FOSAMAX 70 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FOSAMAX 70 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 70 mg acid alendronic (sub formă de sodiu trihidrat).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 113,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate ovale, de culoare albă, marcate cu conturul imaginii unui os pe una din feţe şi marcate cu
„31” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
FOSAMAX este indicat pentru tratamentul osteoporozei în post–menopauză la femei adulte.
FOSAMAX reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat 70 mg, o dată pe săptămână. Nu a fost stabilită durata optimă
a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie
reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării FOSAMAX, pentru
fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Paciente vârstnice
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă ale profilelor de eficacitate şi
siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.
Paciente cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/min.
Alendronatul nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală în care clearance-ul creatininei este
mai mic de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienţă.
2
Copii şi adolescenţi:
Alendronatul sodic nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, în condiţii asociate cu osteoporoza la copii
şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
Mod de administrare
Administrare orală.
Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:
FOSAMAX trebuie administrat doar cu apă simplă, cu cel puţin 30 minute înaintea primei ingestii de
alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente. Este posibil ca alte băuturi (inclusiv
apa minerală), alimente sau anumite medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Pentru a facilita ajungerea în stomac şi reducerea potenţialului iritativ local şi esofagian sau a
reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4):
- FOSAMAX trebuie înghiţit doar după trezirea de dimineaţă, cu un pahar plin cu apă (nu mai
puţin de 200 ml).
- Pacientele trebuie să înghită doar comprimatul întreg de FOSAMAX. Pacientele nu trebuie să
sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de
apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism până după prima masă a zilei care trebuie să fie la
cel puţin 30 minute după ce au luat comprimatul.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism cel puţin 30 minute după ce au luat FOSAMAX.
- FOSAMAX nu trebuie administrat înainte de culcare sau dimineaţa înainte de ridicarea din pat.
Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu şi vitamina D dacă aportul din alimentaţie este
inadecvat (vezi pct. 4.4).
FOSAMAX 70 mg, administrat o dată pe săptămână, nu a fost investigat în tratamentul osteoporozei
indusă de glucocorticoizi.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau
akalazia.
- Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 minute.
- Hipocalcemia.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior
Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece
există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu
precauţie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagie, boală
esofagiană, gastrită, duodenită, ulcere sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) ale
unei boli gastro-intestinale severe cum ar fi ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau
intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi
3
pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în
considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în
parte.
Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene
sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele care au
primit alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care
indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de
alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană cum ar
fi disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală, apariţia de novo sau agravarea pirozisului.
Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect
alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia
esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca
acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie informate că
nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.
În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat
raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii.
Osteonecroză maxilară
Osteonecroza maxilară, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament
incluzând bifosfonaţi administraţi iniţial intravenos. Multora dintre aceşti pacienţi li s-a administrat, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost, de asemenea, raportată la
pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a
osteonecrozei maxilarului:
potenţa bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai
sus) şi dozele cumulative
cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul
antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare
invazive şi protezele dentare incorect ajustate.
O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior
tratamentului cu bifosfonaţi pe cale orală la pacienţii cu o stare precară a dentiţiei.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive.
În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această condiţie. Penru pacienţii care solicită proceduri dentare, nu
sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei maxilarului. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de
acţiune pentru fiecare pacient, bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o bună igienă orală,
să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitatea
dentară, durerea sau edemul.
Durere musculo-scheletică
Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care utilizează bifosfonaţi.
Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau
handicapante (vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni
după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea
tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi
medicament sau alt bifosfonat.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Reacţii adverse cutanate
Rar, în perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii adverse cutanate severe care includ
sindrom Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică.
Omiterea unei doze
Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de FOSAMAX, cu administrare o dată pe
săptămână, să ia un comprimat în dimineaţa după ce şi-au amintit. Nu trebuie să ia două comprimate
în aceeaşi zi dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial
programată în ziua aleasă de ele.
Insuficienţă renală
Alendronatul nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală la care clearance-ul creatininei este
mai mic de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).
Metabolismul osos şi mineral
Trebuie avute în vedere şi alte etiologii ale osteoporozei, în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu alendronat (vezi pct. 4.3). Alte
tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul)
trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate
concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu
FOSAMAX.
Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale
concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează
glucocorticoizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică
amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare ale hipocalcemiei simptomatice, care,
ocazional, a fost severă şi a apărut adeseori la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu
hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului).
De aceea, la pacienţii care primesc glucocorticoizi, este deosebit de important aportul adecvat de
calciu şi vitamina D.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare precum intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dacă este luat în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală),
suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu
absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele
trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Nu sunt de aşteptat alte interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Un număr de paciente au
primit estrogen în cadrul studiilor clinice (intravaginal, transdermic sau oral) în timp ce luau
alendronat. Nu au fost identificate reacţii adverse care pot fi atribuite utilizării concomitente a
acestora.
Deoarece utilizarea medicamentelor AINS se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă
precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, în studiile clinice alendronatul a fost utilizat
concomitent cu o gamă largă de medicamente prescrise în mod obişnuit, fără a fi observate indicii ale
unor interacţiuni cu relevanţă clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alendronatul administrat
la şobolan în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3).
FOSAMAX nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă alendronatul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alendronatul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul
anilor. Cantitatea de bifosfonaţi încorporaţi în osul adult şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru
eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bifosfonaţi
(vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc
teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă
după încheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al
variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonaţi până la concepţie,
tipul de bifosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu
administrarea orală).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
FOSAMAX nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele reacţii adverse care au fost raportate la
utilizarea FOSAMAX pot afecta capacitatea unor paciente de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Răspunsurile individuale la FOSAMAX pot varia (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Într-un studiu clinic de un an la femei în post-menopauză cu osteoporoză, toate profilurile de siguranţă
ale FOSAMAX 70 mg, administrat o dată pe săptămână, (n=519) şi alendronat 10 mg/zi (n=370) au
fost similare.
6
În două studii clinice de trei ani cu design în principiu identic, la femei în post-menopauză (alendronat
10 mg: n=196, placebo: n=397) toate profilurile de siguranţă ale alendronatului 10 mg şi placebo au
fost similare.
Reacţii adverse legate de medicament raportate de către investigatori ca fiind posibile, probabile sau
precise sunt prezentate mai jos dacă ele au apărut la ≥1% în fiecare grup de tratament din studiul de un
an sau la ≥1% din pacienţii trataţi cu alendronat 10 mg/zi şi la o incidenţă mai mare decât a pacienţilor
ce au primit placebo în studiul de trei ani:
Studiul de un an Studiul de trei ani
FOSAMAX
70 mg „O dată
pe săptămână”
(n = 519)
% Alendronat
10 mg/zi
(n = 370)
% Alendronat
10 mg/zi
(n = 196)
% Placebo
(n = 397)
%
Tulburări gastro-intestinale
Durere abdominală 3,7 3,0 6,6 4,8
Dispepsie 2,7 2,2 3,6 3,5
Regurgitaţie acidă 1,9 2,4 2,0 4,3
Greaţă 1,9 2,4 3,6 4,0
Distensie abdominală 1,0 1,4 1,0 0,8
Constipaţie 0,8 1,6 3,1 1,8
Diaree 0,6 0,5 3,1 1,8
Disfagie 0,4 0,5 1,0 0,0
Meteorism abdominal 0,4 1,6 2,6 0,5
Gastrită 0,2 1,1 0,5 1,3
Ulcer gastric 0,0 1,1 0,0 0,0
Ulcer esofagian 0,0 0,0 1,5 0,0
Tulburări musculo-scheletice
Durere musculo-scheletică
(osoasă, musculară sau
articulară) 2,9 3,2 4,1 2,5
Crampe musculare 0,2 1,1 0,0 1,0
Tulburări neurologice
Cefalee 0,4 0,3 2,6 1,5
7
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost de asemenea raportate de-a lungul studiilor clinice şi/sau în
perioada de după punerea pe piaţă:
Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (>1/100
şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000
incluzând cazuri izolate)
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţa Reacţia adversă
Tulburări ale sistemului
imunitar: Rare reacţii de hipersensibilitate, incluzând urticarie şi
angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie: Rare hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu
afecţiuni predispozante§
Tulburări ale sistemului
nervos: Frecvente cefalee, ameţeli†
Mai puţin frecvente disgeuzie†
Tulburări oculare: Mai puţin frecvente inflamaţie oculară (uveită, sclerită, episclerită)
Tulburări acustice şi
vestibulare: Frecvente vertij†
Tulburări
gastro-intestinale: Frecvente durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree,
meteorism abdominal, ulcer esofagian*,
disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţie acidă
Mai puţin frecvente greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni
esofa
giene*, melenă†
Rare strictură esofagiană*, ulceraţie orofaringiană*,
leziuni gastro-intestinale superioare (perforaţie,
ulcere, sângerare)
§
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat:
Frecvente alopecie†, prurit†
Mai puţin frecvente erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Rare erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate,
reacţii adverse cutanate severe care includ
sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică
‡
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau
articulară) care este uneori severㆧ
Frecvente edem la nivel articular†
Rare osteonecroză maxilar㇧; fracturi subtrohanterice
şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii
adverse specifice clasei bifosfonaţilor)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare:
Frecvente astenie†, edem periferic†
Mai puţin frecvente simptome tranzitorii asemănătoare celor din
răspunsul din faza acută (mialgie, stare de rău şi,
rareori, febră), în mod caracteristic asociate
începutului tratamentului
† §Vezi pct. 4.4. †În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo. *Vezi pct. 4.2 şi 4.4. ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante. Identificate după punerea pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
8
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului oral pot să apară hipocalcemie, hipofosfatemie şi reacţii adverse
gastro-intestinale superioare cum ar fi: jenă gastrică, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer.
Conduită terapeutică
Nu sunt disponibile informaţii specifice despre tratamentul supradozajului cu alendronat. Pentru a lega
alendronatul trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu
trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, medicamente pentru tratamentul afecţiunilor oaselor, codul
ATC: M05BA04
Mecanism de acţiune
Substanţa activă a FOSAMAX, alendronatul sodic trihidrat, este un bifosfonat care inhibă resorbţia
osoasă osteoclastică, fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o
localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea
osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea sau ataşarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format în
perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei post-menopauză
Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a
şoldului cu 2,5 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără normală,
sau prin antecedente de fractură pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.
Echivalenţa terapeutică a administrării FOSAMAX în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi a
alendronatului în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat
pe durata unui an la femei în post-menopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile de la
început ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,1% (IÎ 95%: 4,8, 5,4%) la grupul
care a primit 70 mg o dată pe săptămână şi 5,4% (IÎ 95%: 5,0, 5,8%) la grupul care a primit 10 mg pe
zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,3% şi 2,9% la nivelul colului femural şi 2,9% şi 3,1% la
nivelul întregului şold la grupurile care au primit 70 mg o dată pe săptămână şi, respectiv, 10 mg pe zi.
Cele două grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce priveşte creşterile DMO ale
altor zone scheletice.
Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femei în post-menopauză au
fost examinate în două studii de eficacitate iniţială cu protocol identic (n=994) precum şi în studiul
Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
În studiile de eficacitate iniţială, creşterile medii ale densităţii minerale osoase (DMO) în urma
administrării dozei de 10 mg alendronat /zi comparativ cu placebo, după trei ani de tratament au fost
de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi respectiv trohanterului. DMO
a corpului ca întreg a crescut, de asemenea, semnificativ.
A fost raportată o scădere cu 48% (alendronat 3,2% faţă de placebo 6,2%) a proporţiei pacientelor
tratate cu alendronat care au suferit una sau mai multe fracturi vertebrale faţă de cele tratate cu
9
placebo. În extinderea de doi ani a acestor studii, DMO a coloanei vertebrale şi a trohanterului au
continuat să crească, iar DMO a colului femural şi a corpului ca întreg au fost menţinute.
FIT a constat în două studii cu control placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp
de doi ani şi 10 mg pe zi timp de fie unul sau doi ani suplimentari):
FIT 1: Un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la început cel puţin o
fractură vertebrală (compresie). În acest studiu administrarea zilnică a alendronatului a redus
incidenţa a >1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,9% faţă de placebo 15,0%). În
plus, a fost observată o reducere semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (1,1% faţă de
2,2%, o reducere cu 51%).
FIT 2: Un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă diminuată dar fără
fractură vertebrală la început. În acest studiu, în analiza subgrupului de femei cu osteoporoză
(37% din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost
observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,0% faţă de
placebo 2,2%, o reducere cu 56%) şi a >1 fractură vertebrală (2,9% faţă de 5,8%, o reducere cu
50%).
Rezultate ale testelor de laborator
În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale
calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18 % şi, respectiv, 10 % dintre pacientele care
au utilizat alendronat 10 mg/zi comparativ cu aproximativ 12 % şi, respectiv, 3 % dintre cele cărora li
s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului
la < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au
fost similare la ambele grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi:
Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienţi cu osteogeneză imperfectă, cu vârsta sub
18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine utilizarea alendronatului sodic la pacienţi copii şi
adolescenţi cu osteogeneză imperfectă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a
alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost
administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standard.
Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46% şi 0,39% atunci când
alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standard. În
studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin
30 minute înaintea primului consum de alimente sau băuturi al zilei.
Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu două ore sau cu până la
două ore după micul-dejun standard. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de
portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.
La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a
determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere
medie cuprinsă între 20%-44%).
10
Distribuţie
Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după
administrarea intravenoasă a 1 mg/kg dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin
28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor terapeutice sunt prea
mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de
aproximativ 78%.
Metabolizare
Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animal sau la om.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 14[C] alendronat, aproximativ 50% din
radioactivitate a fost excretată în urină în decurs de 72 ore iar în materiile fecale radioactivitatea a fost
decelată în cantitate foarte mică sau absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de
10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit
200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95% în decurs de şase ore după
administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire terminal este estimat la peste zece ani, ceea
ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este
excretat prin intermediul sistemelor renale de transport ale acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se
aşteaptă să interfere la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.
Insuficienţă renală
Studiile preclinice arată că medicamentul care nu este depozitat la nivel osos, este excretat rapid în
urină. Nu au fost descoperite dovezi ale saturării captării osoase după administrarea cronică la animale
a dozelor intravenoase cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice,
este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la
pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi aşteptată o acumulare oarecum mai mare a
alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat în perioada de gestaţie a
fost asociat cu distocie la femele în timpul naşterii care a fost determinată de către hipocalcemie. În
studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale
incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (Avicel pH 102)
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie care conţine 1 blister din Al/Al cu 1 comprimat
Cutie care conţine 1 blister din Al/Al cu 2 comprimate
Cutie care conţine 1 blister din Al/Al cu 4 comprimate
Cutie care conţine 7 blistere din Al/Al a câte 4 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5778/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FOSAMAX 70 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 70 mg acid alendronic (sub formă de sodiu trihidrat).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 113,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate ovale, de culoare albă, marcate cu conturul imaginii unui os pe una din feţe şi marcate cu
„31” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
FOSAMAX este indicat pentru tratamentul osteoporozei în post–menopauză la femei adulte.
FOSAMAX reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat 70 mg, o dată pe săptămână. Nu a fost stabilită durata optimă
a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie
reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării FOSAMAX, pentru
fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Paciente vârstnice
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă ale profilelor de eficacitate şi
siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.
Paciente cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/min.
Alendronatul nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală în care clearance-ul creatininei este
mai mic de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienţă.
2
Copii şi adolescenţi:
Alendronatul sodic nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, în condiţii asociate cu osteoporoza la copii
şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
Mod de administrare
Administrare orală.
Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:
FOSAMAX trebuie administrat doar cu apă simplă, cu cel puţin 30 minute înaintea primei ingestii de
alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente. Este posibil ca alte băuturi (inclusiv
apa minerală), alimente sau anumite medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Pentru a facilita ajungerea în stomac şi reducerea potenţialului iritativ local şi esofagian sau a
reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4):
- FOSAMAX trebuie înghiţit doar după trezirea de dimineaţă, cu un pahar plin cu apă (nu mai
puţin de 200 ml).
- Pacientele trebuie să înghită doar comprimatul întreg de FOSAMAX. Pacientele nu trebuie să
sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de
apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism până după prima masă a zilei care trebuie să fie la
cel puţin 30 minute după ce au luat comprimatul.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism cel puţin 30 minute după ce au luat FOSAMAX.
- FOSAMAX nu trebuie administrat înainte de culcare sau dimineaţa înainte de ridicarea din pat.
Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu şi vitamina D dacă aportul din alimentaţie este
inadecvat (vezi pct. 4.4).
FOSAMAX 70 mg, administrat o dată pe săptămână, nu a fost investigat în tratamentul osteoporozei
indusă de glucocorticoizi.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau
akalazia.
- Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 minute.
- Hipocalcemia.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior
Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece
există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu
precauţie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagie, boală
esofagiană, gastrită, duodenită, ulcere sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) ale
unei boli gastro-intestinale severe cum ar fi ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau
intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi
3
pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în
considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în
parte.
Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene
sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele care au
primit alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care
indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de
alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană cum ar
fi disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală, apariţia de novo sau agravarea pirozisului.
Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect
alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia
esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca
acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie informate că
nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.
În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat
raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii.
Osteonecroză maxilară
Osteonecroza maxilară, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament
incluzând bifosfonaţi administraţi iniţial intravenos. Multora dintre aceşti pacienţi li s-a administrat, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost, de asemenea, raportată la
pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a
osteonecrozei maxilarului:
potenţa bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai
sus) şi dozele cumulative
cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul
antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare
invazive şi protezele dentare incorect ajustate.
O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior
tratamentului cu bifosfonaţi pe cale orală la pacienţii cu o stare precară a dentiţiei.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive.
În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această condiţie. Penru pacienţii care solicită proceduri dentare, nu
sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei maxilarului. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de
acţiune pentru fiecare pacient, bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o bună igienă orală,
să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitatea
dentară, durerea sau edemul.
Durere musculo-scheletică
Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care utilizează bifosfonaţi.
Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau
handicapante (vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni
după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea
tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi
medicament sau alt bifosfonat.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Reacţii adverse cutanate
Rar, în perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii adverse cutanate severe care includ
sindrom Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică.
Omiterea unei doze
Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de FOSAMAX, cu administrare o dată pe
săptămână, să ia un comprimat în dimineaţa după ce şi-au amintit. Nu trebuie să ia două comprimate
în aceeaşi zi dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial
programată în ziua aleasă de ele.
Insuficienţă renală
Alendronatul nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală la care clearance-ul creatininei este
mai mic de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).
Metabolismul osos şi mineral
Trebuie avute în vedere şi alte etiologii ale osteoporozei, în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu alendronat (vezi pct. 4.3). Alte
tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul)
trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate
concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu
FOSAMAX.
Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale
concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează
glucocorticoizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică
amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare ale hipocalcemiei simptomatice, care,
ocazional, a fost severă şi a apărut adeseori la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu
hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului).
De aceea, la pacienţii care primesc glucocorticoizi, este deosebit de important aportul adecvat de
calciu şi vitamina D.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare precum intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dacă este luat în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală),
suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu
absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele
trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Nu sunt de aşteptat alte interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Un număr de paciente au
primit estrogen în cadrul studiilor clinice (intravaginal, transdermic sau oral) în timp ce luau
alendronat. Nu au fost identificate reacţii adverse care pot fi atribuite utilizării concomitente a
acestora.
Deoarece utilizarea medicamentelor AINS se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă
precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, în studiile clinice alendronatul a fost utilizat
concomitent cu o gamă largă de medicamente prescrise în mod obişnuit, fără a fi observate indicii ale
unor interacţiuni cu relevanţă clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alendronatul administrat
la şobolan în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3).
FOSAMAX nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă alendronatul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alendronatul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul
anilor. Cantitatea de bifosfonaţi încorporaţi în osul adult şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru
eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bifosfonaţi
(vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc
teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă
după încheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al
variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonaţi până la concepţie,
tipul de bifosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu
administrarea orală).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
FOSAMAX nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele reacţii adverse care au fost raportate la
utilizarea FOSAMAX pot afecta capacitatea unor paciente de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Răspunsurile individuale la FOSAMAX pot varia (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Într-un studiu clinic de un an la femei în post-menopauză cu osteoporoză, toate profilurile de siguranţă
ale FOSAMAX 70 mg, administrat o dată pe săptămână, (n=519) şi alendronat 10 mg/zi (n=370) au
fost similare.
6
În două studii clinice de trei ani cu design în principiu identic, la femei în post-menopauză (alendronat
10 mg: n=196, placebo: n=397) toate profilurile de siguranţă ale alendronatului 10 mg şi placebo au
fost similare.
Reacţii adverse legate de medicament raportate de către investigatori ca fiind posibile, probabile sau
precise sunt prezentate mai jos dacă ele au apărut la ≥1% în fiecare grup de tratament din studiul de un
an sau la ≥1% din pacienţii trataţi cu alendronat 10 mg/zi şi la o incidenţă mai mare decât a pacienţilor
ce au primit placebo în studiul de trei ani:
Studiul de un an Studiul de trei ani
FOSAMAX
70 mg „O dată
pe săptămână”
(n = 519)
% Alendronat
10 mg/zi
(n = 370)
% Alendronat
10 mg/zi
(n = 196)
% Placebo
(n = 397)
%
Tulburări gastro-intestinale
Durere abdominală 3,7 3,0 6,6 4,8
Dispepsie 2,7 2,2 3,6 3,5
Regurgitaţie acidă 1,9 2,4 2,0 4,3
Greaţă 1,9 2,4 3,6 4,0
Distensie abdominală 1,0 1,4 1,0 0,8
Constipaţie 0,8 1,6 3,1 1,8
Diaree 0,6 0,5 3,1 1,8
Disfagie 0,4 0,5 1,0 0,0
Meteorism abdominal 0,4 1,6 2,6 0,5
Gastrită 0,2 1,1 0,5 1,3
Ulcer gastric 0,0 1,1 0,0 0,0
Ulcer esofagian 0,0 0,0 1,5 0,0
Tulburări musculo-scheletice
Durere musculo-scheletică
(osoasă, musculară sau
articulară) 2,9 3,2 4,1 2,5
Crampe musculare 0,2 1,1 0,0 1,0
Tulburări neurologice
Cefalee 0,4 0,3 2,6 1,5
7
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost de asemenea raportate de-a lungul studiilor clinice şi/sau în
perioada de după punerea pe piaţă:
Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (>1/100
şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000
incluzând cazuri izolate)
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţa Reacţia adversă
Tulburări ale sistemului
imunitar: Rare reacţii de hipersensibilitate, incluzând urticarie şi
angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie: Rare hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu
afecţiuni predispozante§
Tulburări ale sistemului
nervos: Frecvente cefalee, ameţeli†
Mai puţin frecvente disgeuzie†
Tulburări oculare: Mai puţin frecvente inflamaţie oculară (uveită, sclerită, episclerită)
Tulburări acustice şi
vestibulare: Frecvente vertij†
Tulburări
gastro-intestinale: Frecvente durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree,
meteorism abdominal, ulcer esofagian*,
disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţie acidă
Mai puţin frecvente greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni
esofa
giene*, melenă†
Rare strictură esofagiană*, ulceraţie orofaringiană*,
leziuni gastro-intestinale superioare (perforaţie,
ulcere, sângerare)
§
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat:
Frecvente alopecie†, prurit†
Mai puţin frecvente erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Rare erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate,
reacţii adverse cutanate severe care includ
sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică
‡
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau
articulară) care este uneori severㆧ
Frecvente edem la nivel articular†
Rare osteonecroză maxilar㇧; fracturi subtrohanterice
şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii
adverse specifice clasei bifosfonaţilor)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare:
Frecvente astenie†, edem periferic†
Mai puţin frecvente simptome tranzitorii asemănătoare celor din
răspunsul din faza acută (mialgie, stare de rău şi,
rareori, febră), în mod caracteristic asociate
începutului tratamentului
† §Vezi pct. 4.4. †În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo. *Vezi pct. 4.2 şi 4.4. ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante. Identificate după punerea pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
8
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului oral pot să apară hipocalcemie, hipofosfatemie şi reacţii adverse
gastro-intestinale superioare cum ar fi: jenă gastrică, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer.
Conduită terapeutică
Nu sunt disponibile informaţii specifice despre tratamentul supradozajului cu alendronat. Pentru a lega
alendronatul trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu
trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, medicamente pentru tratamentul afecţiunilor oaselor, codul
ATC: M05BA04
Mecanism de acţiune
Substanţa activă a FOSAMAX, alendronatul sodic trihidrat, este un bifosfonat care inhibă resorbţia
osoasă osteoclastică, fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o
localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea
osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea sau ataşarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format în
perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei post-menopauză
Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a
şoldului cu 2,5 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără normală,
sau prin antecedente de fractură pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.
Echivalenţa terapeutică a administrării FOSAMAX în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi a
alendronatului în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat
pe durata unui an la femei în post-menopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile de la
început ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,1% (IÎ 95%: 4,8, 5,4%) la grupul
care a primit 70 mg o dată pe săptămână şi 5,4% (IÎ 95%: 5,0, 5,8%) la grupul care a primit 10 mg pe
zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,3% şi 2,9% la nivelul colului femural şi 2,9% şi 3,1% la
nivelul întregului şold la grupurile care au primit 70 mg o dată pe săptămână şi, respectiv, 10 mg pe zi.
Cele două grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce priveşte creşterile DMO ale
altor zone scheletice.
Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femei în post-menopauză au
fost examinate în două studii de eficacitate iniţială cu protocol identic (n=994) precum şi în studiul
Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
În studiile de eficacitate iniţială, creşterile medii ale densităţii minerale osoase (DMO) în urma
administrării dozei de 10 mg alendronat /zi comparativ cu placebo, după trei ani de tratament au fost
de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi respectiv trohanterului. DMO
a corpului ca întreg a crescut, de asemenea, semnificativ.
A fost raportată o scădere cu 48% (alendronat 3,2% faţă de placebo 6,2%) a proporţiei pacientelor
tratate cu alendronat care au suferit una sau mai multe fracturi vertebrale faţă de cele tratate cu
9
placebo. În extinderea de doi ani a acestor studii, DMO a coloanei vertebrale şi a trohanterului au
continuat să crească, iar DMO a colului femural şi a corpului ca întreg au fost menţinute.
FIT a constat în două studii cu control placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp
de doi ani şi 10 mg pe zi timp de fie unul sau doi ani suplimentari):
FIT 1: Un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la început cel puţin o
fractură vertebrală (compresie). În acest studiu administrarea zilnică a alendronatului a redus
incidenţa a >1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,9% faţă de placebo 15,0%). În
plus, a fost observată o reducere semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (1,1% faţă de
2,2%, o reducere cu 51%).
FIT 2: Un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă diminuată dar fără
fractură vertebrală la început. În acest studiu, în analiza subgrupului de femei cu osteoporoză
(37% din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost
observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,0% faţă de
placebo 2,2%, o reducere cu 56%) şi a >1 fractură vertebrală (2,9% faţă de 5,8%, o reducere cu
50%).
Rezultate ale testelor de laborator
În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale
calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18 % şi, respectiv, 10 % dintre pacientele care
au utilizat alendronat 10 mg/zi comparativ cu aproximativ 12 % şi, respectiv, 3 % dintre cele cărora li
s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului
la < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au
fost similare la ambele grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi:
Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienţi cu osteogeneză imperfectă, cu vârsta sub
18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine utilizarea alendronatului sodic la pacienţi copii şi
adolescenţi cu osteogeneză imperfectă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a
alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost
administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standard.
Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46% şi 0,39% atunci când
alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standard. În
studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin
30 minute înaintea primului consum de alimente sau băuturi al zilei.
Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu două ore sau cu până la
două ore după micul-dejun standard. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de
portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.
La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a
determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere
medie cuprinsă între 20%-44%).
10
Distribuţie
Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după
administrarea intravenoasă a 1 mg/kg dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin
28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor terapeutice sunt prea
mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de
aproximativ 78%.
Metabolizare
Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animal sau la om.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 14[C] alendronat, aproximativ 50% din
radioactivitate a fost excretată în urină în decurs de 72 ore iar în materiile fecale radioactivitatea a fost
decelată în cantitate foarte mică sau absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de
10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit
200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95% în decurs de şase ore după
administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire terminal este estimat la peste zece ani, ceea
ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este
excretat prin intermediul sistemelor renale de transport ale acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se
aşteaptă să interfere la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.
Insuficienţă renală
Studiile preclinice arată că medicamentul care nu este depozitat la nivel osos, este excretat rapid în
urină. Nu au fost descoperite dovezi ale saturării captării osoase după administrarea cronică la animale
a dozelor intravenoase cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice,
este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la
pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi aşteptată o acumulare oarecum mai mare a
alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat în perioada de gestaţie a
fost asociat cu distocie la femele în timpul naşterii care a fost determinată de către hipocalcemie. În
studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale
incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (Avicel pH 102)
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie care conţine 1 blister din Al/Al cu 1 comprimat
Cutie care conţine 1 blister din Al/Al cu 2 comprimate
Cutie care conţine 1 blister din Al/Al cu 4 comprimate
Cutie care conţine 7 blistere din Al/Al a câte 4 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5778/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
