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 101,86
mg.
Rovastamed 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 96,79
mg.
Rovastamed 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 193,57
mg.
Rovastamed 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 174,98
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rovastamed 5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare galbenă,
marcate cu “ROS” şi “5” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm.
Rovastamed 10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare roz, marcate cu “ROS” şi “10”
pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm.
2
Rovastamed 20 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare roz, marcate cu “ROS” şi
“20” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 9 mm.
Rovastamed 40 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe , de culoare roz, marcate cu “ROS” pe o faţă
şi “40” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 6,8 x 11,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste , cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
dieta atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non- farmacologice (de exemplu exerciţii fizice,
scădere po nderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Pr evenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii încadraţi cu risc înalt de a prezenta un
prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), în asociere cu corecţia celorlalţi factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie
continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta terapeutică şi de
răspunsul pacientului, utilizând ghidurile actuale de tratament .
Tratamentul hiperco lesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii
care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul cu un inhibitor de
HMG- CoA reductază administrat ante rior. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare
nivelul individual al colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul de potenţiale reacţii
adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei la
următorul nivel (vezi pct. 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea până la doza maximă de 40 mg trebuie avută în vedere numai la
pacienţii cu hipercol esterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în special cei cu
hipercolesterolemie familială), care nu ating ţinta terapeutică cu doza de 20 mg şi care vor fi supuşi
unor controale regulate (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specia list la iniţierea
dozei de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg zilnic
(vezi Punctul 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti.
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani (băieţi stadiul Tanner II şi peste acest stadiu şi fete care
sunt la cel puţin un an după menarhă)
3
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială het
erozigotă doza de iniţiere uzuală este de 5
mg zilnic. Doza uzuală variază între 5- 20 mg administrate pe cale orală o dată pe zi. Titrarea trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea la pacienţii copii şi adolescenţi, aşa cum este
specificat în recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie să
înceapă o dietă hipolipemiantă înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie
continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Sig uranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20
mg nu au fost studiate la această grupă de pacienţi.
Comprimatul de 40 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta mai mică de 10 ani
Experienţa la copii cu vârsta mai m ică de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârste între
8 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Prin urmare , rosuvastatina nu este
recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 10 ani.
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu in suficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatinin ei < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este
de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea Rovastamed în orice doză. (vezi pct.
4.3 şi pct 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu scoruri Child- Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la
rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child -Pugh de 8 şi 9 a fost observată creşterea
expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o
evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu e xistă experienţă cu administrarea Rovastamed la subiecţi
cu scor Child -Pugh peste 9. Rovastamed este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi
pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La
pacienţii de origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. Doza de 40
mg este contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Anumite tipuri de polimorfisme genetice sunt cunoscute ca pot duce la creş terea expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii care au astfel de tipuri specifice de polimorfisme , se
recomandă o doză mai mică de Rovastamed .
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factor i predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al diferitelor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 și BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliză), este crescut atunci când produsul este administrat
4
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatina ca
urmare a interac țiunil or cu aceste proteine de tra nsport (inhibitori de protează, de exemplu
ciclosporină şi sigur, inclusiv combina ţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, ş i / sau tipranavir, vezi
pct. 4.4 și 4.5). Atunci când este posibil, trebuie luate în considerare medi camente alternative, şi, dacă
este necesar, să se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Rovastamed. În situa ţiile
în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rovastamed este inevitabilă, beneficiul
ş i riscul tratamentu lui concomitent şi ajustări le de dozare trebui e luate în considerare cu aten ție (vezi
pct. 4.5).
Mod de administrare
Rovastamed poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente .
4.3 Contraindicaţii
Ro vastamed este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi listaţi la pct. 6.1
- la pacienţii cu boală hepatică activă, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi în cazul oricărei creşter i a transaminazelor de peste 3 x limita superioară a
normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatinin ei < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei de vârstă reproductivă care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată ( clearance al creatininei < 60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG -CoA reductază sau fibr at;
- abuzul de alcool etilic;
- situaţii în care este posibilă creşterea nivelelor plasmatice;
- pacienţi asiatici;
- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi punctele 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de Rovastamed , în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă ( dipstick), în principal de origine tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent în maj oritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria este predictivă
pentru boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Rata de raportare a reacţiilor adverse grave
renale din experienţa de după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. În timpul
urmăririi de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei
renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu Rovastamed în orice doză şi în special, cu doze > 20 mg, au fost raportate efec te
asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi rar rabdomioliză. La utilizarea concomitentă
de ezetimib concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate foarte rare cazuri de
5
rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune fa
rmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi se recomandă
precauţie în cazul utilizării concomitente.
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, din experienţa de după punerea pe piaţă rata de
raportare a rabdomiolozei asociată cu Rovastamed este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatin -kinazei
Creatin -kinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze
alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea interfera interpretarea rezultatului. Dacă nivelul
CK este semnificativ crescut (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare după 5- 7 zile.
Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rovastamed , ca şi alţi inhibitori ai HMG -Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
• insuficienţă renală
• hipotiroidie
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni muscula re ereditare
• antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG -CoA reductază
sau fibrat
• abuzul de alcool etilic
• vârsta > 70 ani
• situaţii în care poate surveni creşterea nivelelor plasmatice (vezi pct 4.2, 4.5 şi 5.2)
• tratamentul concomitent cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelele CK sunt semnificativ
crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în
special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinat nivelul CK.
Dacă valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi
determină un discomfort zilnic (chiar dacă nivelele CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea
tratamentului cu Ro vastamed sau cu un alt inhibitor al HMG -CoA reductazei în doză minimă şi cu o
monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii
asimptomatici.
În studiile cl inice nu s-a înregistrat nici o dovadă a unor efecte crescute asupra muşchilor scheletici la
numărul redus de pacienţi care au primit rosuvastatin ă concomitent cu alte medicamente.
Cu toate acestea , la pacienţii care au primit tratament cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei
concomitent cu derivaţi de acid fibric, care au inclus gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic,
antifungice azolice, inhibitori proteazici şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a
incidenţei miozitei şi miopatiei.
G emfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG- CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale nivelel or lipidelor prin asocierea rosuvastatină cu
fibraţii sau niacină trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de
asocieri. La doza de 40 mg este contraindicată administrarea concomitentă a unui fibrat.
(Vezi pct. 4.5 ş i pct. 4.8).
Rovastamed nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
6
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţi
i chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi alţi inhibitori ai HMG -CoA reductazei, Rovastamed trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cant ităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor de funcţie hepatică înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Rovastamed sau reducerea dozei. Din
experienţa de după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a reacţiilor adverse hepatice grave (ce
constau în principal în creşterea tr ansaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de
bază trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Rovastamed .
Rasa
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2 , 4.3 şi pct. 5.2).
Inhibitorii de proteaze
Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiec ţii la care s-a administrat
rosuvastati na concomitent cu diferiţi inhibitori de protează concomitent cu ritonavir. Trebuie luate în
considerare atât beneficiul hipolipemiant prin utilizarea produsului la pacien ţii cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât ş i potenţial ul crescut al concentr ațiilor plasmatice de rosuvastatină la
ini ţierea ş i la titrarea dozelor de Rovastamed la pacientii tratati cu inhibitori de protează. Ut ilizarea
concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează nu este recomandată decât dacă doza de Rovastamed
este ajustată. (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Intoleranţa la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară int erstiţială
În cazul unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, mai ales
pentru tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Semnele pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale de sănătat e (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că
un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacien ţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de be neficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m
2, valori crescu te ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% în
cazul administrării de rosuvastatină şi de 2,3% la administrare de placebo, mai ales la pacienţii cu
valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în condiţii de repaus alimentar.
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta între 10 şi 17 ani trataţi cu rosuvastati nă evaluarea creşterii liniare
(înălţime), greutăţii, IMC (indice de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare
7
sexuală utilizând stadializarea Tanner a fost limitată la o perioadă de un an. După 52 de săptămâni de
studiu, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct.
5.1). Experienţa din studiile clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele rosuvastatinei pe
termen lung (>1 an) asupra pubertăţii nu sunt cunoscute.
Într
-un studiu clinic cu copii şi adolescenţi care au primit rosuvastatină timp de 52 de săptămâni,
creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă au
fost observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din s tudiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii proteinelor de t ransport :
Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de transport , inclusiv de captare hepatică
OATP1B1 cât şi de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care
sunt inhibitori ai acestor proteine de transport poate determina concentra ții plasmatice crescute de
rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 ş i 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporină:
În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari
decât cele constatate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de proteaze: Cu toate că nu este cunoscut cu exactitate mecanismul de interacţiune,
utilizarea concomitentă a inhibitorilor de proteaze poate creşte puternic expunerea la rosuvastatină
(vezi tabelul 1). În studiile de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi o
asociere a doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritornavir) la voluntari sănătoşi a fost
asociată cu o creştere de aproximativ trei ori şi cinci ori a ASC şi respectiv Cmax pentru rosuvastatină.
Utilizarea concomitentă a Rovastamed şi a unor combina ţii de inhibitori de proteaza pot fi luată în
considerare după o analiză atentă de ajustare a dozelor de Rovastamed pe baza creşterii preconizate a
expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 ş i 4.5 tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipem iante
Utilizarea concomitentă de Rovastamed şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC
ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor din studii clinice specifice pentru interacţiuni nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibrat, cu toate că pot să apară interacţiuni farmacodinamice.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze de hipolipemiante (> sau egale cu 1 g/zi) de niacină (acid
nicotinic) cresc riscul de miopatie dacă sunt administrate concomitent cu inhibitori de HMG-CoA
reductază, probabil pentru că pot determina miopatie când sunt administraţi în monoterapie . Doza de
40 mg este contraindicată pentru administrarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct 4.3 şi 4.4). Aceşti
pacienţi trebuie de asemenea să înceapă cu doze de 5 mg.
Ezetimibă:
Utilizarea concomitentă de Rovastamed 10 mg şi ezetimibă 10 mg a determinat o creş tere de 1,2 ori a
ASC pentru rosuvastatină la subiectii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi
eliminată posibilitatea unei interacţiuni farmacodinamice, în ceea ce priveşte reacţiile adverse între
rosuvastatină şi ezetimibă (vezi pct 4.4).
8
Antiacide:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi un antiacid sub formă de suspensie conţinând hidroxid de
alumi niu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ
50%.
Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a
fost studiată importanţa clinică a acestei interacţi uni.
Eritromicină:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC (0- t) şi
scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
motilităţii intestinale induse de către e ritromicină.
Enzimele citocromului P450:
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Nu
s -au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi
CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţ iuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi şi tabelul 1):
Atunc i când este necesară administrarea concomitentă a Rovastamed cu alte medicamente cunoscute a
creşte expunerea la rosuvastatină, dozele de Rovastamed trebuie ajustate. Începe ţi cu o doză de 5 mg
de Rovastamed o dată pe zi, în cazul în care cre sterea preconi zată a expunerii (ASC) este de
aproximativ de 2 ori sau mai mare. Doza maximă zilnică de Rovastamed trebuie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depă şească o doză de 40 mg de Rovastamed pe zi , luată fără
interacţiunile medicamen toase, de exemplu, o doză de 20 mg de Rovastamed cu gemfibrozil (crestere
de 1,9 ori mai mare) , şi o doză de 10 mg de Rovastamed cu combinaţie ritonavir / atazanavir ( crestere
de 3,1- ori mai mare).
Table 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii rosuvastatinei
( ASC, în ordinea descrescătoare a magnitudinii ) din studiile clinice publicate
Medicamentul administrat
concomitent şi doza
Doza de rosuvastatină Schimbarea in valorile ASC* a
rosuvastatin
Ciclosporină 75 mg de doua ori
pe zi până la 200 mg de două ori
pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑7.1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100
mg o dată pe zi , 8 zile
10 mg, o singură doză ↑3.1-ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 17 zile
20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑2.1-ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori
pe zi, 7 zile
80 mg, o singură doză ↑1.9-ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi,
10 zile
10 mg, o singură doză ↑1.6-ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 7 zile
10 mg o dată pe zi, 7 days ↑1.5-ori
9
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200
mg de două ori pe zi , 11 zile
10 mg, o singură doză ↑1.4-ori
Dronedarone 400 mg de două
ori pe zi
Nu sunt disponibile ↑1.4-ori
Itraconazole 200 mg o dată pe
zi, 5 zile
10 mg, o singură doză ** ↑1.4-ori
Ezetimibe 10 mg o dată pe zi,
14 zile
10 mg, o dată pe zi, 14 zile **↑1.2-ori
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi , 8 zile
10 mg, o singură doză ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silymarin 140 mg de trei ori pe
zi , 5 zile
10 mg, o singură doză ↔
Fenofibrate 67 mg de trei ori pe
zi, 7 zile
10 mg, 7 zile ↔
Rifampin 450 mg o dată pe zi, 7
zile
20 mg, o singură doză ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori
pe zi , 7 zile
80 mg, o singură doză ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi,
11 zile
80 mg, o singură doză ↔
Eritromycină 500 mg de patru
ori pe zi , 7 zile
80 mg, o singură doză ↓28%
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi,
14 zile
20 mg, o singură doză ↓47%
* Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie
Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă
comparativ cu adminis trarea de rosuvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
Creşterea este indicată cu “↑”, stationar cu “↔”, descresterea este indicată cu “↓”.
** Mai multe studii de interac ţiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină , tabelu l arată cel
mai semnificativ raport
Efectul rosuvastatină asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K:
10
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG
-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea treptată a
dozei la pacien ţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau un alt
anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea
tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea valorii INR. În astfel de
situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală ( TSH):
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC
pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv 34%. Această creştere a concentraţiilor
plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contr aceptive orale. Nu sunt disponibile date
de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare ,
nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent
utilizată l a femei şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Pe baza datelor obţinute din studiile specifice de interacţiune, nu sunt de aşteptat interacţiuni relevante
clinic în cazul administrării concomitente de digoxină.
Copii şi adolescenţi :
Studiile de i nteracțiune au fost efectuate numai la adul ţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescen ţi
nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în cursul sarcinii şi alăptării.
Sarcina
Femeile aflate la o vâr stă cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG -CoA reductazei depăşeşte a vantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă informaţii limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acest medicament ,
tratamentului trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele matern, la şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
uman. (Vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au ef ectuat studii care să determine efectul administrării de rosuvastatină asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi.
La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului
pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care apar la administrarea de rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii . În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza manifestării de reacţii adverse.
L ista reacţiilor adverse sub formă de tabel
11
Tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină, pe baza rezultatelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţa. Reacţiile adverse enumerate mai jos
sunt clasificate în concordanţă cu frecvenţa de manifestare şi sistemul pe clase de organe (SCO).
Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost clasificată conform următoarelor convenţii: frecvente (≥1/100
şi <1/10). mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din date le disponibile)
Table 2. Reacţii adverse pe baza rezultatelor obţinute din studiile clinice şi experienţa de după punerea
pe piaţa
Clase pe
sisteme de
organe
Frecvente Mai puţin
frevente
Rare Foarte rare Cu frecvenţa
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate,
inclusiv
angioedem.
Tulburări
endocrine
Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli
Polineuropatii,
pierderi de
memorie
Tulburări de
somn (inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse,
dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
Constipaţie,
greaţă,
dureri
abdominale
Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
valorilor
transaminazelor
Icter,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
. Prurit,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie.
Sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări Mialgie . Miopatie Artralgii Mialgie
12
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
(inclusiv
miozită),
rabdomioliză.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Astenie Edem
* Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de
rep aus alimentar ≥5,6mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de
hipertensiune arterială).
Ca şi alte inhibitoare ale HMG -CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde
de doze.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Proteinurie, evidenţiată prin teste de tip dipstick şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “fără urme” sau “
urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de
tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a
modificărilor de la “fără urme” sau “ urme”la “+” s -a observat la doze de 20 mg.
În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului .
Reanalizarea datelor provenite din studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă până în
prezent, nu a identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau progresivă. La
pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost remarcată hematurie datele din studiile clinice evidenţiind că
apariţia acesteia este redusă.
Tulburări musculo -scheletice
Au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia ( inclusiv miozita),
şi, rareori, rabdomioliza cu sau făr ă insuficienţă renală acută care, au fost raportate la pacienţii trataţi
cu rosuvastatină la toate dozele şi în special la doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor plasmatice de CK în funcţie de doză, a fost remarcată la pacienţii trataţi cu
rosuvastati nă; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care
concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul
trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei s- a observat creşterea transaminazelor
proporţional cu doza, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost
uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
13
Pentru unele statine au fost raportate următoarele reacţii adverse
• disfuncţii sexuale
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă
durată (vezi pct.4.4)
• tulburări la nivelul tendoanelor, uneori complicate cu rupturi
Frecvenţa rap ortată pentru rabdomioliză, reacţiile renale grave şi reacţiile hepatice grave (care constau
în principal în creşterea valorilor transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într -un studiu de 52 de săptămâni cu copii ş i adolescenţi, au fost observate creşteri ale creatin -kinazei
>10x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, mai frecvent
comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). În alte privinţe, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farma codinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG -CoA reductazei
Codul ATC: C10A A07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză care converteşte 3 -hidroxi -3- metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la supr afaţa celulară, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
14
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce nivelul crescut al LDL
-colesterolului, colesterolul tota l şi trigliceridelor şi creşte
HDL -colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I
(vezi Tabelul 1). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL -C/HDL -C, C total /HDL -C,
nonHDL -C/HDL -C şi ApoB/ApoA -I.
Tabelul 1 R ăspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi
IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHD
L-C
ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitatea clinică
Rosuvastatina este eficient ă la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie,
indifer ent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienţi cum sunt diabeticii sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele obţinute din trialuri de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii
pacienţilo r cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (LDL -C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l) în
scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (SEA;
1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins va loarea ţintă pentru LDL-C,
recunoscută de SEA (interval de
încredere 95% - 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de nivelul de bază a fost de - 0,0014
mm/an ( -0,12%/an (nesemnificativ)) pentru rosuvastatină comparativ cu o progresie de +0,0131
mm/an (1.12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost demonstrată încă o corelaţie directă între
15
scăderea
GMIC şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia studiată în M ETEOR
este cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru Rosuvastatină 40 mg.
Doza de 40 mg trebuie prescrisă pacienţilor cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular înalt
(vezi pct. 4.2).
În studiul JUPITER: Justif icarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară – studiu intervenţional de
evaluare a rosuvastatinei, efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor cardiovasculare
aterosclerotice a fost evaluat la 17802 bărbaţi ( cu vârsta peste 50 ani) şi femei (cu vârsta peste 60 ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pe placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi
(n=8901) şi au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani.
Concentraţia de LDL -colesterol a fost scăzută cu 45% (p20%
(1558 subiecţi) s -a constatat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat de deces de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru tratamentul cu
rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente la
1000 pacienţi -ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut
(p=0,193). Într -o analiză post -hoc a unui subgrup (în total 9302 subiecţi) cu risc crescut cu un scor
iniţial SCORE 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 de ani) s -a constatat o
reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat deces de cauză cardiovasculară, accident
vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu
placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente a fost de 5,1 la 1000 pacienţi -ani.
Mortalitatea totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% din pacienţii la care s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din cei la care s-a
administrat placebo au întrerupt util izarea medicaţiei de studiu din cauza evenimentelor adverse. Cele
mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgia (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia
cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu o
frecvenţă mai mare sau egală cu cea din grupul placebo au fost infecţia tractului urinar (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% ros uvastatină, 7,2% placebo), lombalgia (7,6%
rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu dublu- orb, multicentric, randomizat, placebo- controlat, cu durata de 12 săptămâni
(n=176, 97 bărbaţ i şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de 40 de săptămâni de titrare a dozei de
rosuvastatină (n=173, 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta între 10- 17 ani (stadiu Tanner II-V,
femei la cel puţin 1 an post -menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă le-a fost
administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni şi apoi la toţi le-a
fost administrat rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30%
dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 -13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în
stadiul Tanner II, III, IV, şi respectiv V.
LDL -C a fost scăzut cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatină 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ
cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul p erioadei deschise de 40 de săptămâni, de titrare a dozei până la maximum de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins ţinta de LDL -C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de tratament de studiu, nu s -au constatat efecte asupra cr eşterii, greutăţii, IMC
sau maturării sexuale (vezi pct. 4.4). Experienţa din studiul clinic cu pacienţi copii şi adolescenţi este
16
limitată, iar efectul pe termen lung al rosuvastatinei (>1 an) asupra pubertăţii nu este cunoscut. Acest
studiu (n=176) nu a fost potrivit pentru compararea frecvenţei evenimentelor adverse.
5.2. Poprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie:
Rosuvastatina este preluată extensiv la nivel hepatic, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance -ului LDL -C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l . Aproximat iv 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabolizare:
Rosuvastatina prezintă o metabolizare limitată (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro
utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuva statina este un substrat slab pentru metabolizarea
bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind
implicate într -o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N -desmetil şi
lacto nă. Metabolitul N -desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp
ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din
activitatea de inhibiţie a HMG -CoA reductazei circulante.
Excreţie:
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile fecale ( inclusiv
substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat pe cale urinară . Aproximativ 5% este
excretată pe cale urinară , sub formă nem odificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă prin eliminare
este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă prin eliminare nu creşte la doze mai
mari. Clearance- ul mediu plasmatic geometric este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de vari aţie
21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei
implică transportorul membranar OATP -C. Acest transportor este important pentru eliminarea
hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate /Non-linearitate :
Ex punerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta şi sexul: Nu s-a înregistrat un efect clinic semnifica tiv al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei de la voluntarii adulţi (vezi mai jos
„Copii şi adolesce nţi”).
Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii şi indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax medii. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţa renală: Într-un studiu care a inc lus subiecţi cu diverse grade de afectare renală,
insuficienţa renală uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra concentraţiilor palsmatice ale
17
rosuvastatinei sau metabolitului N
-desmetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă ( clearance al
creatininei < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9
ori a concentraţiei metabolitului N -desmetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice de echilibru la subiecţi care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de insuficienţă hepatică
nu s -au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la ro suvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de
7 sau mai mic. Cu toate acestea , doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child- Pugh mai mici. Nu
există experienţă cu subiecţi cu scoruri Child- Pugh peste 9.
Polimorfism genetic:
Dispozi ţia de inhibitori ai HMG -CoA reductazei, inclusiv rosuvastatina, implică
proteine le transport oare OATP1B1 ş i BCRP. La pacientii cu SLCO1B1 (OATP1B1) ş i / sau ABCG2
(BCRP), polimorfisme genetice există un risc de expunere crescut ă la rosuvastatin ă. Polimorfisme
individuale ale SLCO1B1 c.521CC ş i ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la
rosuvastatin ă (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Ace ast ă
genotipare specifică nu este stabilită în practica clinică, dar pentru pacientii cunoscuţi cu aceste tipuri
de polimorfisme, este recomandat ă o doză zilnică mai mică de Rovastamed .
Copii şi adolescenţi : Parametrii farmacocinetici la pacienţi i copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost complet
caracterizaţi. Un studiu restrâns de farmacocinetică cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la 18 pacienţi copii şi adolescenţi a demonstrat că expunerea la pacienţii copii şi
adolescenţi este comparabilă cu expunerea la pacienţii adulţi. În plus, rezultatele indică faptul că nu se
aşteaptă o deviere mare în ceea ce priveşte proporţionalitatea dozei.
5.3. Date pre clinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice
pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar
văzute la animale la o expunere similară celor din studiile clinice au fost după cum urmează: În
studiile de toxicitate după doze repetate au fost observate modificări histopatologi ce hepatice posibil
din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei la şoareci, şobolani şi cu o extensie mai mică a
efectelor la nivelul vezicii biliare, la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze
mari, a fost observată toxici tate testiculară. Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la şobolani,
prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii puilor, observate la doze materne toxice, cu expuneri
sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză m icrocr istalină PH 101,
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru ,
Crospovidonă t ip A ,
Celuloză m icrocri stalină PH 102,
Lactoză monohidrat ,
Stearat de magne ziu .
18
Film:
Rovastamed 5 mg compr imate filmate :
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer galben (E172).
Rovastamed 10 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer roşu (E172).
Rovastamed 20 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer roşu (E172).
Rovastamed 40 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetin
Oxid de fer roşu (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate in b listere OPA- Al-PVC/Al .
Cutii a câte 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
19
6.6
Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării
reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1- 10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Rovastamed 5 mg comprimate filmate
6052/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6052/2013/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6052/2013/03 – ambala j cu 28 comprimate filmate
6052/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6052/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6052/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6052/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6052/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6052/2013/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
Rovastamed 10 mg comprimate filmate
6053/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6053/2013/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6053/2013/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6053/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6053/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6053/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6053/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6053/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6053/2013/09 – ambalaj cu 1 00 comprimate filmate
Rovastamed 20 mg comprimate filmate
6054/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6054/2013/02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6054/2013/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6054/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6054/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6054/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6054/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6054/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6054/2013/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
Rovastamed 40 m g comprimate filmate
6055/2013/01 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
20
6055/2013/ 02 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
6055/2013/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6055/2013/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6055/2013/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6055/2013/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6055/2013/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6055/2013/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6055/2013/09 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢI EI
Autorizare - Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 3
