MIRTAZAPIN ARENA 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mirtazapin Arena 15 mg comprimate filmate
Mirtazapin Arena 30 mg comprimate filmate
Mirtazapin Arena 45 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 15 mg conţine mirtazapină 15 mg.
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 30 mg conţine mirtazapină 30 mg.
Fie care comprimat filmat Mirtazapin Arena 45 mg conţine mirtazapină 45 mg.
Excipien ți:
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 15 mg conţine 111 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 30 mg conţine 222 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 45 mg conţine 333 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Comprimat filmat a 15 mg:
Comprimate filmate, alungite, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu linie mediană pe una din feţe.
Comprimarul poate fi divizat în doze egale.
Comprimat filmat a 30 mg:
Comprimate filmate , alungite, biconvexe, de culoare roz, prevăzute cu linie mediană pe un a din feţe.
Comprimarul poate fi divizat în doze egale.
Comprimat filmat a 45 mg:
Comprimate filmate, alungite, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu linie mediană pe una din feţe .
Comprimarul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor de depresie majoră la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
2
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1- 2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză
adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2- 4 săptămâni. La un răspuns insuficient, doza poate fi
crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2- 4 săptămâni, tratamentul
trebuie oprit.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub o
strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Mirtazapin Arena nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Clearance- ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance- ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Mirtazapin Arena la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance- ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă h epatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie Mirtazapin Arena la această categorie de pacienţi, în special cu
insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi
pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20- 40 ore şi de aceea Mirtazapin Arena este
adecvat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într -o singură doză seara la
culcare. De asemenea, Mirtazapin Arena poate fi administrat în două prize egale pe parcursul zilei, (o dată
dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie luată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de timp, de cel putin 6 luni, pentru a fi sigur că nu
mai prezintă simptome.
Se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină pentru a evita simptomele de întrerupere
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensi bilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de mirtazapină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Mirtazapin Arena nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant
agresiune, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studiile clinice mai frecvent printre copiii
şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, bazat pe necesitate clinică,
este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor
suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte
creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/Ideaţie suici dară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto -vătămare şi suicid (evenimente legate de
suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca
situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape,
3
până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în
primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să f ie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei meta -analize a studiilor clinice controlate placebo efectuate cu medicamente antidepresive
la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etape le incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea
monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid
precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie numai un număr redus de comprimate filmate Mirtazapin Arena.
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase, manifestată de
obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranuloc itoza reversibilă a fost raportată rar în studiile
clinice cu mirtazapină . În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri foarte
rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au
fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome precum febră,
dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul trebuie
întrerupt şi trebuie efectu ată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:
− epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului
c u mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, Mirtazapin Arena trebuie
introdus cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebu ie întrerupt la orice
pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
− insuficienţă hepatică: După o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei a fost
scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu ins uficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparat cu
subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55 %.
− insuficienţă renală: După o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei s-a
redus cu aproximativ 30 % şi respectiv 50 % la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance -
ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance -ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a c rescut cu aproximativ 55 % şi respectiv
115 %. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance- ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
− boli cardiace cum ar fi tulburările de conducere , angina pectorală şi infarctul miocardic recent, când
trebuie luate masurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuiesc administrate
atent.
− tensiune arterială scăzută
− diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot al tera controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomantă o monitorizare
atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
− agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
− când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice
pacient care intră în faza maniacală.
4
− deşi mirtazapin a nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea
bruscă a tratamentulu i după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la simptome de
întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre diversele
simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie , anxietate,
cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că
aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă
întreruperea gradată a tratamentului cu mir tazapină.
− trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii cu
glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat probleme
deoarece Mirtazapin Arena posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
− acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s -a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr -o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi
prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta
este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste
simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Hiponatremia
Hi ponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic ( SIADH ), a fost raportată
foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi
pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţ i concomitent cu medicamnte cunoscute că determină hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale parametrilor vitali, schimbări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către delir şi comă. Din experienţa
după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu Mirtazapin
Arena în monoterapie (vez i pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu m irtazapina, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să ut ilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
− mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni
după întreruperea terapiei cu inhibit ori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni
înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori de MAO (vezi pct.
4.3). În plus, asemănător cu ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotonine rgice (L-
triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxina, litiu şi preparate care conţin sunătoare –
Hypericum perforatum) poate conduce la apariţia de efecte asociate serotoninei (sindromul
serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară o monitorizare clinică mai
atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina.
− mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepin elor şi ale altor sedative (în
special majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avută o atenţie
sporită când sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina.
− mirtazapina poate amplifica efectul alcoolulu i etilic de deprimare a SNC. Prin urmare pacienţii
trebuie sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
− mirtazapina la doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale
raportului normaliza t internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari
5
de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului
în cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapină.
Interacţ iuni farmacocinetice
− carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance -ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce conduce la o scădere de 60 % şi respectiv 45 % a concentraţiilor medii plasmatice ale
mirtazapinei. Când este adăugată la te rapia cu mirtazapină carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum ar fi rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă
este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de
mirtazap ină.
− administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC de mirtazapină cu aproximativ 40 % şi respectiv 50 %.
− când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A 4 ) împreună cu
mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mitazapină poate creşte cu mai mult de 50 %. Este
necesară prudenţă şi doza poate necesita reducere când se administrează concomitent mirtazapină cu
inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice, eritromicină,
cimetidină sau nafazodonă.
− studiile de interacţiune nu au arătat nici un efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent
cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru malformaţii
congenitale. Studiile la animale nu au arătat nici un efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi s -a observat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia
gravidă. Dacă se utilizează Mirtazapin Arena până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou -născut ului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii.
Datele epidemiologice arat ă că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru poate crește
riscul apariției unei hipertensiuni pulmonare persistente la nou- născut, posibil datorită creșterii concentrației
plasmatice a serotoninei.
Alăptarea
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern în
cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu
Mirtazapin Arena trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile
terapiei cu Mirtazapin Arena pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi u tilaje
Mirtazapin Arena are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Mirtazapin Arena poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar
fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje, oricând sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu boal a însăşi. De aceea, uneori este
dificil de spus care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu mirtazapină.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5 % dintre pacienţii trataţi cu
mirtazap ină în studii clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare,
xerostomie, creşterea greutăţii, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie.
6
Toate studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea
depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale mirtazapinei. Meta-analiza a evaluat 20 de
studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de pacienţi (134 de persoane
ani ) primind doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79 persoane ani) primind placebo.
Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a menţine compatibilitatea cu tratamentul placebo.
Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s -au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raport ate spontan se bazează pe
rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate
spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlate placebo la pacienţi au fost clasificate ca
având „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale mirtazapinei
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice
Greutate
crescută1
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Deprimarea
funcţiei măduvei
osoase (granuloci
topenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului nervos
Somnolenţă1,4
Sedare1,4
Cefalee2
Letargie1
Ameţeli
Tremor
Parestezie2
Picioare
neliniştite
Sincopă
Mioclonie Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezie orală
Tulburări gastro-
intestinale
Xerostomie Greaţă3
Diaree2
Vărsături2
Hipoestezie orală Edeme la nivelul
gurii
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Exantem2
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie
Mialgie
Dorsalgie1
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creşterea
apetitului
alimentar1
Hiponatre mie
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Hipotensiune
arterială2
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edem periferic1
Astenie
7
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
activităţii
transaminazelor
serice
Tulburări psihice
Vise
neobişnuite
Confuzie
Anxietate2,5
Insomnie3,5
Coşmaruri2
Manie
Agitaţie2
Halucinaţii
Nelinişte
psihomototie
(inclusiv acatizie,
hiperchinezie)
Ideaţie suicidară6
Comporta ment
suicidar6
Tulburări
endocrine
Secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
mirtazapină faţă de placebo.
2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent î n timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină , totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
placebo faţă de mirtazapină .
4 N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă.
5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia
(care pot fi simptome ale depre siei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul
tratamentului cu mirtazapină.
6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau
imediat după întreruperea tratame ntului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi
gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai
frecvent d ecât cu placebo).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu mirtazapină în monoterapie indică faptul că
simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi se dare prelungită
a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper - sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există posibilitatea
unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazul
unui supradozaj cu mai multe substanţe.
Cazurile de supradozaj trebuie să primească tratament adecvat simptomatic şi terapie de susţinere a funcţiilor
vitale. Cărbunele activat sau lavajul gastric trebuie de asemenea luate în consideraţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mirtazapina este un antagonist -α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurot ransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin receptorii 5 -HT1, deoarece receptorii 5 -HT2 şi 5- HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se presupune că
ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+) prin blocar ea
receptorilor α2 şi 5- HT2 şi enantiomerul R( -) prin blocarea receptorilor 5 -HT3.
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile sedative.
Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului
cardiovascular.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitatea ≈ 50
%) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore. Legarea mirtazapinei de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85 %. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20 -40
de ore; timpi de înjumătăţire mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, ia r timpi de
înjumătăţire mai mici au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3 -4 zile,
după care nu mai există acumulare. Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor
recomandate. Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile
principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt
implicate în formarea metabolitului 8 -hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi
responsabilă pentru formarea metaboliţilor N -dimetil şi N -oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic
şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Clearance- ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicit atea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s -au observat efecte
teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea umană terapeutică maximă, a
existat o creştere a pierderii post -implantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii
puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan.
Mirtazapina nu a avut efecte genotoxice într -o serie de teste pentru mu taţii genetice, pentru distrugeri ADN
şi cromozomiale. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele
hepatocelulare observat în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi răspunsuri specifice
speciei, non- genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de inductori enzimatici
hepatici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
L actoză monohidrat
A midon de porumb pregelatinizat
S tearat de magneziu
Fi lm:
9
Hipromeloză
D ioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
O xid galben de fer (E172) (numai la comprimatele filmate de 15 şi 30mg)
O xid roşu de fer (E 172) (numai la comprimatele filmate de 30 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere albe opace din PVC -PVDC /Al-PVDC a câte 10 c omprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale p entru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢI EI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6037/2013/01
6038/2013/01
6039/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mirtazapin Arena 15 mg comprimate filmate
Mirtazapin Arena 30 mg comprimate filmate
Mirtazapin Arena 45 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 15 mg conţine mirtazapină 15 mg.
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 30 mg conţine mirtazapină 30 mg.
Fie care comprimat filmat Mirtazapin Arena 45 mg conţine mirtazapină 45 mg.
Excipien ți:
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 15 mg conţine 111 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 30 mg conţine 222 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Fiecare comprimat filmat Mirtazapin Arena 45 mg conţine 333 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Comprimat filmat a 15 mg:
Comprimate filmate, alungite, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu linie mediană pe una din feţe.
Comprimarul poate fi divizat în doze egale.
Comprimat filmat a 30 mg:
Comprimate filmate , alungite, biconvexe, de culoare roz, prevăzute cu linie mediană pe un a din feţe.
Comprimarul poate fi divizat în doze egale.
Comprimat filmat a 45 mg:
Comprimate filmate, alungite, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu linie mediană pe una din feţe .
Comprimarul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor de depresie majoră la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
2
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1- 2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză
adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2- 4 săptămâni. La un răspuns insuficient, doza poate fi
crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2- 4 săptămâni, tratamentul
trebuie oprit.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub o
strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Mirtazapin Arena nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Clearance- ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance- ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Mirtazapin Arena la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance- ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă h epatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie Mirtazapin Arena la această categorie de pacienţi, în special cu
insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi
pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20- 40 ore şi de aceea Mirtazapin Arena este
adecvat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într -o singură doză seara la
culcare. De asemenea, Mirtazapin Arena poate fi administrat în două prize egale pe parcursul zilei, (o dată
dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie luată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de timp, de cel putin 6 luni, pentru a fi sigur că nu
mai prezintă simptome.
Se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină pentru a evita simptomele de întrerupere
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensi bilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de mirtazapină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Mirtazapin Arena nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant
agresiune, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studiile clinice mai frecvent printre copiii
şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, bazat pe necesitate clinică,
este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor
suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte
creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/Ideaţie suici dară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto -vătămare şi suicid (evenimente legate de
suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca
situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape,
3
până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în
primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să f ie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei meta -analize a studiilor clinice controlate placebo efectuate cu medicamente antidepresive
la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etape le incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea
monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid
precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie numai un număr redus de comprimate filmate Mirtazapin Arena.
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase, manifestată de
obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranuloc itoza reversibilă a fost raportată rar în studiile
clinice cu mirtazapină . În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri foarte
rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au
fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome precum febră,
dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul trebuie
întrerupt şi trebuie efectu ată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:
− epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului
c u mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, Mirtazapin Arena trebuie
introdus cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebu ie întrerupt la orice
pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
− insuficienţă hepatică: După o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei a fost
scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu ins uficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparat cu
subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55 %.
− insuficienţă renală: După o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei s-a
redus cu aproximativ 30 % şi respectiv 50 % la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance -
ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance -ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a c rescut cu aproximativ 55 % şi respectiv
115 %. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance- ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
− boli cardiace cum ar fi tulburările de conducere , angina pectorală şi infarctul miocardic recent, când
trebuie luate masurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuiesc administrate
atent.
− tensiune arterială scăzută
− diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot al tera controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomantă o monitorizare
atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
− agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
− când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice
pacient care intră în faza maniacală.
4
− deşi mirtazapin a nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea
bruscă a tratamentulu i după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la simptome de
întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre diversele
simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie , anxietate,
cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că
aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă
întreruperea gradată a tratamentului cu mir tazapină.
− trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii cu
glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat probleme
deoarece Mirtazapin Arena posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
− acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s -a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr -o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi
prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta
este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste
simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Hiponatremia
Hi ponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic ( SIADH ), a fost raportată
foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi
pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţ i concomitent cu medicamnte cunoscute că determină hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale parametrilor vitali, schimbări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către delir şi comă. Din experienţa
după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu Mirtazapin
Arena în monoterapie (vez i pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu m irtazapina, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să ut ilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
− mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni
după întreruperea terapiei cu inhibit ori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni
înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori de MAO (vezi pct.
4.3). În plus, asemănător cu ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotonine rgice (L-
triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxina, litiu şi preparate care conţin sunătoare –
Hypericum perforatum) poate conduce la apariţia de efecte asociate serotoninei (sindromul
serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară o monitorizare clinică mai
atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina.
− mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepin elor şi ale altor sedative (în
special majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avută o atenţie
sporită când sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina.
− mirtazapina poate amplifica efectul alcoolulu i etilic de deprimare a SNC. Prin urmare pacienţii
trebuie sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
− mirtazapina la doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale
raportului normaliza t internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari
5
de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului
în cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapină.
Interacţ iuni farmacocinetice
− carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance -ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce conduce la o scădere de 60 % şi respectiv 45 % a concentraţiilor medii plasmatice ale
mirtazapinei. Când este adăugată la te rapia cu mirtazapină carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum ar fi rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă
este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de
mirtazap ină.
− administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC de mirtazapină cu aproximativ 40 % şi respectiv 50 %.
− când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A 4 ) împreună cu
mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mitazapină poate creşte cu mai mult de 50 %. Este
necesară prudenţă şi doza poate necesita reducere când se administrează concomitent mirtazapină cu
inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice, eritromicină,
cimetidină sau nafazodonă.
− studiile de interacţiune nu au arătat nici un efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent
cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru malformaţii
congenitale. Studiile la animale nu au arătat nici un efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi s -a observat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia
gravidă. Dacă se utilizează Mirtazapin Arena până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou -născut ului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii.
Datele epidemiologice arat ă că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru poate crește
riscul apariției unei hipertensiuni pulmonare persistente la nou- născut, posibil datorită creșterii concentrației
plasmatice a serotoninei.
Alăptarea
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern în
cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu
Mirtazapin Arena trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile
terapiei cu Mirtazapin Arena pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi u tilaje
Mirtazapin Arena are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Mirtazapin Arena poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar
fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje, oricând sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu boal a însăşi. De aceea, uneori este
dificil de spus care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu mirtazapină.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5 % dintre pacienţii trataţi cu
mirtazap ină în studii clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare,
xerostomie, creşterea greutăţii, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie.
6
Toate studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea
depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale mirtazapinei. Meta-analiza a evaluat 20 de
studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de pacienţi (134 de persoane
ani ) primind doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79 persoane ani) primind placebo.
Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a menţine compatibilitatea cu tratamentul placebo.
Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s -au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raport ate spontan se bazează pe
rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate
spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlate placebo la pacienţi au fost clasificate ca
având „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale mirtazapinei
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice
Greutate
crescută1
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Deprimarea
funcţiei măduvei
osoase (granuloci
topenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului nervos
Somnolenţă1,4
Sedare1,4
Cefalee2
Letargie1
Ameţeli
Tremor
Parestezie2
Picioare
neliniştite
Sincopă
Mioclonie Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezie orală
Tulburări gastro-
intestinale
Xerostomie Greaţă3
Diaree2
Vărsături2
Hipoestezie orală Edeme la nivelul
gurii
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Exantem2
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie
Mialgie
Dorsalgie1
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creşterea
apetitului
alimentar1
Hiponatre mie
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Hipotensiune
arterială2
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edem periferic1
Astenie
7
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
activităţii
transaminazelor
serice
Tulburări psihice
Vise
neobişnuite
Confuzie
Anxietate2,5
Insomnie3,5
Coşmaruri2
Manie
Agitaţie2
Halucinaţii
Nelinişte
psihomototie
(inclusiv acatizie,
hiperchinezie)
Ideaţie suicidară6
Comporta ment
suicidar6
Tulburări
endocrine
Secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
mirtazapină faţă de placebo.
2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent î n timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină , totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
placebo faţă de mirtazapină .
4 N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă.
5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia
(care pot fi simptome ale depre siei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul
tratamentului cu mirtazapină.
6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau
imediat după întreruperea tratame ntului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi
gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai
frecvent d ecât cu placebo).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu mirtazapină în monoterapie indică faptul că
simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi se dare prelungită
a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper - sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există posibilitatea
unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazul
unui supradozaj cu mai multe substanţe.
Cazurile de supradozaj trebuie să primească tratament adecvat simptomatic şi terapie de susţinere a funcţiilor
vitale. Cărbunele activat sau lavajul gastric trebuie de asemenea luate în consideraţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mirtazapina este un antagonist -α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurot ransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin receptorii 5 -HT1, deoarece receptorii 5 -HT2 şi 5- HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se presupune că
ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+) prin blocar ea
receptorilor α2 şi 5- HT2 şi enantiomerul R( -) prin blocarea receptorilor 5 -HT3.
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile sedative.
Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului
cardiovascular.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitatea ≈ 50
%) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore. Legarea mirtazapinei de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85 %. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20 -40
de ore; timpi de înjumătăţire mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, ia r timpi de
înjumătăţire mai mici au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3 -4 zile,
după care nu mai există acumulare. Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor
recomandate. Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile
principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt
implicate în formarea metabolitului 8 -hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi
responsabilă pentru formarea metaboliţilor N -dimetil şi N -oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic
şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Clearance- ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicit atea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s -au observat efecte
teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea umană terapeutică maximă, a
existat o creştere a pierderii post -implantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii
puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan.
Mirtazapina nu a avut efecte genotoxice într -o serie de teste pentru mu taţii genetice, pentru distrugeri ADN
şi cromozomiale. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele
hepatocelulare observat în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi răspunsuri specifice
speciei, non- genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de inductori enzimatici
hepatici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
L actoză monohidrat
A midon de porumb pregelatinizat
S tearat de magneziu
Fi lm:
9
Hipromeloză
D ioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
O xid galben de fer (E172) (numai la comprimatele filmate de 15 şi 30mg)
O xid roşu de fer (E 172) (numai la comprimatele filmate de 30 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere albe opace din PVC -PVDC /Al-PVDC a câte 10 c omprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale p entru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢI EI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6037/2013/01
6038/2013/01
6039/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
