METOJECT PEN 12,5 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5922/2013/01-11 Anexa 2
5923/2013/01-11
5924/2013/01-11
5925/2013/01-11
5926/2013/01-11
5927/2013/01-11
5928/2013/01-11
5929/2013/01-11
5930/2013/01-11
5931/2013/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTI CILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Metoject PEN 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 12,5 mg soluţie injectabilă în stilo u injector (pen) preumplut
Metoject PEN 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 27,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 30 mg soluţie injecta bilă în stilou injector (pen) preumplut
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 stilou injector preumplut cu 0,15 ml soluţie conţine metotrexat 7,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,20 ml soluţie conţine metotrexat 10 mg.
1 stilou injector preumplut c u 0,25 ml soluţie conţine metotrexat 12,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,30 ml soluţie conţine metotrexat 15 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,35 ml soluţie conţine metotrexat 17,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,40 ml soluţie conţine metotrexat 20 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,45 ml soluţie conţine metotrexat 22,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,50 ml soluţie conţine metotrexat 25 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,55 ml soluţie conţine metotrexat 27,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,60 ml soluţie conţine metotrexat 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: clorura de sodiu şi hidroxidul de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în stilou inject or (pen) preumplut.
Sol uţie limpede, galben- brună.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Metoject PEN este indicat pentru tratamentul
− artritei reumatoide active la pacienţii adulţi,
− formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsu l la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
− psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoria zice severe la
pacienţii adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Metoject PEN trebuie să fie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele
proprietăţi ale medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. Pacienţii trebuie educaţi să utilizeze
tehnica de injectare corectă. Prima injecţie de Metoject PEN trebuie efectuată sub directă supraveghere
medicală. Metoject PEN se administrează prin injectare, o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie să fie informat în mod explicit despre a cest aspect neobişnuit al administrării, doar o
dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de
administrare a injecţiei.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de di stribuţie
(ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al
toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului
(vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Doza la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă:
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat.
În funcţie de nivelul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială
poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală
de 25 mg. D ozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a
toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după
aproximativ 4 – 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat
până la doza minimă eficace de întreţinere.
Doza la copii şi adolescenţi cu vârst a sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică:
Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/ o dată pe săptămână. În cazurile
refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală
(SC)/ o dată pe săptămână . Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea
frecvenţei de monitorizare.
Avâ nd în vedere caracterul limitat al datelor disponibile privind utilizarea intravenoasă la copii şi
adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutan ată.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţă (vezi pct. 4.4) .
Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică:
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze -test de 5 – 10 mg , cu o săptămână înainte de
iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţii le adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este
de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat . Doza trebuie crescută treptat
dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care
depăşe sc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special
supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ
2 – 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dori t, doza trebuie redusă treptat până la doza
minimă eficace de întreţinere.
3
Doza maximă săptămânală
Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală
maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari
poate fi justificată clinic , dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg
metotrexat, deoarece toxicitatea va creştere foarte mult.
Pacienţi cu insuficienţă renală :
Metoject PEN trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficien ţă renală. Doza trebuie să fie
ajustată după cum urmează:
Clearance- ul creatininei (ml/min) Doză
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 Metoject PEN nu trebuie să fie utilizat
Vezi pct. 4.3.
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică :
Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă,
activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl
(85,5 µmol/l), administr area metotrexatului este contraindicată.
Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.
Utilizarea la pacienţii vârstnici:
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică
şi renală , precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită) :
Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al
metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în
unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata şi modul de administrare :
Medicamentul este de unică folosinţă.
Metoject PEN soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat numai pe cale
subcutanată .
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
La pct. 6.6 se găsesc îndrumă ri privind modul de utilizare a Metoject PEN soluţie injectabilă în stilou
injector (pen) preumplut.
Vă rugăm să reţineţi că trebuie utilizat întregul conţinut.
Notă:
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a dozei
datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament
aflate în vigoare .
4.3 Contraindicaţii
Metoject PEN este contraindicat în caz de
− hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1,
4
− insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
− abuz de alcool etilic,
− insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei mai mic de 20 ml/min., vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4),
− discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă,
− infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă,
− ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro- intestinală activă cunoscută,
− sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
− vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în m od clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe
săptămână , nu zilnic.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi eval uate în cel mai scurt timp
posibil. Prin urmare, administrarea metot rexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror
instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea
acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie
informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă
recomandate.
Utilizarea la copiii cu vârste sub 3 ani nu este recomandată , deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei
luni):
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze
aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică
necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de
susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive
pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de
exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al
hemoleucogramei şi numărului de pla chete sanguine.
3. Teste funcţionale hepatice : Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care , pe durata tratamentului, sunt
prezente sau apar rezultate anormale al e testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice.
Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se
poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea
utilizăr ii biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.
În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului
5
este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste
chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într -un mod
suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă
diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum
sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persisten ţa creşter ii enzimelor hepatice,
antecedentele de afecţ iuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţ iuni hep atice
transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la
medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o
perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale
transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normal e, cu o
frecvenţă de 13 – 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în m od evident necesar şi
consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare
mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaş i lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării
concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).
4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deoar ece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor
concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse
severe.
În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea
trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării
concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală
(de exemplu medicamente anti inflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea
formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea
metotrexatului.
5. Evaluarea aparatului respirator : Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de
insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale
pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării
metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproduct ivă) sau pneumonia
nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial
periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea aten tă. Poate să ap ară pneumoni e
interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese
cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică
indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe
radiografia tora cică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate
apărea la toate dozele.
6. Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunol ogice. Este, de asemenea, necesară o
prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză,
hepatită cu virus B sau C), datorită unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat
nu trebuie efectuat ă vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apar ă limfoame maligne, caz în
care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituir ea tratament ului citotoxic.
S -a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt
trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.
6
Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot r eapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-
activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a
metotrexatului administrat.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie ( ascită,
exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi
necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele
pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).
Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesit ă întreruperea tratamentului, în
caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.
Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot
scădea eficacitatea metotrexatului.
În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă
la tratament , severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de
tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei
examinării dermatologice.
Acest medicament conţine sodiu într -o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic
este ” lipsit de sodiu ”.
Înainte de administrarea Metoject PEN trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul
determină embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi
ovogeneza pe durata administrării sale, ceea ce poate conduce la scăderea fertilităţii. Aceste efecte par
să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri
eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea
acestuia. Potenţialele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele
cu potenţial fertil, iar partenerii acestor a trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alcoolul etilic , medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatot oxice este crescută de consumul periodic de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie
să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de
medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa
pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul aso cierii leflunomidei cu metotrexatul.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Antibiot icele orale
Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale
sau prin suprimarea metabolismului bacterian.
Antibioticele
În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopept idele, sulfonamidele, ciprofloxacina
şi cefalotina pot să scadă clearance- ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii
serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro -intestinală.
Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice
7
Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu
legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale , diureticele,
sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p -aminobenzoic şi
medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării
concomitente.
Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamato are nesteroidiene
Probenecidul, acizii organici slabi , cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona) , pot să
scad ă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari , care induc un grad mai
ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul
administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamato are nesteroidiene
sau salicilaţi.
Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamin ă), trebuie acordată
atenţie posibilităţii afectări i pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.
Medicamentele care determină deficit de folat
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,
trimetoprim -sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicit ăţii metotrexatului. Prin urmare, se
recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Medicamente care conţin acid folic sau acid folinic
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora
pot scădea eficacitatea metotrexatului.
Alte medicamente antireumatice
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice a le metotrexatului în cazul administrării
concomitente a Metoject PEN cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur,
penicilamină , hidroxiclorochină , sulfasalazină, azatioprină , ciclosporină).
Sulfasalazina
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi,
prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse datorate inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită
sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul
câtorva studii.
Mercaptopurina
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea
metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
Inhibitorii pompei protonice
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pa ntoprazolul
poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi
omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într -un caz, a fost raportată
inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile
asocierii cu pantoprazolul.
Teofilina
Metotrexatul poate determina scăderea clearance- ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie
monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Băuturi care conţin cafeină sau teofilină
În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin
cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).
8
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei le aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratament.
La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine
ex istenţa unei sarcinii prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu testul de sarcină.
Sarcina
Administrarea Metoject PEN este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Metotrexatul s-a dovedit a fi
teratogen la om; s- a raportat că acesta determină deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea
unui număr limitat de femei gravide (42) a condus la creşterea incidenţei (1:14) malformaţiilor
(craniene, cardiovasculare şi ale extremităţilor). Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe
tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul
tratamentului cu metotrexat. În cazul în care femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie
solicitată consiliere medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil, asociat tratamentului cu
metotrexat. Prin urmare, pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să
utilizeze mijloa ce eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu Metoject PEN şi timp de cel puţin
6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Alăptare a
Metotrexatul se excretă prin laptele matern . Datorită posibilelor reacţii adverse grave la sugar,
metotrex atul este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, alăptatul trebuie
întrerupt înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata administrării acestuia.
Fertilitatea
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de
altă parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de
în ceperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală
şi ameţeli . Metoject PEN are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro -
intestinale.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii:
F oarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecific e (inclu zând chisturi şi polipi)
Foarte rare: Au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-a ameliorat, în anumite situaţii, după
în treruperea tratamentului cu met otrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s -a putut stabili dacă
tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade d e deprimare severă a măduvei osoase.
9
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli, confuzie, depresie.
F oarte rare: tulburări de vedere, dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări
ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, paralizie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: retinopatie.
Tulbur ări cardiace
Rare: pericardită, exsudat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonit ă, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele
care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă,
neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic,
revărsat pleural.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie.
Frecvente: ulcer aţii orale, diaree.
Mai puţin frecvente: faringită, enterită, vărsături.
Rare: ulcere gastro -inte stinale.
Foarte rare: hematemeză, hemoragie, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: creşteri ale transaminazelor.
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţ ă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate , alopecie, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, vasculită,
erupţii herpetiforme cu tanate, urticarie.
Rare: creştere a pigmentării, acnee, echimoze.
Foarte rare: sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea
modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Tulbur ări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză .
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de
mic ţiune.
Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
10
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.
Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei,
secreţii vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, vasculită alergică, febră, conjunctivită, infecţie, sepsis, afectarea
procesului de vindecare a rănil or, hipogamaglobulinemie.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu
toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate numai
uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzaţi e de arsură, eritem, edem , decolorare, prurit, prurit
sev er, durere) , care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacţii lor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă . Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al m edicamentului. Profesionişt ii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul (detalii
mai jos).
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucu resti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
a) Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.
b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj
Folinatul d e calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.
În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare
decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs
de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai
mici de 10
- 7 mol/l.
În caz de supradozaj masiv , pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S -a dovedit că nici hemodializa şi
nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient
al metotrexatului poate f i obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux
rapid .
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic
C odul ATC: L01BA01
Medicament antireumatic pentru trat amentul bolilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor
poliartritice de artrită juvenilă idiopatică .
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute
sub numele de antimetaboliţi. El acţionează pri n inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat
reductază, inhibând astfel sinteza ADN -ului . Nu s -a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea
metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui
efec t anti -inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală , metotrexatul este absorbit din tractul gastro -intestinal. În cazul administrării
în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m² şi 80 mg pe m² suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70 % , dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra -
individuale semnificative (25 – 100 %). Concentraţiile serice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
comparabile, fiind apropiate de 100 %.
Distribuţie
Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze
mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6 – 7 ore şi prezintă un grad s emnificativ de variabilitate (3 – 17 ore).
Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii
care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită ).
Metabolizare
Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.
Metabolitul principal este 7 -hidroximetotrexatul.
Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi s ecreţie activă în tubii proximali.
Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se
elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnifica tiv întârziată. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că metotrexatul influenţează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi
teratogen. Metotrexatu l este mutagen, atât in vivo , cât şi in vitro . Întrucât nu au fost efectuate studii
convenţionale de carcinogenitate , iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu
sunt concordante, metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii
la om.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului )
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibi lităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se ţine stilourile injec toare preumplute în cutie, pentru a fi
protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Stilouri injectoare preumplute care conţin o seringă preumplută din sticlă incoloră, prevăzută cu piston
din cauciuc clorobutil ic şi ac de injec ţie î ncorpora t. Seringa este introdusă într -un dispozitivul extern
pentru auto- administrare (stilou).
Mărimi de ambalaj:
Stilouri injectoare preumplute conţinând 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg) , 0,25 ml (12,5 mg) , 0,30 ml
(15 mg) , 0,35 ml (17,5 mg) , 0,4 ml (20 mg) , 0,45 ml (22,5 mg) , 0,5 ml (25 mg) , 0,55 ml (27,5 mg) sau
0,6 ml (30 mg) soluţie sunt disponibile în ambalaje de 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 şi 24 de stilouri
injectoare preumplute. Ambalajul conţine tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mări mile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie în conformitate cu reglementările locale. Femeile
gravide care fac parte din p ersonalul medical nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze
Metoject PEN.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată
trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Medicamentul est e de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucţiuni de administrare subcutanată
Cele mai potrivite zone pentru administrarea injecţiei sunt:
- coapsa superioară,
13
- abdomenul, cu excepţia zonei din jurul buricului .
1. Curăţaţi zona din jurul locului ales pentru administrarea injecţiei (de exemplu folosind tamponul
cu alcool disponibil în ambalaj ).
2. Scoateţi capacul protector.
3. Formaţi un pliu cutanat strângând uşor loc ul de administrare a injecţiei.
4. Pliul trebuie menţinut apăsat până la îndepărtarea Metrojectpen din piele după injecţie.
5. Împingeţi cu fermitate Metoject PEN în piele la un unghi de 90 de grade, pentru a declanşa
butonul. Apoi apăsaţi butonul (un clic indic ă începerea injectării).
6. Nu îndepărtaţi Metoject PEN din piele înainte de terminarea injecţiei pentru a evita injectarea
incompletă. Inje ctarea poate dura până la 5 secunde.
7. Îndepărtaţi Metoject PEN din piele sub acelaşi unghi de 90 de grade.
8. Apărătoarea se deplasează automat peste ac şi apoi se blochează.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Germania
Telefon: +49 4103 8006- 0
Fax: +49 4103 8006- 100
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Metoject PEN 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5922/2013/01
5922/2013/02
5922/2013/03
5922/2013/04
5922/2013/05
5922/2013/06
5922/2013/07
5922/2013/08
5922/2013/09
5922/2013/10
5922/2013/11
Metoject PEN 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5923/2013/01
5923/2013/02
5923/2013/03
5923/2013/04
5923/2013/05
5923/2013/06
5923/2013/07
5923/2013/08
5923/2013/09
5923/2013/10
5923/2013/11
Metoject PEN 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5924/2013/01
5924/2013/02
5924/2013/03
14
5924/2013/04
5924/2013/05
5924/2013/06
5924/2013/07
5924/2013/08
5924/2013/09
5924/2013/10
5924/2013/11
Metoject PEN 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5925/2013/01
5925/2013/02
5925/2013/03
5925/2013/04
5925/2013/05
5925/2013/06
5925/2013/07
5925/2013/08
5925/2013/09
5925/2013/10
5925/2013/11
Metoject PEN 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5926/2013/01
5926/2013/02
5926/2013/03
5926/2013/04
5926/2013/05
5926/2013/06
5926/2013/07
5926/2013/08
5926/2013/09
5926/2013/10
5926/2013/11
Metoject PEN 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5927/2013/01
5927/2013/02
5927/2013/03
5927/2013/04
5927/2013/05
5927/2013/06
5927/2013/07
5927/2013/08
5927/2013/09
5927/2013/10
5927/2013/11
Metoject PEN 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5928/2013/01
5928/2013/02
5928/2013/03
5928/2013/04
5928/2013/05
5928/2013/06
5928/2013/07
15
5928/2013/08
5928/2013/09
5928/2013/10
5928/2013/11
Metoject PEN 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5929/2013/01
5929/2013/02
5929/2013/03
5929/2013/04
5929/2013/05
5929/2013/06
5929/2013/07
5929/2013/08
5929/2013/09
5929/2013/10
5929/2013/11
Metoject PEN 27,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5930/2013/01
5930/2013/02
5930/2013/03
5930/2013/04
5930/2013/05
5930/2013/06
5930/2013/07
5930/2013/08
5930/2013/09
5930/2013/10
5930/2013/11
Metoject PEN 30 mg soluţie injectabilă î n stilou injector (pen) preumplut
5931/2013/01
5931/2013/02
5931/2013/03
5931/2013/04
5931/2013/05
5931/2013/06
5931/2013/07
5931/2013/08
5931/2013/09
5931/2013/10
5931/2013/11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza re - Octombr ie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5922/2013/01-11 Anexa 2
5923/2013/01-11
5924/2013/01-11
5925/2013/01-11
5926/2013/01-11
5927/2013/01-11
5928/2013/01-11
5929/2013/01-11
5930/2013/01-11
5931/2013/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTI CILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Metoject PEN 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 12,5 mg soluţie injectabilă în stilo u injector (pen) preumplut
Metoject PEN 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 27,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Metoject PEN 30 mg soluţie injecta bilă în stilou injector (pen) preumplut
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 stilou injector preumplut cu 0,15 ml soluţie conţine metotrexat 7,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,20 ml soluţie conţine metotrexat 10 mg.
1 stilou injector preumplut c u 0,25 ml soluţie conţine metotrexat 12,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,30 ml soluţie conţine metotrexat 15 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,35 ml soluţie conţine metotrexat 17,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,40 ml soluţie conţine metotrexat 20 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,45 ml soluţie conţine metotrexat 22,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,50 ml soluţie conţine metotrexat 25 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,55 ml soluţie conţine metotrexat 27,5 mg.
1 stilou injector preumplut cu 0,60 ml soluţie conţine metotrexat 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: clorura de sodiu şi hidroxidul de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în stilou inject or (pen) preumplut.
Sol uţie limpede, galben- brună.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Metoject PEN este indicat pentru tratamentul
− artritei reumatoide active la pacienţii adulţi,
− formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsu l la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
− psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoria zice severe la
pacienţii adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Metoject PEN trebuie să fie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele
proprietăţi ale medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. Pacienţii trebuie educaţi să utilizeze
tehnica de injectare corectă. Prima injecţie de Metoject PEN trebuie efectuată sub directă supraveghere
medicală. Metoject PEN se administrează prin injectare, o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie să fie informat în mod explicit despre a cest aspect neobişnuit al administrării, doar o
dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de
administrare a injecţiei.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de di stribuţie
(ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al
toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului
(vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Doza la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă:
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat.
În funcţie de nivelul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială
poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală
de 25 mg. D ozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a
toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după
aproximativ 4 – 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat
până la doza minimă eficace de întreţinere.
Doza la copii şi adolescenţi cu vârst a sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică:
Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/ o dată pe săptămână. În cazurile
refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală
(SC)/ o dată pe săptămână . Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea
frecvenţei de monitorizare.
Avâ nd în vedere caracterul limitat al datelor disponibile privind utilizarea intravenoasă la copii şi
adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutan ată.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţă (vezi pct. 4.4) .
Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică:
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze -test de 5 – 10 mg , cu o săptămână înainte de
iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţii le adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este
de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat . Doza trebuie crescută treptat
dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care
depăşe sc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special
supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ
2 – 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dori t, doza trebuie redusă treptat până la doza
minimă eficace de întreţinere.
3
Doza maximă săptămânală
Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală
maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari
poate fi justificată clinic , dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg
metotrexat, deoarece toxicitatea va creştere foarte mult.
Pacienţi cu insuficienţă renală :
Metoject PEN trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficien ţă renală. Doza trebuie să fie
ajustată după cum urmează:
Clearance- ul creatininei (ml/min) Doză
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 Metoject PEN nu trebuie să fie utilizat
Vezi pct. 4.3.
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică :
Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă,
activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl
(85,5 µmol/l), administr area metotrexatului este contraindicată.
Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.
Utilizarea la pacienţii vârstnici:
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică
şi renală , precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită) :
Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al
metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în
unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata şi modul de administrare :
Medicamentul este de unică folosinţă.
Metoject PEN soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat numai pe cale
subcutanată .
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
La pct. 6.6 se găsesc îndrumă ri privind modul de utilizare a Metoject PEN soluţie injectabilă în stilou
injector (pen) preumplut.
Vă rugăm să reţineţi că trebuie utilizat întregul conţinut.
Notă:
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a dozei
datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament
aflate în vigoare .
4.3 Contraindicaţii
Metoject PEN este contraindicat în caz de
− hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1,
4
− insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
− abuz de alcool etilic,
− insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei mai mic de 20 ml/min., vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4),
− discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă,
− infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă,
− ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro- intestinală activă cunoscută,
− sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
− vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în m od clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe
săptămână , nu zilnic.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi eval uate în cel mai scurt timp
posibil. Prin urmare, administrarea metot rexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror
instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea
acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie
informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă
recomandate.
Utilizarea la copiii cu vârste sub 3 ani nu este recomandată , deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei
luni):
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze
aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică
necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de
susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive
pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de
exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al
hemoleucogramei şi numărului de pla chete sanguine.
3. Teste funcţionale hepatice : Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care , pe durata tratamentului, sunt
prezente sau apar rezultate anormale al e testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice.
Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se
poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea
utilizăr ii biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.
În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului
5
este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste
chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într -un mod
suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă
diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum
sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persisten ţa creşter ii enzimelor hepatice,
antecedentele de afecţ iuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţ iuni hep atice
transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la
medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o
perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale
transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normal e, cu o
frecvenţă de 13 – 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în m od evident necesar şi
consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare
mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaş i lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării
concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).
4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deoar ece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor
concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse
severe.
În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea
trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării
concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală
(de exemplu medicamente anti inflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea
formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea
metotrexatului.
5. Evaluarea aparatului respirator : Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de
insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale
pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării
metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproduct ivă) sau pneumonia
nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial
periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea aten tă. Poate să ap ară pneumoni e
interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese
cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică
indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe
radiografia tora cică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate
apărea la toate dozele.
6. Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunol ogice. Este, de asemenea, necesară o
prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză,
hepatită cu virus B sau C), datorită unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat
nu trebuie efectuat ă vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apar ă limfoame maligne, caz în
care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituir ea tratament ului citotoxic.
S -a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt
trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.
6
Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot r eapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-
activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a
metotrexatului administrat.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie ( ascită,
exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi
necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele
pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).
Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesit ă întreruperea tratamentului, în
caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.
Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot
scădea eficacitatea metotrexatului.
În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă
la tratament , severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de
tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei
examinării dermatologice.
Acest medicament conţine sodiu într -o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic
este ” lipsit de sodiu ”.
Înainte de administrarea Metoject PEN trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul
determină embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi
ovogeneza pe durata administrării sale, ceea ce poate conduce la scăderea fertilităţii. Aceste efecte par
să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri
eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea
acestuia. Potenţialele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele
cu potenţial fertil, iar partenerii acestor a trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alcoolul etilic , medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatot oxice este crescută de consumul periodic de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie
să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de
medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa
pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul aso cierii leflunomidei cu metotrexatul.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Antibiot icele orale
Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale
sau prin suprimarea metabolismului bacterian.
Antibioticele
În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopept idele, sulfonamidele, ciprofloxacina
şi cefalotina pot să scadă clearance- ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii
serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro -intestinală.
Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice
7
Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu
legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale , diureticele,
sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p -aminobenzoic şi
medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării
concomitente.
Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamato are nesteroidiene
Probenecidul, acizii organici slabi , cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona) , pot să
scad ă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari , care induc un grad mai
ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul
administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamato are nesteroidiene
sau salicilaţi.
Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamin ă), trebuie acordată
atenţie posibilităţii afectări i pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.
Medicamentele care determină deficit de folat
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,
trimetoprim -sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicit ăţii metotrexatului. Prin urmare, se
recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Medicamente care conţin acid folic sau acid folinic
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora
pot scădea eficacitatea metotrexatului.
Alte medicamente antireumatice
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice a le metotrexatului în cazul administrării
concomitente a Metoject PEN cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur,
penicilamină , hidroxiclorochină , sulfasalazină, azatioprină , ciclosporină).
Sulfasalazina
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi,
prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse datorate inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită
sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul
câtorva studii.
Mercaptopurina
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea
metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
Inhibitorii pompei protonice
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pa ntoprazolul
poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi
omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într -un caz, a fost raportată
inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile
asocierii cu pantoprazolul.
Teofilina
Metotrexatul poate determina scăderea clearance- ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie
monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Băuturi care conţin cafeină sau teofilină
În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin
cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).
8
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei le aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratament.
La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine
ex istenţa unei sarcinii prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu testul de sarcină.
Sarcina
Administrarea Metoject PEN este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Metotrexatul s-a dovedit a fi
teratogen la om; s- a raportat că acesta determină deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea
unui număr limitat de femei gravide (42) a condus la creşterea incidenţei (1:14) malformaţiilor
(craniene, cardiovasculare şi ale extremităţilor). Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe
tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul
tratamentului cu metotrexat. În cazul în care femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie
solicitată consiliere medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil, asociat tratamentului cu
metotrexat. Prin urmare, pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să
utilizeze mijloa ce eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu Metoject PEN şi timp de cel puţin
6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Alăptare a
Metotrexatul se excretă prin laptele matern . Datorită posibilelor reacţii adverse grave la sugar,
metotrex atul este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, alăptatul trebuie
întrerupt înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata administrării acestuia.
Fertilitatea
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de
altă parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de
în ceperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală
şi ameţeli . Metoject PEN are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro -
intestinale.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii:
F oarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecific e (inclu zând chisturi şi polipi)
Foarte rare: Au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-a ameliorat, în anumite situaţii, după
în treruperea tratamentului cu met otrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s -a putut stabili dacă
tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade d e deprimare severă a măduvei osoase.
9
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli, confuzie, depresie.
F oarte rare: tulburări de vedere, dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări
ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, paralizie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: retinopatie.
Tulbur ări cardiace
Rare: pericardită, exsudat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonit ă, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele
care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă,
neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic,
revărsat pleural.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie.
Frecvente: ulcer aţii orale, diaree.
Mai puţin frecvente: faringită, enterită, vărsături.
Rare: ulcere gastro -inte stinale.
Foarte rare: hematemeză, hemoragie, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: creşteri ale transaminazelor.
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţ ă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate , alopecie, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, vasculită,
erupţii herpetiforme cu tanate, urticarie.
Rare: creştere a pigmentării, acnee, echimoze.
Foarte rare: sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea
modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Tulbur ări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză .
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de
mic ţiune.
Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
10
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.
Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei,
secreţii vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, vasculită alergică, febră, conjunctivită, infecţie, sepsis, afectarea
procesului de vindecare a rănil or, hipogamaglobulinemie.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu
toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate numai
uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzaţi e de arsură, eritem, edem , decolorare, prurit, prurit
sev er, durere) , care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacţii lor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă . Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al m edicamentului. Profesionişt ii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul (detalii
mai jos).
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucu resti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
a) Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.
b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj
Folinatul d e calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.
În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare
decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs
de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai
mici de 10
- 7 mol/l.
În caz de supradozaj masiv , pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S -a dovedit că nici hemodializa şi
nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient
al metotrexatului poate f i obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux
rapid .
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic
C odul ATC: L01BA01
Medicament antireumatic pentru trat amentul bolilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor
poliartritice de artrită juvenilă idiopatică .
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute
sub numele de antimetaboliţi. El acţionează pri n inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat
reductază, inhibând astfel sinteza ADN -ului . Nu s -a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea
metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui
efec t anti -inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală , metotrexatul este absorbit din tractul gastro -intestinal. În cazul administrării
în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m² şi 80 mg pe m² suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70 % , dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra -
individuale semnificative (25 – 100 %). Concentraţiile serice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
comparabile, fiind apropiate de 100 %.
Distribuţie
Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze
mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6 – 7 ore şi prezintă un grad s emnificativ de variabilitate (3 – 17 ore).
Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii
care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită ).
Metabolizare
Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.
Metabolitul principal este 7 -hidroximetotrexatul.
Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi s ecreţie activă în tubii proximali.
Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se
elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnifica tiv întârziată. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că metotrexatul influenţează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi
teratogen. Metotrexatu l este mutagen, atât in vivo , cât şi in vitro . Întrucât nu au fost efectuate studii
convenţionale de carcinogenitate , iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu
sunt concordante, metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii
la om.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului )
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibi lităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se ţine stilourile injec toare preumplute în cutie, pentru a fi
protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Stilouri injectoare preumplute care conţin o seringă preumplută din sticlă incoloră, prevăzută cu piston
din cauciuc clorobutil ic şi ac de injec ţie î ncorpora t. Seringa este introdusă într -un dispozitivul extern
pentru auto- administrare (stilou).
Mărimi de ambalaj:
Stilouri injectoare preumplute conţinând 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg) , 0,25 ml (12,5 mg) , 0,30 ml
(15 mg) , 0,35 ml (17,5 mg) , 0,4 ml (20 mg) , 0,45 ml (22,5 mg) , 0,5 ml (25 mg) , 0,55 ml (27,5 mg) sau
0,6 ml (30 mg) soluţie sunt disponibile în ambalaje de 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 şi 24 de stilouri
injectoare preumplute. Ambalajul conţine tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mări mile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie în conformitate cu reglementările locale. Femeile
gravide care fac parte din p ersonalul medical nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze
Metoject PEN.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată
trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Medicamentul est e de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucţiuni de administrare subcutanată
Cele mai potrivite zone pentru administrarea injecţiei sunt:
- coapsa superioară,
13
- abdomenul, cu excepţia zonei din jurul buricului .
1. Curăţaţi zona din jurul locului ales pentru administrarea injecţiei (de exemplu folosind tamponul
cu alcool disponibil în ambalaj ).
2. Scoateţi capacul protector.
3. Formaţi un pliu cutanat strângând uşor loc ul de administrare a injecţiei.
4. Pliul trebuie menţinut apăsat până la îndepărtarea Metrojectpen din piele după injecţie.
5. Împingeţi cu fermitate Metoject PEN în piele la un unghi de 90 de grade, pentru a declanşa
butonul. Apoi apăsaţi butonul (un clic indic ă începerea injectării).
6. Nu îndepărtaţi Metoject PEN din piele înainte de terminarea injecţiei pentru a evita injectarea
incompletă. Inje ctarea poate dura până la 5 secunde.
7. Îndepărtaţi Metoject PEN din piele sub acelaşi unghi de 90 de grade.
8. Apărătoarea se deplasează automat peste ac şi apoi se blochează.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Germania
Telefon: +49 4103 8006- 0
Fax: +49 4103 8006- 100
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Metoject PEN 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5922/2013/01
5922/2013/02
5922/2013/03
5922/2013/04
5922/2013/05
5922/2013/06
5922/2013/07
5922/2013/08
5922/2013/09
5922/2013/10
5922/2013/11
Metoject PEN 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5923/2013/01
5923/2013/02
5923/2013/03
5923/2013/04
5923/2013/05
5923/2013/06
5923/2013/07
5923/2013/08
5923/2013/09
5923/2013/10
5923/2013/11
Metoject PEN 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5924/2013/01
5924/2013/02
5924/2013/03
14
5924/2013/04
5924/2013/05
5924/2013/06
5924/2013/07
5924/2013/08
5924/2013/09
5924/2013/10
5924/2013/11
Metoject PEN 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5925/2013/01
5925/2013/02
5925/2013/03
5925/2013/04
5925/2013/05
5925/2013/06
5925/2013/07
5925/2013/08
5925/2013/09
5925/2013/10
5925/2013/11
Metoject PEN 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5926/2013/01
5926/2013/02
5926/2013/03
5926/2013/04
5926/2013/05
5926/2013/06
5926/2013/07
5926/2013/08
5926/2013/09
5926/2013/10
5926/2013/11
Metoject PEN 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5927/2013/01
5927/2013/02
5927/2013/03
5927/2013/04
5927/2013/05
5927/2013/06
5927/2013/07
5927/2013/08
5927/2013/09
5927/2013/10
5927/2013/11
Metoject PEN 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5928/2013/01
5928/2013/02
5928/2013/03
5928/2013/04
5928/2013/05
5928/2013/06
5928/2013/07
15
5928/2013/08
5928/2013/09
5928/2013/10
5928/2013/11
Metoject PEN 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5929/2013/01
5929/2013/02
5929/2013/03
5929/2013/04
5929/2013/05
5929/2013/06
5929/2013/07
5929/2013/08
5929/2013/09
5929/2013/10
5929/2013/11
Metoject PEN 27,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
5930/2013/01
5930/2013/02
5930/2013/03
5930/2013/04
5930/2013/05
5930/2013/06
5930/2013/07
5930/2013/08
5930/2013/09
5930/2013/10
5930/2013/11
Metoject PEN 30 mg soluţie injectabilă î n stilou injector (pen) preumplut
5931/2013/01
5931/2013/02
5931/2013/03
5931/2013/04
5931/2013/05
5931/2013/06
5931/2013/07
5931/2013/08
5931/2013/09
5931/2013/10
5931/2013/11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza re - Octombr ie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
