ACID ZOLEDRONIC SANTA 4 mg/5 ml
Substanta activa: ACIDUM ZOLEDRONICUMClasa ATC: M05BA08Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu capacitatea de 5 ml, care contine conc. pt. sol. perf.
Producator: DELPHARM TOURS - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat contine acid zoledronic (anhidru) 4 mg corespunzător la acid zoledronic
monohidrat 4,264 mg.
Un ml concentrat contine acid zoledronic (anhidru) 0,8mg.
Excipienţi: sodiu (mai puţin de 1mmol (23mg)).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, cu pH 6-6,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos
sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acidul zoledronic trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical cu experienţă
în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat,
cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi
vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont
de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
2
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau
3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă la pacienţii cu HIT
şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor
tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 µmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu
este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară
până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă (vezi şi punctul 4.4):
Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Acid zoledronic Santa recomandată*
> 60 4.0 mg
50–60=======3.5 mgG=
40–49========3.3 mgG=
_____30–39=======3.0 mg*_________________________=
* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că
administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea observată
la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid
zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea
funcţiei renale a fost definită după cum urmează:
-Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl
sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl
sau 88 µmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit
la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi punctul 4.4). Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu
aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au
fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
3
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml (vezi
punctul 6.6) trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice, într-un interval de minimum
15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid
zoledronic Santa 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă,
(vezi punctul „Doze” de mai sus şi punctul 6.3).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Santa 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă:
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Pentru informaţii privind reconstituirea şi diluarea Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru
soluţie perfuzabilă vezi pct. 6.6.
Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v
sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de
cel puţin 15 minute.
Acid Zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii
perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat
sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte de şi în timpul administrării Acid zoledronic SANTA 4 mg/5
ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi punctul
5.1).
Generalităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru
soluţie perfuzabilă, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat
pentru soluţie perfuzabilă. Dacă apare hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar
tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit
grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
S-au raportat cazuri grave de hipocalcemie care au necesitat spitalizare. În unele situaţii pot fi întâlnite cazuri
de hipocalcemie severă.
Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă nu trebuie să li se administreze concomitent şi alte medicamente care conţin acid zoledronic sau
orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
4
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod adecvat,
având în vedere dacă beneficiul potenţial al tratamentului cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat
pentru soluţie perfuzabilă depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în
vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
La fel ca şi alţi bifosfonaţi, acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot
creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă,
administrarea repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu
potenţial nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a
funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea
dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi, în cazul
administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea manifestărilor osoase, pot
să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid Zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu
metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid
zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului,
administrarea de acid zoledronic trebuie întreruptă. Administrarea de acid zoledronic trebuie reluată numai
atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic, asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin
creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau ≥3,0 mg/dl
pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la
pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este
recomandată utilizarea Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă la pacienţii
cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această
grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au fost
asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat semne de
infecţie locală, inclusiv osteomielită.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, utilizare de
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie avută în
vedere o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată.
Pe parcursul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat,
chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu
există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului curant trebuie să direcţioneze schema terapeutică a
fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.
5
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi
ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de
raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la
iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea
tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid
zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau
în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată
adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia
unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi
la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De
asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o
fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la
finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat
pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
La pacienţii trataţi cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă s-a raportat
hipocalcemie. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă, s-au raportat aritmii cardiace şi reacţii adverse la
nivelul sistemului nervos (inclusiv convulsii, amorţeli şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie
severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate pune viaţa în pericol (vezi pct 4.8).
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice,
antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele
citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, deoarece
aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele
necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente cu
potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul zoledronic
este utilizatconcomitent cu talidomidă.
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă se administrează concomitent cu medicamente anti-angiogene, deoarece s-a observat o incidenţă
crescută de osteonecroză de maxilar.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om.
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este contraindicat la femeile care
alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi
generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea
metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei
bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea
unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Santa trebuie luate
măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută,
cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste simptome dispar,
de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, evenimente
adverse oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt
indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea
pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, primele fiind cele mai frecvente, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:: Anemie
Mai puţin frecvente: =Trombocitopenie, leucopenie =
=Pancitopenie==
7
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente:
Foarte rare
Ameţeli, parestezie, disgeuzie,
hipoestezie, hiperestezie, tremor,
somnolenţă
Convulsii, amorţeli şi tetanie
(secundar hipocalcemiei)
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită,
Mai puţin frecvente:: Vedere înceţoşată, sclerită şi
inflamare la nivelul orbitei
Foarte rare:: Uveită, episclerită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri
abdominale, dispepsie, stomatită,
xerostomie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Boală pulmonară interstiţială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv
erupţii cutanate eritematoase şi
maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente:: Dureri osoase, mialgie, artralgie,
dureri generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de
maxilar*
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, fibrilaţii atriale,
hipotensiune arterială care duce la
sincopă sau colaps circulator
Rare:
Foarte rare
Bradicardie
Aritmie cardiac ( secundar
hipocalcemiei)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente:: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie,
proteinurie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente:: Febră, sindrom de tip gripal
(incluzând oboseală, frisoane, stare
generală de rău şi eritem facial
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la
locul de injectare (incluzând durere,
iritaţie, edem, induraţie), dureri
8
toracice, creştere în greutate, reacţie
anafilactică/şoc, urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute,
hipocalcemie
Mai puţin frecvente:
Rare:
Hipomagneziemie, hipokaliemie
Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă
provenite din studiile de înregistrare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente
sistemului osos la pacienţi cu neoplasme în stadiu avansat care implică sistemul osos, incidenţa reacţiei
adverse insuficienţă renală, suspectată a fi asociată cu acidul zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum
urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare
şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ
deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, cicluri multiple de administrare a acidului zoledronic sau a
altor bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval
de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă
renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei
iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză (în principal osteonecroză la nivelul maxilarului inferior şi maxilarului superior) au
fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum
este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită
şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie
dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc documentaţi, inclusiv un diagnostic de
neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni co-
morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni buco-maxilo-faciale pre-existente). Deşi
cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale
dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi punctul 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul
osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la
pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3%
(51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii
la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii
cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-
4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din
acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră, mialgie,
cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la ≤3 zile după
administrarea în perfuzie a acidului zoledronic (utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2), iar reacţia
este descrisă şi folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.
9
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă
rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi sunt rezumate la pct. 5.1.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul acut cu acid zoledroniceste limitată. Pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat
afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat
gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:bifosfonaţi, codul ATC: M05BA08
Mecanism de acţiune
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic
este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat,
dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În
studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără efecte
defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai
multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase.
Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o
mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor
tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg cu
placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic
4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a
întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor
per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului
de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale
durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9,
21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele
tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea
sunt prezentate în tabelul 2.
10
În al doilea studiu care a inclus pacienţi tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de
prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul
median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate prin manifestări osoase.
Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de
tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele
privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie
hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă =
=Acid
zoledroni
c4 mg
Placebo Acid
zoledronic
4 mg
Placebo Acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul pacienţilor cu
MO (%)==
38=49=17=25=26=33=
Valoarea p==0,02U=0,05O=0,11V=
Timpul median până la
MO (zileF=
48U=32N=NA=NA=NA=64M=
Valoarea p==0,00V=0,02M=0,05R=
Procentul morbidităţii
scheletice==
0,77=N,4T=0,20=0,45=0,42=0,89=
Valoarea p==0,00R=0,02P=0,06M=
Reducerea riscului de
evenimente multiple**
(%F=
36=-=NApl=NApl=NApl=NApl=
Valoarea p==0,00O=NApl=NApl=
=
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă
din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
11
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasm mamar sau
neoplasm de prostată)
Orice MO(+HIT) Fracturi* Radioterapieosoasă=
=Acid=
Zoledronic=4mg =
Placebo=Acid=
zoledronic=4
mg==
Placebo=Acid=
zoledronic=4
mg==
Placebo=
=
GInclude fracturi vertebrale şi non-vertebrale
**Reprezintă toate manifestările osoase,numărul total,precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel
puţin o leziune osoasă au fost comparate administrările de acid zoledronic 4 mg sau pamidronat 90 mg la
interval de 3 până la 4 săptămâni. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o
eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a
evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ
cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă==
=acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledroni
c 4 mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor
cu MO (%F
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,652 0,037
Timpul
median
până la MO
EzileF==
37S=35S=NA=714=NA=NA=
Valoarea p==0,15N=0,67O=0,02S=
Procentul 1,04=1,39=0,53=0,60=0,47=0,71=
k=25T=25M=25T=25M=25T=25M=
Procentul=pacienţilor=
cu Ml(%F=
39=48=16=22=29=34=
Valoarea p=0,MPV=0.064=0,NTP=
Timpul median până=
la MO(zileF=
23S=15R=kA=kA=424=30T=
Valoarea p=0,MMV=0,MOM=0,MTV=
Procentul morbidităţii
scheletice=
1,74=2,71=0,39=0,63=1,24=1,89=
Valoarea p=0,MNO=0,MSS=0,MVV=
Reducerea riscului de
evenimente=
multiple**(%F=
30,7==NApl=NApl=NApl=NApl=
Valoarea p=0,MMP=NApl=NApl=
12
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledroni
c 4 mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
morbidităţii
scheletice
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă
din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar,
pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO),
calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi
anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid zoledronic 4 mg sau
placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de
tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru placebo.
Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid
zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la
apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost
semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, acidul
zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii
(utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare etapă
ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe toată
perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării
analgezicelor.
13
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative
statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate
(*p<0,05)
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este
caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie
indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între
1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii
pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat
o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza de acid
zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele
rate de răspuns:
Tabelul 5: Procentul pacienţilor, pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiile combinate privind HIT
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99)
33,3% 63,6% 69,7%
* valorile p în comparaţie cu pamidronat=
=
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea
din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru
pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p:
0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între
cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid
zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg. Procentul de
Modificările medii ale scorurilor RED faţă de
valoarea iniţială
14
răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai cu
doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă
pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în
ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu
administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis,
care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul
studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost
administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul
programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg
(până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi
17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de
3 luni. A fost efectuată o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a
acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a
tratamentului, la copiii şi adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu
pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a
densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale
tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a
stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii cu
privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul
bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor
inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu
12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la
pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76).
Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu
osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior la
pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi punctul 4.8). Reacţiile adverse
enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare
convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza
datelor disponibile).
Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente:
Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
Rinofaringită=
15
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente:
Vărsături, greaţă
Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente:
Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente:
Frecvente:
Febră, oboseală
Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii:
Foarte frecvente:
Frecvente:
Hipocalcemie
Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse manifestate cu o frecvenţă < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a demonstrat
că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi punctul 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu
riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în comparaţie cu
pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu
medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca
doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, a furnizat următoarele date farmacocinetice,
care s-au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până
la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea concentraţiei
plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte
mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a
doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din
circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază
de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea
de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în
plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale renală. În timpul primelor
24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal
legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi
în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este
independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei
de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sfârşitul
perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a
observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
16
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu
insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este
biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale,
sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la
cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu
clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală
moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau, respectiv, de 72%
din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se face
în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că
farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu
cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance-
ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan a
fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la
câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată la
şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de 0,005 mg/kg la intervale de 2-3
zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de până
la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai
mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de
cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe,
incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul locului injectării
intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la
iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan, s-a
observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu (E331)
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric 0,1M
Hidroxid de sodiu 0,1M
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Dacă
soluţia nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între
2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii conţinând 1
sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacon: flacon din sticlă incoloră cu capacitatea de 5 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă din
aluminiu cu componentă detaşabilă din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras
conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie de
clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Santa S.A.
Str. Carpaţilor nr 60, cod poştal 500269 Braşov, România
Tel:0040 368 401092
Fax: 0040 368 4010923
Email: contact@santa.com.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5896/2013/01-02
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat contine acid zoledronic (anhidru) 4 mg corespunzător la acid zoledronic
monohidrat 4,264 mg.
Un ml concentrat contine acid zoledronic (anhidru) 0,8mg.
Excipienţi: sodiu (mai puţin de 1mmol (23mg)).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, cu pH 6-6,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos
sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acidul zoledronic trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical cu experienţă
în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat,
cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi
vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont
de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
2
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau
3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă la pacienţii cu HIT
şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor
tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 µmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu
este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară
până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă (vezi şi punctul 4.4):
Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Acid zoledronic Santa recomandată*
> 60 4.0 mg
50–60=======3.5 mgG=
40–49========3.3 mgG=
_____30–39=======3.0 mg*_________________________=
* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că
administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea observată
la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid
zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea
funcţiei renale a fost definită după cum urmează:
-Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl
sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl
sau 88 µmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit
la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi punctul 4.4). Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu
aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au
fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
3
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml (vezi
punctul 6.6) trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice, într-un interval de minimum
15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid
zoledronic Santa 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă,
(vezi punctul „Doze” de mai sus şi punctul 6.3).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Santa 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă:
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Pentru informaţii privind reconstituirea şi diluarea Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru
soluţie perfuzabilă vezi pct. 6.6.
Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v
sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de
cel puţin 15 minute.
Acid Zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii
perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat
sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte de şi în timpul administrării Acid zoledronic SANTA 4 mg/5
ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi punctul
5.1).
Generalităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru
soluţie perfuzabilă, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat
pentru soluţie perfuzabilă. Dacă apare hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar
tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit
grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
S-au raportat cazuri grave de hipocalcemie care au necesitat spitalizare. În unele situaţii pot fi întâlnite cazuri
de hipocalcemie severă.
Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă nu trebuie să li se administreze concomitent şi alte medicamente care conţin acid zoledronic sau
orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
4
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod adecvat,
având în vedere dacă beneficiul potenţial al tratamentului cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat
pentru soluţie perfuzabilă depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în
vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
La fel ca şi alţi bifosfonaţi, acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot
creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă,
administrarea repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu
potenţial nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a
funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea
dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi, în cazul
administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea manifestărilor osoase, pot
să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid Zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu
metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid
zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului,
administrarea de acid zoledronic trebuie întreruptă. Administrarea de acid zoledronic trebuie reluată numai
atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic, asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin
creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau ≥3,0 mg/dl
pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la
pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este
recomandată utilizarea Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă la pacienţii
cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această
grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au fost
asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat semne de
infecţie locală, inclusiv osteomielită.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, utilizare de
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie avută în
vedere o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată.
Pe parcursul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat,
chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu
există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului curant trebuie să direcţioneze schema terapeutică a
fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.
5
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi
ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de
raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la
iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea
tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid
zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau
în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată
adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia
unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi
la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De
asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o
fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la
finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat
pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
La pacienţii trataţi cu Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă s-a raportat
hipocalcemie. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă, s-au raportat aritmii cardiace şi reacţii adverse la
nivelul sistemului nervos (inclusiv convulsii, amorţeli şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie
severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate pune viaţa în pericol (vezi pct 4.8).
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice,
antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele
citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, deoarece
aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele
necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente cu
potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul zoledronic
este utilizatconcomitent cu talidomidă.
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie
perfuzabilă se administrează concomitent cu medicamente anti-angiogene, deoarece s-a observat o incidenţă
crescută de osteonecroză de maxilar.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om.
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este contraindicat la femeile care
alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi
generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea
metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei
bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea
unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Santa trebuie luate
măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută,
cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste simptome dispar,
de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, evenimente
adverse oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt
indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea
pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, primele fiind cele mai frecvente, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:: Anemie
Mai puţin frecvente: =Trombocitopenie, leucopenie =
=Pancitopenie==
7
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente:
Foarte rare
Ameţeli, parestezie, disgeuzie,
hipoestezie, hiperestezie, tremor,
somnolenţă
Convulsii, amorţeli şi tetanie
(secundar hipocalcemiei)
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită,
Mai puţin frecvente:: Vedere înceţoşată, sclerită şi
inflamare la nivelul orbitei
Foarte rare:: Uveită, episclerită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri
abdominale, dispepsie, stomatită,
xerostomie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Boală pulmonară interstiţială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv
erupţii cutanate eritematoase şi
maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente:: Dureri osoase, mialgie, artralgie,
dureri generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de
maxilar*
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, fibrilaţii atriale,
hipotensiune arterială care duce la
sincopă sau colaps circulator
Rare:
Foarte rare
Bradicardie
Aritmie cardiac ( secundar
hipocalcemiei)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente:: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie,
proteinurie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente:: Febră, sindrom de tip gripal
(incluzând oboseală, frisoane, stare
generală de rău şi eritem facial
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la
locul de injectare (incluzând durere,
iritaţie, edem, induraţie), dureri
8
toracice, creştere în greutate, reacţie
anafilactică/şoc, urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute,
hipocalcemie
Mai puţin frecvente:
Rare:
Hipomagneziemie, hipokaliemie
Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă
provenite din studiile de înregistrare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente
sistemului osos la pacienţi cu neoplasme în stadiu avansat care implică sistemul osos, incidenţa reacţiei
adverse insuficienţă renală, suspectată a fi asociată cu acidul zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum
urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare
şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ
deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, cicluri multiple de administrare a acidului zoledronic sau a
altor bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval
de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă
renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei
iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză (în principal osteonecroză la nivelul maxilarului inferior şi maxilarului superior) au
fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum
este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită
şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie
dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc documentaţi, inclusiv un diagnostic de
neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni co-
morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni buco-maxilo-faciale pre-existente). Deşi
cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale
dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi punctul 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul
osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la
pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3%
(51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii
la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii
cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-
4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din
acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră, mialgie,
cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la ≤3 zile după
administrarea în perfuzie a acidului zoledronic (utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2), iar reacţia
este descrisă şi folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.
9
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă
rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi sunt rezumate la pct. 5.1.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul acut cu acid zoledroniceste limitată. Pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat
afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat
gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:bifosfonaţi, codul ATC: M05BA08
Mecanism de acţiune
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic
este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat,
dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În
studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără efecte
defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai
multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase.
Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o
mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor
tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg cu
placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic
4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a
întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor
per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului
de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale
durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9,
21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele
tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea
sunt prezentate în tabelul 2.
10
În al doilea studiu care a inclus pacienţi tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de
prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul
median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate prin manifestări osoase.
Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de
tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele
privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie
hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă =
=Acid
zoledroni
c4 mg
Placebo Acid
zoledronic
4 mg
Placebo Acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul pacienţilor cu
MO (%)==
38=49=17=25=26=33=
Valoarea p==0,02U=0,05O=0,11V=
Timpul median până la
MO (zileF=
48U=32N=NA=NA=NA=64M=
Valoarea p==0,00V=0,02M=0,05R=
Procentul morbidităţii
scheletice==
0,77=N,4T=0,20=0,45=0,42=0,89=
Valoarea p==0,00R=0,02P=0,06M=
Reducerea riscului de
evenimente multiple**
(%F=
36=-=NApl=NApl=NApl=NApl=
Valoarea p==0,00O=NApl=NApl=
=
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă
din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
11
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasm mamar sau
neoplasm de prostată)
Orice MO(+HIT) Fracturi* Radioterapieosoasă=
=Acid=
Zoledronic=4mg =
Placebo=Acid=
zoledronic=4
mg==
Placebo=Acid=
zoledronic=4
mg==
Placebo=
=
GInclude fracturi vertebrale şi non-vertebrale
**Reprezintă toate manifestările osoase,numărul total,precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel
puţin o leziune osoasă au fost comparate administrările de acid zoledronic 4 mg sau pamidronat 90 mg la
interval de 3 până la 4 săptămâni. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o
eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a
evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ
cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă==
=acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledroni
c 4 mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor
cu MO (%F
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,652 0,037
Timpul
median
până la MO
EzileF==
37S=35S=NA=714=NA=NA=
Valoarea p==0,15N=0,67O=0,02S=
Procentul 1,04=1,39=0,53=0,60=0,47=0,71=
k=25T=25M=25T=25M=25T=25M=
Procentul=pacienţilor=
cu Ml(%F=
39=48=16=22=29=34=
Valoarea p=0,MPV=0.064=0,NTP=
Timpul median până=
la MO(zileF=
23S=15R=kA=kA=424=30T=
Valoarea p=0,MMV=0,MOM=0,MTV=
Procentul morbidităţii
scheletice=
1,74=2,71=0,39=0,63=1,24=1,89=
Valoarea p=0,MNO=0,MSS=0,MVV=
Reducerea riscului de
evenimente=
multiple**(%F=
30,7==NApl=NApl=NApl=NApl=
Valoarea p=0,MMP=NApl=NApl=
12
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledroni
c 4 mg
Pamidronat
90 mg
acid
zoledro
nic 4
mg
Pamidronat
90 mg
morbidităţii
scheletice
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă
din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar,
pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO),
calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi
anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid zoledronic 4 mg sau
placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de
tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru placebo.
Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid
zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la
apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost
semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, acidul
zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii
(utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare etapă
ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe toată
perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării
analgezicelor.
13
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative
statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate
(*p<0,05)
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este
caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie
indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între
1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii
pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat
o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza de acid
zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele
rate de răspuns:
Tabelul 5: Procentul pacienţilor, pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiile combinate privind HIT
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99)
33,3% 63,6% 69,7%
* valorile p în comparaţie cu pamidronat=
=
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea
din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru
pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p:
0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între
cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid
zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg. Procentul de
Modificările medii ale scorurilor RED faţă de
valoarea iniţială
14
răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai cu
doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă
pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în
ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu
administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis,
care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul
studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost
administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul
programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg
(până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi
17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de
3 luni. A fost efectuată o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a
acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a
tratamentului, la copiii şi adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu
pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a
densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale
tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a
stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii cu
privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul
bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor
inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu
12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la
pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76).
Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu
osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior la
pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi punctul 4.8). Reacţiile adverse
enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare
convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza
datelor disponibile).
Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente:
Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
Rinofaringită=
15
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente:
Vărsături, greaţă
Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente:
Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente:
Frecvente:
Febră, oboseală
Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii:
Foarte frecvente:
Frecvente:
Hipocalcemie
Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse manifestate cu o frecvenţă < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a demonstrat
că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi punctul 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu
riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în comparaţie cu
pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu
medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca
doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, a furnizat următoarele date farmacocinetice,
care s-au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până
la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea concentraţiei
plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte
mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a
doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din
circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază
de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea
de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în
plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale renală. În timpul primelor
24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal
legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi
în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este
independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei
de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sfârşitul
perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a
observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
16
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu
insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este
biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale,
sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la
cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu
clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală
moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau, respectiv, de 72%
din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se face
în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că
farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu
cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance-
ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan a
fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la
câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată la
şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de 0,005 mg/kg la intervale de 2-3
zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de până
la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai
mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de
cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe,
incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul locului injectării
intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la
iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan, s-a
observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu (E331)
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric 0,1M
Hidroxid de sodiu 0,1M
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Dacă
soluţia nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între
2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid zoledronic SANTA 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii conţinând 1
sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacon: flacon din sticlă incoloră cu capacitatea de 5 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă din
aluminiu cu componentă detaşabilă din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras
conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie de
clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Santa S.A.
Str. Carpaţilor nr 60, cod poştal 500269 Braşov, România
Tel:0040 368 401092
Fax: 0040 368 4010923
Email: contact@santa.com.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5896/2013/01-02
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
