LEFLON 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leflon 10 mg comprimate filmate
Leflon 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Leflon 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat conţine leflunomidă 10 mg.
Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 18,24 mg.
Leflon 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat conţine leflunomidă 20 mg.
Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 36,48 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
- Leflon 10 mg comprimate filmate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul
de aproximativ 6,1 mm.
- Leflon 20 mg comprimate filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe
una dintre feţe şi diametrul de aproximativ 8,1 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:
- artrită reumatoidă activă, ca „medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
- artrită psoriazică activă.
Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat)
poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; prin urmare, iniţierea tratamentului cu
leflunomidă trebuie să ia în considerare cu atenţie aceste aspecte ale raportului risc/beneficiu.
2
Suplimentar, trecerea de la leflunomidă la un alt MAMB fără a urma procedura de eliminare (vezi pct. 4.4)
poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse grave chiar şi după un timp îndelungat de la
schimbarea tratamentului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie să fie iniţiat şi supravegheat de specialişti cu experienţă în tratamentul artritei
reumatoide şi al artritei psoriazice.
Concentraţia plasmatică a alanin aminotransferazei (ALAT) sau a transferazei glutamat piruvice (TGP) şi
o hemoleucogramă completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi numărătoarea
trombocitelor, trebuie să fie determinate simultan şi cu aceeaşi periodicitate:
- înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă,
- la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi
- ulterior la intervale de 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Doze
În artrita reumatoidă: Tratamentul cu leflunomidă este iniţiat de obicei cu o doză de încărcare de 100
mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate scădea riscul de evenimente
adverse (vezi pct. 5.1).
Doza de întreţinere recomandată este între 10 mg şi 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de
severitatea (activitatea) bolii.
În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă este iniţiat cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe
zi, timp de 3 zile.
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic survine de obicei după 4 până la 6 săptămâni şi poate fi ameliorat în următoarele 4-6
luni.
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Leflon nu este recomandată la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite
eficacitatea şi siguranţa în poliartrita reumatoidă juvenilă (PRJ) (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Leflon comprimate trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbţie a leflunomidei
nu este influenţat în cazul administrării împreună cu alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate (în special antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf) la substanţa activă, la metabolitul activ principal teriflunomidă sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
- Pacienţi cu imunodeficienţă severă, de exemplu SIDA.
- Pacienţi cu afectare severă a funcţiei medulare sau anemie semnificativă, leucopenie, neutropenie sau
trombocitopenie semnificativă, din alte cauze decât artrita reumatoidă sau psoriazică.
- Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
- Pacienţi cu insuficienţă renală moderată spre severă, deoarece nu există suficientă experienţă clinică
la această categorie de pacienţi.
- Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în sindromul nefrotic.
- Femei gravide sau femei cu potenţial fertil care nu utilizează mijloace contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu leflunomidă şi ulterior, atâta timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului
activ sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie
exclusă posibilitatea existenţei unei sarcini.
- Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea concomitentă a MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat).
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire plasmatică lung, în general
e (de exemplu hepatotoxicitate,
hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos), chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost oprit. Prin
urmare, în cazul în care apar astfel de efecte toxice sau dacă, din orice alte motive, este necesară
eliminarea rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi
repetată dacă se consideră necesar din punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul apariţiei, dorite sau nu, a unei sarcini,
vezi pct. 4.6.
Reacţii hepatice
În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv
cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca
recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.
ALAT (TGP) trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi cu aceeaşi
periodicitate ca şi hemoleucograma completă (la intervale de 2 săptămâni) în timpul primelor 6 luni de
tratament şi ulterior la intervale de 8 săptămâni.
În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a ALAT (TGP) de 2 până la 3 ori limita superioară a normalului,
poate fi luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10
mg şi monitorizarea săptămânală. În cazul
în care creşterea concentraţiei plasmatice a ALAT (TGP) de peste 2 ori limita superioară a normalului
4
persistă sau în cazul în care creşterea ALT este mai mare de 3 ori limita superioară a normalului,
tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi va fi iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca
monitorizarea enzimelor hepatice să continue şi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până la
revenirea la normal a concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice.
Din cauza unor potenţiale efecte hepatotoxice cumulative, se recomandă evitarea consumului de alcool
etilic în timpul tratamentului cu leflunomidă.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are o afinitate crescută pentru proteine şi este
eliminat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară, sunt anticipate concentraţii plasmatice ale A771726
crescute la pacienţii cu hipoproteinemie. Leflon este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă
sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Reacţii hematologice
Odată cu determinarea concentraţiei plasmatice a ALT, înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi
la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi ulterior la intervale de 8 săptămâni,
trebuie efectuată hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi
numărătoarea trombocitelor.
Riscul de afecţiuni hematologice este crescut la pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie
preexistentă, ca şi la pacienţii cu afectarea funcţiei medulare sau cei cu risc de mielosupresie. În cazul în
care apar astfel de efecte, trebuie luată în considerare o perioadă de eliminare (vezi mai jos) pentru a
reducere concentraţiile plasmatice ale A771726.
În cazul reacţiilor hematologice severe, inclusiv pancitopenie, Leflon şi orice tratament mielosupresiv
administrat concomitent trebuie întrerupt şi va fi iniţiată procedura de eliminare pentru leflunomidă.
Asocieri cu alte tratamente
Utilizarea leflunomidei în asociere cu antimalaricele utilizate în boala reumatică (de exemplu clorochina şi
hidroxiclorochina), sărurile de aur administrate intramuscular sau oral, D-penicilamina, azatioprina şi alte
medicament imunosupresoare, inclusiv alfa-inhibitorii factorului de necroză tumorală, nu a fost studiată
până acum în studiile randomizate (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5). Riscul tratamentului asociat,
în special pe termen lung, nu este cunoscut. Nu este recomandată asocierea cu alte MAMB (de exemplu
metotrexat) deoarece un astfel de tratament poate determina toxicitatea cumulativă sau chiar sinergică (de
exemplu hepato- sau hematotoxicitate).
Administrarea concomitentă a teriflunomidei cu leflunomidă nu este recomandată, deoarece leflunomida
este compusul părinte al teriflunomidei.
Trecerea la alte tratamente
Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, trecerea la un alt MAMB (de exemplu
metotrexat) fără a urma procedura de eliminare (vezi mai jos) poate să crească posibilitatea riscurilor
cumulative chiar şi la un timp îndelungat de la schimbarea tratamentului (şi anume interacţiune cinetică,
toxicitate de organ).
În mod similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat) poate determina creşterea frecvenţei reacţiilor adverse; de aceea, iniţierea tratamentului cu
leflunomidă trebuie să ia în considerare cu atenţie aceste aspe
cte ale raportului risc/beneficiu, iar în etapa
5
iniţială după schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea atentă.
Reacţii cutanate
Trebuie întreruptă administrarea leflunomidei în cazul în care apare stomatita ulcerativă .
La pacienţii trataţi cu leflunomidă au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau
necroliză epidermică toxică și Reacţie la Medicament asociată cu Eozinofilie şi Simptome Sistemice
(RMESS). Imediat ce sunt observate reacţii cutanate şi/sau mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de
reacţii severe, Leflon şi orice tratament posibil asociat trebuie întrerupt şi va fi iniţiată imediat procedura
de eliminare pentru leflunomidă. O eliminare completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de
cazuri, reexpunerea la leflunomidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
După utilizarea leflunomidei a fost raportată apariţia psoriazisului pustular şi agravarea psoriazisului.
Retragerea tratamentului poate fi luată în considerare, în funcţie de afecţiunea pe care o are pacientul şi de
istoricul pacientului.
Infecţii
Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresive – ca leflunomida – pot creşte
susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai severă şi,
de aceea, pot necesita un tratament precoce şi intensiv. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate,
poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi administrarea unei proceduri de eliminare,
după cum este descris mai jos.
Cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienţi cărora li s-a
administrat leflunomidă concomitent cu alte medicamente imunosupresoare.
Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru a depista tuberculoza activă
şi inactivă („latentă”), în conformitate cu recomandările locale. Această evaluare poate include
antecedentele medicale, contactul anterior posibil cu tuberculoza şi/sau screening-ul adecvat, precum
radiografie, testul la tuberculină şi/sau testul eliberării de interferon-gamma, după caz. Medicii prescriptori
sunt atenţionaţi cu privire la riscul de rezultate fals negative la testul cutanat la tuberculină, în special la
pacienţii care sunt grav bolnavi sau imunocompromişi.
Pacienţii cu antecedente de tuberculoză trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie, din cauza posibilităţii de
reactivare a infecţiei.
Reacţii respiratorii
În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială precum și
cazuri rare de hipertensiune pulmonară (vezi pct. 4.8). Riscul apariţiei acestora poate crește la pacienţii cu
pneumopatie interstiţială în antecedente.
Boala pulmonară interstiţială este o afecţiune potenţial letală, care poate apărea brusc în timpul
tratamentului.
Simptomele pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, pot constitui un motiv pentru întreruperea
tratamentului şi pentru investigaţii ulterioare, dacă este cazul.
Neuropatie periferic
ă
La pacienţii cărora li s-a administrat Leflon au fost raportate cazuri de neuropatie periferică. La
6
majoritatea pacienţilor, starea acestora s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu Leflon. Cu toate
acestea, a existat o variabilitate mare în ceea ce priveşte rezultatul final, astfel încât la unii pacienţi
neuropatia a dispărut, iar alţii au prezentat simptome persistente. Riscul de apariţie a neuropatiei periferice
poate fi crescut în cazurile cu vârsta peste 60 de ani, medicaţie neurotoxică concomitentă şi diabet. În
cazul în care la un pacient căruia i se administrează Leflon apare neuropatia periferică, va fi luată în
considerare întreruperea tratamentului cu Leflon şi aplicarea procedurii de eliminare a medicamentului
(vezi pct. 4.4).
Tensiune arterială
Tensiunea arterială trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi periodic după
aceea.
Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)
Pacienţii de sex masculin trebuie să fie avertizaţi cu privire la posibila toxicitate fetală de origine paternă.
În timpul tratamentului cu leflunomidă trebuie utilizate mijloace contraceptive eficace.
Nu există date specifice privind riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu au fost
efectuate studii la animale care să evalueze acest risc specific. Pentru a reduce la minimum orice risc
posibil, bărbaţii care doresc să procreeze trebuie să ia în considerare întreruperea utilizării leflunomidei şi
administrarea colestiraminei 8 g de 3 ori pe zi timp de 11 zile sau a pulberii de cărbune activat 50 g de 4
ori pe zi timp de 11 zile.
În oricare dintre cazuri, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima dată după
aplicarea procedurii. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un
interval de cel puţin 14 zile. În cazul în care ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/L şi după o
perioadă de aşteptare de cel puţin 3 luni, riscul de toxicitate fetală devine foarte scăzut.
Procedura de eliminare
Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi. În mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune
activat 50 g de 4 ori pe zi. Durata unei perioade de eliminare complete este de 11 zile. Durata poate fi
modificată în funcţie de variabilele clinice sau de laborator.
Lactoză
Leflon conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate doar la adulţi.
Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate apărea în cazul utilizării recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de
administrarea unor astfel de medicamente fără aplicarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea,
recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). Prin urmare, în etapa iniţială după
schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea mai atentă a concentraţiei enzimelor hepatice şi a
parametrilor hematologici.
7
Metotrexat
În cadrul unui studiu restrâns (n=30) privind administrarea concomitentă a leflunomidei (între 10 şi 20 mg
pe zi) cu metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână), la 5 din 30 pacienţi a fost observată o creştere de 2
până la 3 ori a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. În toate cazurile, concentraţiile plasmatice a
enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri
după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. La alţi 5 pacienţi a fost observată o creştere mai mare de 3
ori. Şi în toate aceste cazuri, concentraţiile plasmatice ale enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2
cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă.
La pacienţii cu artrită reumatoidă, nu a fost demonstrată nicio interacţiune farmacocinetică între
leflunomidă (între 10 şi 20 mg pe zi) şi metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână).
Vaccinări
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor în timpul tratamentului cu
leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
Atunci când se ia în considerare administrarea unui vaccin cu virus viu atenuat după încetarea
administrării Leflon, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire plasmatică îndelungat al
leflunomidei.
Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice
Au fost raportate cazuri de creştere a timpului de protrombină, atunci când leflunomida şi warfarina au
fost administrate concomitent. În cadrul unui studiu clinic de farmacologie a fost observată o interacţiune
farmacodinamică cu warfarină cu A771726 (vezi mai jos). De aceea, în cazul administrării concomitente a
warfarinei sau a unui alt anticoagulant cumarinic, se recomandă urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a
raportului normalizat internaţional (INR).
AINS/corticosteroizi
În cazul în care pacientului i se administrează deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
şi/sau corticosteroizi, tratamentul cu acestea poate continua după începerea tratamentului cu leflunomidă.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramină sau cărbune activat
Se recomandă ca pacienţii cărora li se administrează leflunomidă să nu utilizeze tratament cu
colestiramină sau pulbere de cărbune activat, deoarece aceasta determină o scădere rapidă şi semnificativă
a concentraţiei plasmatice a A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi şi pct. 5). Se consideră că
mecanismul se datorează întreruperii circuitului enterohepatic şi/sau dializei gastrointestinale a A771726.
Inhibitori şi inductori ai izoenzimelor CYP450
Studiile in vitro privind inhibarea efectuate asupra microzomilor hepatici umani sugerează că izoenzimele
citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C19 şi 3A4 sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu
privind interacţiunea in vivo cu leflunomidă şi cimetidină (inhibitor nespecific slab al citocromului P450
[CYP]) a demonstrat o lipsă de interacţiune semnificativă asupra expunerii la A771726. După
8
administrarea concomitentă a unei singure doze de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrează doze
multiple de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile maxime ale A771726 au
crescut cu aproximativ 40%, însă ASC nu a fost modificată semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este
clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
În cadrul unui studiu în care leflunomida a fost administrată concomitent cu o pastilă contraceptivă orală
trifazică cu un conţinut de 30 μg etinilestradiol la voluntari sănătoşi de sex feminin, nu a fost observată
nicio reducere a activităţii contraceptive a pilulei, iar farmacocinetica A771726 a fost în limitele
anticipate. A fost observată o interacţiune farmacocinetică a A771726 cu contraceptivele orale (vezi mai
jos).
Următoarele studii de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică au fost efectuate cu A771726
(metabolitul activ principal al leflunomidei). Deoarece interacţiunile similare între medicamente nu pot fi
excluse pentru leflunomida în dozele recomandate, la pacienţii trataţi cu leflunomidă trebuie să fie luate în
considerare următoarele rezultate ale studiilor şi recomandări:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi respectiv 2,4 ori) după doze
repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. De aceea, se
recomandă monitorizarea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente metabolizate prin
intermediul izoenzimei CYP2C8, precum repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă, deoarece
poate fi amplificată expunerea la acestea.
Efecte asupra cofeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)
Administrarea de doze repetate de A771726 a scăzut media Cmax şi ASC pentru cofeină (substrat al
izoenzimei CYP1A2) cu 18% şi respectiv 55%, sugerând că A771726 poate fi un inductor slab al
izoenzimei CYP1A2 in vivo.
De aceea, medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (precum duloxetină,
alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece pot cauza
reducerea eficacităţii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului anionic organic 3 (OAT3)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru cefaclor (de 1,43 şi respectiv 1,54 ori) după doze
repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. De aceea, se recomandă
precauţie în timpul administrării concomitente cu substraturi ale OAT3, precum cefaclor, benzilpenicilină,
ciprofloxacină, indometacină, ketoprofen, furosemidă, cimetidină, metotrexat, zidovudină.
Efectul asupra BRCS (proteina de rezistenţă la cancerul de sân) şi/sau asupra substraturilor
polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 şi respectiv 2,51 ori), după doze
repetate de A771726. Cu toate acestea, nu a existat nicio influenţă evidentă a acestei expuneri plasmatice
crescute la rosuvastatină asupra activităţii reductazei HMG-CoA. Dacă sunt utilizate împreună, doza de
rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. Pentru alte substraturi ale BRCS (de exemplu
metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi familia OATP, în special inhibitorii
reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă,
repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie efectuată, de asemenea, cu precauţie.
9
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor expunerii excesive la
medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol şi 0.15 mg levonorgestrel)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 şi respectiv 1,54 ori) şi a
Cmax şi ASC pentru levonorgestrel (de 1,33 şi respectiv 1,41 ori) după doze repetate de A771726. Deşi nu
este anticipat un efect advers al acestei interacţiuni asupra contraceptivelor orale, trebuie acordată atenţie
tipului de tratament cu contraceptive orale.
Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)
Doze repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, indicând că
A771726 nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu toate acestea, a fost observată o
creştere a raportului normalizat internaţional (INR) de vârf atunci când A771726 a fost administrat
concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. De aceea, urmărirea şi monitorizarea
cu atenţie a INR este recomandată în timpul administrării concomitente cu warfarina..
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
auzarea unor malformaţii congenitale grave
în cazul în care aceasta este administrată în timpul sarcinii. Leflon este contraindicat în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.3).
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive eficace în timpul tratamentului şi
până la 2 ani după tratament (vezi „perioada de aşteptare” de mai jos) sau până la 11 zile după tratament
(vezi „perioada de eliminare” prescurtată de mai jos).
Pacientele trebuie avertizate că dacă există o întârziere a menstruaţiei sau orice alt motiv de suspiciune a
unei sarcini, trebuie să-l anunţe imediat pe medic pentru a efectua un test de sarcină, iar, dacă rezultatul
este pozitiv, medicul va discuta cu pacienta despre riscul pentru sarcină. Este posibil ca o scădere rapidă a
concentraţiei sanguine a metabolitului activ, prin instituirea procedurii de eliminare descrise mai jos, la
prima întârziere a menstruaţiei, să poată scădea riscul leflunomidei asupra fătului.
În cadrul unui studiu restrâns prospectiv efectuat la femei (n=64) care au rămas gravide în mod
neplanificat şi au utilizat leflunomidă nu mai mult de trei săptămâni după concepţie, după care au urmat o
procedură de eliminare, nu au fost observate diferenţe semnificative (p=0,13) în incidenţa generală a
grupele de comparaţie (4,2% în grupa de
paciente afectate de boală [n=108] şi 4,2% la gravidele sănătoase [n=78]).
În cazul femeilor care utilizează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, se recomandă una
dintre următoarele proceduri, pentru a evita expunerea fătului la concentraţii toxice de A771726
(concentraţia-ţintă este sub 0,02 mg/l):
Perioada de aşteptare
Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi anticipate la o valoare de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă
de timp îndelungată. Concentraţia plasmaticăpoate scădea sub 0,02 mg/l la aproximativ 2 ani de la
încetarea tratamentului cu leflunomidă.
10
După o perioadă de aşteptare de 2 ani, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima
dată. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un interval de cel
puţin 14 zile. În cazul în care concentraţiile plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu se anticipează niciun risc
teratogen.
Pentru mai multe informaţii privind analiza probelor, vă rugăm să-l contactaţi pe deţinătorul autorizaţiei
de punere pe piaţă sau pe reprezentantul legal al acestuia (vezi pct. 7).
Procedura de eliminare
După încetarea tratamentului cu leflunomidă:
- se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile,
- în mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare, este necesară verificarea prin 2 analize
separate efectuate la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de o lună şi jumătate între
prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.
Femeile cu potenţial fertil trebuie avertizate că înainte de a rămâne gravide este necesară o perioadă de
aşteptare de 2 ani de la întreruperea tratamentului. În cazul în care o perioadă de aşteptare de până la
aproximativ 2 ani, timp în care s-ar utiliza o metodă contraceptivă eficace, este considerată impracticabilă,
se recomandă instituirea profilactică a unei proceduri de eliminare.
Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat, pot influenţa absorbţia estrogenilor şi
progestogenilor, astfel încât eficacitatea contraceptivelor orale nu poate fi garantată în timpul procedurii
de eliminare cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat. Nu este recomandată utilizarea metodelor
contraceptive alternative.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale indică faptul că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De
aceea, femeile care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul apariţiei reacţiilor adverse cum este ameţeala, poate fi afectată abilitatea pacientului de a se
concentra şi de a reacţiona adecvat.
În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la leflunomidă sunt: creştere uşoară a tensiunii arteriale,
leucopenie, parestezie, cefalee, ameţeală, diaree, greaţă, vărsături, afecţiuni ale mucoasei orale (cum sunt
stomatită aftoasă, ulceraţie bucală), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczeme, erupţii
cutanate tranzitorii(inclusiv erupţie maculo-papulară), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK,
anorexie, scăderea în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creştere a
11
parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), cu o frecvenţă mai scăzută gamma-GT, fosfataza
alcalină, bilirubina).
Clasificarea în funcţie de frecvenţă:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi pct. 4.4). Astfel, incidenţa generală a infecţiilor
(în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei) poate creşte.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Riscul de tumori maligne, în special tulburări limfoproliferative, creşte odată cu utilizarea unora dintre
medicamentele imunosupresoare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite <2 G/L)
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100 G/L)
Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie
(leucocite <2 G/L), eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoză
Recent, utilizarea concomitentă sau consecutivă a medicamentelor potenţial mielotoxice poate fi asociată
cu un risc mai ridicat de efecte hematologice.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice uşoare
Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită
cutanată necrotizantă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creştere a CPK
Mai puţin frecvente: hipopotasemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie
Rare: creştere a LDH
Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate
Tulbur
ări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezie, cefalee, ameţeală, neuropatie periferică
12
Tulburări cardiace
Frecvente: creşterea uşoară a tensiunii arteriale
Rare: creştere severă a tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boala pulmonară interstiţială (inclusiv penumonită interstiţială), care
poate fi letală
Cu frecvență necunoscută: hepertensiune pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, tulburări ale mucoasei orale (de exemplu
stomatită aftoasă, ulceraţie bucală), dureri abdominale
Mai puţin frecvente: tulburări ale gustului
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creştere a parametrilor hepatici (transaminaze [în special ALT]), cu o
frecvenţă mai scăzută gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubina
Rare: hepatită, icter/colestază
Foarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepatică şi necroza
hepatică acută, care pot fi letale
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: accentuare a căderii părului, eczemă, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv
erupţie maculo-papulară), prurit, xerodermie
Mai puţin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular sau psoriazis agravant,
reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovită
Mai puţin frecvente: ruptură de tendon
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: scăderi uşoare (reversibile) ale concentraţiei spermei, numărului total de
spermatozoizi şi motilităţii rapid progresive
Tulbur
ări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scăderea în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
13
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat leflunomidă în doze zilnice de
până la cinci ori doza zilnică recomandată şi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu au fost raportate evenimente adverse. Evenimentele adverse corespunzătoare cu
profilul de siguranţă pentru leflunomidă au fost: dureri abdominale, greaţă, diaree, creştere a concentraţiei
plasmatice a enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţie cutanată.
Tratament
În caz de supradozaj sau toxicitate, pentru accelerarea eliminării se recomandă utilizarea colestiraminei
sau a cărbunelui activat. Colestiramina administrată zilnic în doza de 8 g de 3 ori pe zi timp de 24 de ore la
3 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a A771726 cu aproximativ 40% în
decurs de 24 de ore şi cu 49% până la 65% în decurs de 48 de ore.
Administrarea cărbunelui activat (suspensie reconstituită din pulbere) pe cale orală sau prin sondă
nazogastrică (50 g la intervale de 6 ore timp de 24 de ore) a redus concentraţiile plasmatice ale
metabolitului activ A771726 cu 37% în decurs de 24 de ore şi cu 48% în decurs de 48 de ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au
indicat faptul că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu poate fi eliminat prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AA13.
Farmacologie umană
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii cu proprietăţi antiproliferative.
Farmacologie animală
Leflunomida este eficace la modele animale de artrită şi alte boli autoimune şi transplant, în special dacă
este administrată în timpul fazei de sensibilizare. Prezintă caracteristici
imunomodulatoare/imunosupresive, acţionează ca un agent antiproliferativ şi prezintă proprietăţi
antiinflamatoare. Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare la modele animale de boli
autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet
metabolizată la A771726, care este activ in vitro şi se presupune că este responsabil de efectul terapeutic.
14
Mecanism de acţiune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă enzima umană dihidroorotat dehidrogenază (DHODH)
şi prezintă activitate antiproliferativă.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Artrită reumatoidă
Eficacitatea leflunomidei în tratamentul artritei reumatoide a fost demonstrată în cadrul a 4 studii clinice
controlate (1 studiu de fază II şi 3 studii de fază III). Studiul de fază II, YU203, a inclus 402 subiecţi cu
artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a utiliza placebo (n=102), leflunomidă 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toţi pacienţii trataţi cu
leflunomidă în studiile de fază III au utilizat o doză iniţială de 100 mg, timp de 3 zile. Studiul MN301 a
inclus 358 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se administra
leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a
fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională cu durata de 6 luni a studiului MN301, fără
grupa tratată cu placebo, din care a rezultat o comparaţie între leflunomidă şi sulfasalazină cu durata de 12
luni.
Studiul MN302 a inclus 999 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se
administra leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat într-o doză de la 7,5 mg/săptămână crescută până
la 15 mg/săptămână (n=498). Administrarea suplimentelor cu acid folic a fost opţională şi a fost aplicată
doar la 10% dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Studiul US302 a inclus 482 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se
administra leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat într-o doză de la 7,5 mg/săptămână crescută până la
15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n=118). Toţi pacienţii au utilizat acid folic 1 mg de două ori pe zi.
Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Leflunomida administrată în doza zilnică de cel puţin 10 mg (între 10 şi 25 mg în studiul YU203, 20 mg în
studiile MN301 şi US301) a fost superioară în mod semnificativ statistic faţă de placebo, din perspectiva
reducerii semnelor şi simptomelor artritei reumatoide în toate cele trei studii clinice controlate cu placebo.
Ratele de răspuns conform ACR (Colegiul American de Reumatologie) în studiul YU203 au fost de 27,7%
pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile clinice de
fază III, ratele de răspuns ACR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost de 54,6% faţă de
28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele
de răspuns ACR la pacienţii trataţi cu leflunomidă au fost de 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul
MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacienţii trataţi cu
sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii trataţi cu metotrexat. În
studiul MN302, leflunomida a fost în mod semnificativ mai puţin eficace decât metotrexatul. Cu toate
acestea, în studiul US301 nu au fost observate diferenţe semnificative între leflunomidă şi metotrexat din
observată nicio diferenţă între leflunomidă şi
sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident după 1 lună, stabilizat
între 3 şi 6 luni şi a continuat pe toată durata tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, la grupe paralele, a comparat eficacitatea relativă a
două doze de întreţinere zilnice diferite de leflunomidă, 10 mg şi respectiv 20 mg. În urma rezultatelor, se
poate trage concluzia că rezultatele privind eficacitatea dozei de întreţinere de 20 mg au fost mai
favorabile, însă, pe de altă parte, rezultatele privind siguranţa au fost în favoarea dozei de întreţinere de 10
mg.
15
Copii şi adolescenţi
Leflunomida a fost studiată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu
substanţă activă, la 94 de pacienţi (47 în fiecare grupă) cu poliartrită reumatoidă juvenilă. Pacienţii au avut
40 kg. După 16 săptămâni de tratament,
diferenţa dintre ratele de răspuns a fost în mod semnificativ statistic în favoarea metotrexatului,
considerând definiţia ameliorării (DA) pentru PRJ ≥30% (p=0,02). La pacienţii responsivi, acest răspuns a
fost menţinut timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilul evenimentelor adverse pentru leflunomidă şi
metotrexat pare a fi similar, însă doza utilizată la pacienţii cu greutate mai mică a determinat o expunere
relativ mai scăzută (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit o recomandare eficace şi sigură privind doza.
Artrită psoriazică
Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrată în cadrul unui studiu controlat, randomizat, dublu-orb, 3L01,
la 188 de pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu doza de 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida 20 mg/zi a fost în mod semnificativ superioară faţă de placebo din perspectiva reducerii
simptomelor artritei la pacienţi cu artrită psoriazică: CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei
Psoriazice) au fost de 59% în grupa tratată cu leflunomidă şi respectiv 29,7% în grupa care a utilizat
placebo, după 6 luni (pomidă marcată radioactiv cu
14C sugerează că
doza absorbită este egală cu cel puţin 82% până la 95%. Intervalul de timp până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime de A771726 este foarte variabil; concentraţiile plasmatice maxime pot
16
apărea între 1 oră şi 24 de ore de la administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată cu
alimente, deoarece gradul de absorbţie în prezenţa alimentelor este comparabil cu cel obţinut în condiţii de
repaus alimentar. Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică foarte lung al A771726 (aproximativ 2
săptămâni), în studiile clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a
facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice de A771726 la starea de echilibru. Se apreciază că
fără doza de încărcare, atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproape două
luni de administrare. În studiile efectuate cu doze repetate, administrate la pacienţi cu artrită reumatoidă,
parametrii farmacocinetici ai A771726 au fost liniare pentru doze cuprinse între 5 mg şi 25 mg. În cadrul
acestor studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică
de leflunomidă. La o doză de 20 mg/zi, concentraţia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru
este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de aproximativ 33
până la 35 ori mai mari comparativ cu cele care apar după administrarea unei doze unice.
Distribuţie
La om, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (albumină). Fracţiunea nelegată a
A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este liniară în intervalul
concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzută şi mai variabilă în
plasma pacienţilor cu artrită reumatoidă sau cu insuficienţă renală cronică. Legarea extensivă a A771726
de proteinele plasmatice poate determina deplasarea altor medicamente care se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele
plasmatice efectuate cu warfarină în concentraţii relevante clinic nu au demonstrat interacţiuni. Studii
similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplasează A771726, în timp ce fracţiunea liberă de
A771726 a crescut de 2 până la 3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul,
diclofenacul şi tolbutamida, însă fracţiunea nelegată a acestor medicamente a crescut cu doar 10% până la
50%. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor efecte. Corespunzător cu legarea extensivă de proteinele
plasmatice, A771726 prezintă un volum aparent de distribuţie scăzut (aproximativ 11 litri). Nu există o
captare preferenţială la nivelul eritrocitelor.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi mai mulţi metaboliţi minori,
printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Biotransformarea metabolică a leflunomidei în A771726 şi
metabolizarea ulterioară a A771726 nu este controlată de o singură enzimă şi, după cum s-a demonstrat,
are loc la nivelul fracţiunilor celulare microzomale şi citozolice. Studiile privind interacţiunea cu
cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicină (inductor nespecific al citocromului
P450) indică faptul că, in vivo, izoenzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea
leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lentă şi caracterizată de un clearance aparent de aproximativ 31 mL/oră. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de a
proximativ 2 săptămâni. După administrarea
unei doze de leflunomidă marcată radioactiv, substanţa marcată radioactiv a fost excretată în cantităţi
egale în materiile fecale, probabil prin eliminare biliară, şi în urină. A771726 a fost detectat în urină şi în
materiile fecale chiar şi la 36 de zile de la administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au
fost derivaţii glucuroconjugaţi ai leflunomidei (în special în probele recoltate de la 0 la 24 de ore) şi un
derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul metabolit eliminat în materiile fecale a fost A771726.
La om, s-a demonstrat că administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau colestiramină
17
determină creşterea rapidă şi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi scăderea concentraţiilor
plasmatice a acestuia (vezi pct. 4.9). Se consideră că mecanismul se datorează dializei gastrointestinale
şi/sau întreruperii circuitului enterohepatic.
Insuficienţa renală
Leflunomida a fost administrată pe cale orală în doză unică de 100 mg la 3 pacienţi ce efectuat
hemodializă şi la 3 pacienţi cu dializă peritoneală cronică ambulatorie (DPCA). Profilul farmacocinetic al
A771726 la subiecţii cu DPCA a fost similar cu cel observat la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă
a A771726 a fost observată la subiecţii ce efectuat hemodializă, fără ca aceasta să se fi datorat unei
eliminări a medicamentului în soluţia de dializă.
Insuficienţa hepatică
Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ
A771726 se leagă în cea mai mare parte de proteinele plasmatice şi este eliminat prin metabolizare
hepatică şi excreţie biliară. Este posibil ca aceste procese să fie influenţate de disfuncţia hepatică.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica metabolitului A771726 în urma administrării orale a leflunomidei a fost investigată la 73
copii şi adolescenţi cu poliartrită reumatoidă juvenilă (PRJ), cu vârste cuprinse între 3 şi 17 ani.
Rezultatele unei analize farmacocinetice la această grupă de pacienţi au demonstrat că există o expunere
sistemică redusă la A771726 (măsurată prin C
ss) la copii şi adolescenţi cu o greutate ≤40 kg, în comparaţie
cu pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele farmacocinetice privind pacienţii vârstnici (cu vârsta >65 de ani) sunt limitate, însă sunt în
concordanţă cu datele farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Leflunomida administrată oral şi intraperitoneal a fost studiată în cadrul unor studii privind toxicitatea
acută efectuate la şoareci şi şobolani. Administrarea pe cale orală a dozelor repetate de leflunomidă la
şoareci, timp de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni, iar la maimuţă timp de până la 1
lună, a arătat că principalele organe afectate de toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, aparatul
digestiv, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele reacţii adverse au fost anemia,
leucopenia, trombocitopenia şi panmielopatia, ceea ce reflectă mecanismul de acţiune principal al
medicamentului (inhibarea sintezei ADN-ului). La şobolan şi la câine a fost observată prezenţa
corpusculilor Heinz şi/sau Howell-Jolly. Alte reacţii adverse observate la nivelul inimii, ficatului, corneei
şi aparatului respirator au putut fi explicate ca infecţii apărute din cauza imunosupresiei. Toxicitatea la
animale a fost observată pentru doze echivalente cu dozele terapeutice la om.
Leflunomida nu a demonstrat potenţial mutagen. Cu toate acestea, metabolitul minor TFMA (4-
trifluorometilanilină) a produs un efect clastogen şi mutaţii punctiforme in vitro, însă nu există informaţii
suficiente privind potenţialul ca asemenea efecte să apară in vivo.
În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea efectuat la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial
18
carcinogen. Într-un studiu privind carcinogenitatea efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei
limfoamelor maligne la masculii din grupul la care s-au administrat cele mai mari doze, considerată ca
fiind datorată activităţii imunosupresive a leflunomidei. La femelele de şoarece a fost observată o
incidenţă crescută, dependentă de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare.
Relevanţa acestor observaţii la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.
Leflunomida nu a demonstrat proprietăţi antigenice la modelele animale.
Leflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi la iepure în doze din intervalul dozelor
terapeutice umane şi a determinat reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în cadrul
studiile privind toxicitatea în doze repetate.
Fertilitatea nu a fost redusă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Leflon 10 mg
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15 cP, 3 cP, 50 cP
Macrogol 4000
Leflon 20 mg
Dioxid de titan (E171)
Talc
Hipromeloză 15 cP
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
19
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Leflon 10 mg comprimate filmate este ambalat în cutie care conţine blistere din PA-Al-PVC/Aluminiu sau
flacon din PEÎD alb opac, închis cu capac şi sigiliu şi un plic cu desicant.
Mărimi de ambalaj
Blister: 30, 60, 90, 100 comprimate filmate
Flacon: 30, 60, 90, 100 comprimate filmate
Leflon 20 mg comprimate filmate este ambalat în cutie care conţine blistere din folie de PA-Al-PVC/Al
sau flacon din PEÎD alb opac închis cu capac şi sigiliu şi cu plic desicant.
Mărimi de ambalaj
Blister: 28, 30, 50, 60, 90, 100 comprimate filmate
Flacon: 28, 30, 50, 60, 90, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Neola Pharma S.R.L.
Str. Biharia nr. 67-77, corp clădire F, sector 1, 013981, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8892/2016/01-08
8893/2016/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leflon 10 mg comprimate filmate
Leflon 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Leflon 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat conţine leflunomidă 10 mg.
Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 18,24 mg.
Leflon 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat conţine leflunomidă 20 mg.
Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 36,48 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
- Leflon 10 mg comprimate filmate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul
de aproximativ 6,1 mm.
- Leflon 20 mg comprimate filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe
una dintre feţe şi diametrul de aproximativ 8,1 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:
- artrită reumatoidă activă, ca „medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
- artrită psoriazică activă.
Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat)
poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; prin urmare, iniţierea tratamentului cu
leflunomidă trebuie să ia în considerare cu atenţie aceste aspecte ale raportului risc/beneficiu.
2
Suplimentar, trecerea de la leflunomidă la un alt MAMB fără a urma procedura de eliminare (vezi pct. 4.4)
poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse grave chiar şi după un timp îndelungat de la
schimbarea tratamentului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie să fie iniţiat şi supravegheat de specialişti cu experienţă în tratamentul artritei
reumatoide şi al artritei psoriazice.
Concentraţia plasmatică a alanin aminotransferazei (ALAT) sau a transferazei glutamat piruvice (TGP) şi
o hemoleucogramă completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi numărătoarea
trombocitelor, trebuie să fie determinate simultan şi cu aceeaşi periodicitate:
- înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă,
- la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi
- ulterior la intervale de 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Doze
În artrita reumatoidă: Tratamentul cu leflunomidă este iniţiat de obicei cu o doză de încărcare de 100
mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate scădea riscul de evenimente
adverse (vezi pct. 5.1).
Doza de întreţinere recomandată este între 10 mg şi 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de
severitatea (activitatea) bolii.
În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă este iniţiat cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe
zi, timp de 3 zile.
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic survine de obicei după 4 până la 6 săptămâni şi poate fi ameliorat în următoarele 4-6
luni.
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Leflon nu este recomandată la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite
eficacitatea şi siguranţa în poliartrita reumatoidă juvenilă (PRJ) (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Leflon comprimate trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbţie a leflunomidei
nu este influenţat în cazul administrării împreună cu alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate (în special antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf) la substanţa activă, la metabolitul activ principal teriflunomidă sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
- Pacienţi cu imunodeficienţă severă, de exemplu SIDA.
- Pacienţi cu afectare severă a funcţiei medulare sau anemie semnificativă, leucopenie, neutropenie sau
trombocitopenie semnificativă, din alte cauze decât artrita reumatoidă sau psoriazică.
- Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
- Pacienţi cu insuficienţă renală moderată spre severă, deoarece nu există suficientă experienţă clinică
la această categorie de pacienţi.
- Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în sindromul nefrotic.
- Femei gravide sau femei cu potenţial fertil care nu utilizează mijloace contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu leflunomidă şi ulterior, atâta timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului
activ sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie
exclusă posibilitatea existenţei unei sarcini.
- Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea concomitentă a MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat).
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire plasmatică lung, în general
e (de exemplu hepatotoxicitate,
hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos), chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost oprit. Prin
urmare, în cazul în care apar astfel de efecte toxice sau dacă, din orice alte motive, este necesară
eliminarea rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi
repetată dacă se consideră necesar din punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul apariţiei, dorite sau nu, a unei sarcini,
vezi pct. 4.6.
Reacţii hepatice
În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv
cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca
recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.
ALAT (TGP) trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi cu aceeaşi
periodicitate ca şi hemoleucograma completă (la intervale de 2 săptămâni) în timpul primelor 6 luni de
tratament şi ulterior la intervale de 8 săptămâni.
În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a ALAT (TGP) de 2 până la 3 ori limita superioară a normalului,
poate fi luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10
mg şi monitorizarea săptămânală. În cazul
în care creşterea concentraţiei plasmatice a ALAT (TGP) de peste 2 ori limita superioară a normalului
4
persistă sau în cazul în care creşterea ALT este mai mare de 3 ori limita superioară a normalului,
tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi va fi iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca
monitorizarea enzimelor hepatice să continue şi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până la
revenirea la normal a concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice.
Din cauza unor potenţiale efecte hepatotoxice cumulative, se recomandă evitarea consumului de alcool
etilic în timpul tratamentului cu leflunomidă.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are o afinitate crescută pentru proteine şi este
eliminat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară, sunt anticipate concentraţii plasmatice ale A771726
crescute la pacienţii cu hipoproteinemie. Leflon este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă
sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Reacţii hematologice
Odată cu determinarea concentraţiei plasmatice a ALT, înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi
la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi ulterior la intervale de 8 săptămâni,
trebuie efectuată hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi
numărătoarea trombocitelor.
Riscul de afecţiuni hematologice este crescut la pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie
preexistentă, ca şi la pacienţii cu afectarea funcţiei medulare sau cei cu risc de mielosupresie. În cazul în
care apar astfel de efecte, trebuie luată în considerare o perioadă de eliminare (vezi mai jos) pentru a
reducere concentraţiile plasmatice ale A771726.
În cazul reacţiilor hematologice severe, inclusiv pancitopenie, Leflon şi orice tratament mielosupresiv
administrat concomitent trebuie întrerupt şi va fi iniţiată procedura de eliminare pentru leflunomidă.
Asocieri cu alte tratamente
Utilizarea leflunomidei în asociere cu antimalaricele utilizate în boala reumatică (de exemplu clorochina şi
hidroxiclorochina), sărurile de aur administrate intramuscular sau oral, D-penicilamina, azatioprina şi alte
medicament imunosupresoare, inclusiv alfa-inhibitorii factorului de necroză tumorală, nu a fost studiată
până acum în studiile randomizate (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5). Riscul tratamentului asociat,
în special pe termen lung, nu este cunoscut. Nu este recomandată asocierea cu alte MAMB (de exemplu
metotrexat) deoarece un astfel de tratament poate determina toxicitatea cumulativă sau chiar sinergică (de
exemplu hepato- sau hematotoxicitate).
Administrarea concomitentă a teriflunomidei cu leflunomidă nu este recomandată, deoarece leflunomida
este compusul părinte al teriflunomidei.
Trecerea la alte tratamente
Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, trecerea la un alt MAMB (de exemplu
metotrexat) fără a urma procedura de eliminare (vezi mai jos) poate să crească posibilitatea riscurilor
cumulative chiar şi la un timp îndelungat de la schimbarea tratamentului (şi anume interacţiune cinetică,
toxicitate de organ).
În mod similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat) poate determina creşterea frecvenţei reacţiilor adverse; de aceea, iniţierea tratamentului cu
leflunomidă trebuie să ia în considerare cu atenţie aceste aspe
cte ale raportului risc/beneficiu, iar în etapa
5
iniţială după schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea atentă.
Reacţii cutanate
Trebuie întreruptă administrarea leflunomidei în cazul în care apare stomatita ulcerativă .
La pacienţii trataţi cu leflunomidă au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau
necroliză epidermică toxică și Reacţie la Medicament asociată cu Eozinofilie şi Simptome Sistemice
(RMESS). Imediat ce sunt observate reacţii cutanate şi/sau mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de
reacţii severe, Leflon şi orice tratament posibil asociat trebuie întrerupt şi va fi iniţiată imediat procedura
de eliminare pentru leflunomidă. O eliminare completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de
cazuri, reexpunerea la leflunomidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
După utilizarea leflunomidei a fost raportată apariţia psoriazisului pustular şi agravarea psoriazisului.
Retragerea tratamentului poate fi luată în considerare, în funcţie de afecţiunea pe care o are pacientul şi de
istoricul pacientului.
Infecţii
Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresive – ca leflunomida – pot creşte
susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai severă şi,
de aceea, pot necesita un tratament precoce şi intensiv. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate,
poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi administrarea unei proceduri de eliminare,
după cum este descris mai jos.
Cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienţi cărora li s-a
administrat leflunomidă concomitent cu alte medicamente imunosupresoare.
Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru a depista tuberculoza activă
şi inactivă („latentă”), în conformitate cu recomandările locale. Această evaluare poate include
antecedentele medicale, contactul anterior posibil cu tuberculoza şi/sau screening-ul adecvat, precum
radiografie, testul la tuberculină şi/sau testul eliberării de interferon-gamma, după caz. Medicii prescriptori
sunt atenţionaţi cu privire la riscul de rezultate fals negative la testul cutanat la tuberculină, în special la
pacienţii care sunt grav bolnavi sau imunocompromişi.
Pacienţii cu antecedente de tuberculoză trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie, din cauza posibilităţii de
reactivare a infecţiei.
Reacţii respiratorii
În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială precum și
cazuri rare de hipertensiune pulmonară (vezi pct. 4.8). Riscul apariţiei acestora poate crește la pacienţii cu
pneumopatie interstiţială în antecedente.
Boala pulmonară interstiţială este o afecţiune potenţial letală, care poate apărea brusc în timpul
tratamentului.
Simptomele pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, pot constitui un motiv pentru întreruperea
tratamentului şi pentru investigaţii ulterioare, dacă este cazul.
Neuropatie periferic
ă
La pacienţii cărora li s-a administrat Leflon au fost raportate cazuri de neuropatie periferică. La
6
majoritatea pacienţilor, starea acestora s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu Leflon. Cu toate
acestea, a existat o variabilitate mare în ceea ce priveşte rezultatul final, astfel încât la unii pacienţi
neuropatia a dispărut, iar alţii au prezentat simptome persistente. Riscul de apariţie a neuropatiei periferice
poate fi crescut în cazurile cu vârsta peste 60 de ani, medicaţie neurotoxică concomitentă şi diabet. În
cazul în care la un pacient căruia i se administrează Leflon apare neuropatia periferică, va fi luată în
considerare întreruperea tratamentului cu Leflon şi aplicarea procedurii de eliminare a medicamentului
(vezi pct. 4.4).
Tensiune arterială
Tensiunea arterială trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi periodic după
aceea.
Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)
Pacienţii de sex masculin trebuie să fie avertizaţi cu privire la posibila toxicitate fetală de origine paternă.
În timpul tratamentului cu leflunomidă trebuie utilizate mijloace contraceptive eficace.
Nu există date specifice privind riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu au fost
efectuate studii la animale care să evalueze acest risc specific. Pentru a reduce la minimum orice risc
posibil, bărbaţii care doresc să procreeze trebuie să ia în considerare întreruperea utilizării leflunomidei şi
administrarea colestiraminei 8 g de 3 ori pe zi timp de 11 zile sau a pulberii de cărbune activat 50 g de 4
ori pe zi timp de 11 zile.
În oricare dintre cazuri, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima dată după
aplicarea procedurii. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un
interval de cel puţin 14 zile. În cazul în care ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/L şi după o
perioadă de aşteptare de cel puţin 3 luni, riscul de toxicitate fetală devine foarte scăzut.
Procedura de eliminare
Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi. În mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune
activat 50 g de 4 ori pe zi. Durata unei perioade de eliminare complete este de 11 zile. Durata poate fi
modificată în funcţie de variabilele clinice sau de laborator.
Lactoză
Leflon conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate doar la adulţi.
Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate apărea în cazul utilizării recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de
administrarea unor astfel de medicamente fără aplicarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea,
recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). Prin urmare, în etapa iniţială după
schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea mai atentă a concentraţiei enzimelor hepatice şi a
parametrilor hematologici.
7
Metotrexat
În cadrul unui studiu restrâns (n=30) privind administrarea concomitentă a leflunomidei (între 10 şi 20 mg
pe zi) cu metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână), la 5 din 30 pacienţi a fost observată o creştere de 2
până la 3 ori a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. În toate cazurile, concentraţiile plasmatice a
enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri
după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. La alţi 5 pacienţi a fost observată o creştere mai mare de 3
ori. Şi în toate aceste cazuri, concentraţiile plasmatice ale enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2
cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă.
La pacienţii cu artrită reumatoidă, nu a fost demonstrată nicio interacţiune farmacocinetică între
leflunomidă (între 10 şi 20 mg pe zi) şi metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână).
Vaccinări
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor în timpul tratamentului cu
leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
Atunci când se ia în considerare administrarea unui vaccin cu virus viu atenuat după încetarea
administrării Leflon, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire plasmatică îndelungat al
leflunomidei.
Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice
Au fost raportate cazuri de creştere a timpului de protrombină, atunci când leflunomida şi warfarina au
fost administrate concomitent. În cadrul unui studiu clinic de farmacologie a fost observată o interacţiune
farmacodinamică cu warfarină cu A771726 (vezi mai jos). De aceea, în cazul administrării concomitente a
warfarinei sau a unui alt anticoagulant cumarinic, se recomandă urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a
raportului normalizat internaţional (INR).
AINS/corticosteroizi
În cazul în care pacientului i se administrează deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
şi/sau corticosteroizi, tratamentul cu acestea poate continua după începerea tratamentului cu leflunomidă.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramină sau cărbune activat
Se recomandă ca pacienţii cărora li se administrează leflunomidă să nu utilizeze tratament cu
colestiramină sau pulbere de cărbune activat, deoarece aceasta determină o scădere rapidă şi semnificativă
a concentraţiei plasmatice a A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi şi pct. 5). Se consideră că
mecanismul se datorează întreruperii circuitului enterohepatic şi/sau dializei gastrointestinale a A771726.
Inhibitori şi inductori ai izoenzimelor CYP450
Studiile in vitro privind inhibarea efectuate asupra microzomilor hepatici umani sugerează că izoenzimele
citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C19 şi 3A4 sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu
privind interacţiunea in vivo cu leflunomidă şi cimetidină (inhibitor nespecific slab al citocromului P450
[CYP]) a demonstrat o lipsă de interacţiune semnificativă asupra expunerii la A771726. După
8
administrarea concomitentă a unei singure doze de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrează doze
multiple de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile maxime ale A771726 au
crescut cu aproximativ 40%, însă ASC nu a fost modificată semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este
clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
În cadrul unui studiu în care leflunomida a fost administrată concomitent cu o pastilă contraceptivă orală
trifazică cu un conţinut de 30 μg etinilestradiol la voluntari sănătoşi de sex feminin, nu a fost observată
nicio reducere a activităţii contraceptive a pilulei, iar farmacocinetica A771726 a fost în limitele
anticipate. A fost observată o interacţiune farmacocinetică a A771726 cu contraceptivele orale (vezi mai
jos).
Următoarele studii de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică au fost efectuate cu A771726
(metabolitul activ principal al leflunomidei). Deoarece interacţiunile similare între medicamente nu pot fi
excluse pentru leflunomida în dozele recomandate, la pacienţii trataţi cu leflunomidă trebuie să fie luate în
considerare următoarele rezultate ale studiilor şi recomandări:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi respectiv 2,4 ori) după doze
repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. De aceea, se
recomandă monitorizarea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente metabolizate prin
intermediul izoenzimei CYP2C8, precum repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă, deoarece
poate fi amplificată expunerea la acestea.
Efecte asupra cofeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)
Administrarea de doze repetate de A771726 a scăzut media Cmax şi ASC pentru cofeină (substrat al
izoenzimei CYP1A2) cu 18% şi respectiv 55%, sugerând că A771726 poate fi un inductor slab al
izoenzimei CYP1A2 in vivo.
De aceea, medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (precum duloxetină,
alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece pot cauza
reducerea eficacităţii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului anionic organic 3 (OAT3)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru cefaclor (de 1,43 şi respectiv 1,54 ori) după doze
repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. De aceea, se recomandă
precauţie în timpul administrării concomitente cu substraturi ale OAT3, precum cefaclor, benzilpenicilină,
ciprofloxacină, indometacină, ketoprofen, furosemidă, cimetidină, metotrexat, zidovudină.
Efectul asupra BRCS (proteina de rezistenţă la cancerul de sân) şi/sau asupra substraturilor
polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 şi respectiv 2,51 ori), după doze
repetate de A771726. Cu toate acestea, nu a existat nicio influenţă evidentă a acestei expuneri plasmatice
crescute la rosuvastatină asupra activităţii reductazei HMG-CoA. Dacă sunt utilizate împreună, doza de
rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. Pentru alte substraturi ale BRCS (de exemplu
metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi familia OATP, în special inhibitorii
reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă,
repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie efectuată, de asemenea, cu precauţie.
9
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor expunerii excesive la
medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol şi 0.15 mg levonorgestrel)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 şi respectiv 1,54 ori) şi a
Cmax şi ASC pentru levonorgestrel (de 1,33 şi respectiv 1,41 ori) după doze repetate de A771726. Deşi nu
este anticipat un efect advers al acestei interacţiuni asupra contraceptivelor orale, trebuie acordată atenţie
tipului de tratament cu contraceptive orale.
Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)
Doze repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, indicând că
A771726 nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu toate acestea, a fost observată o
creştere a raportului normalizat internaţional (INR) de vârf atunci când A771726 a fost administrat
concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. De aceea, urmărirea şi monitorizarea
cu atenţie a INR este recomandată în timpul administrării concomitente cu warfarina..
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
auzarea unor malformaţii congenitale grave
în cazul în care aceasta este administrată în timpul sarcinii. Leflon este contraindicat în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.3).
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive eficace în timpul tratamentului şi
până la 2 ani după tratament (vezi „perioada de aşteptare” de mai jos) sau până la 11 zile după tratament
(vezi „perioada de eliminare” prescurtată de mai jos).
Pacientele trebuie avertizate că dacă există o întârziere a menstruaţiei sau orice alt motiv de suspiciune a
unei sarcini, trebuie să-l anunţe imediat pe medic pentru a efectua un test de sarcină, iar, dacă rezultatul
este pozitiv, medicul va discuta cu pacienta despre riscul pentru sarcină. Este posibil ca o scădere rapidă a
concentraţiei sanguine a metabolitului activ, prin instituirea procedurii de eliminare descrise mai jos, la
prima întârziere a menstruaţiei, să poată scădea riscul leflunomidei asupra fătului.
În cadrul unui studiu restrâns prospectiv efectuat la femei (n=64) care au rămas gravide în mod
neplanificat şi au utilizat leflunomidă nu mai mult de trei săptămâni după concepţie, după care au urmat o
procedură de eliminare, nu au fost observate diferenţe semnificative (p=0,13) în incidenţa generală a
grupele de comparaţie (4,2% în grupa de
paciente afectate de boală [n=108] şi 4,2% la gravidele sănătoase [n=78]).
În cazul femeilor care utilizează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, se recomandă una
dintre următoarele proceduri, pentru a evita expunerea fătului la concentraţii toxice de A771726
(concentraţia-ţintă este sub 0,02 mg/l):
Perioada de aşteptare
Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi anticipate la o valoare de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă
de timp îndelungată. Concentraţia plasmaticăpoate scădea sub 0,02 mg/l la aproximativ 2 ani de la
încetarea tratamentului cu leflunomidă.
10
După o perioadă de aşteptare de 2 ani, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima
dată. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un interval de cel
puţin 14 zile. În cazul în care concentraţiile plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu se anticipează niciun risc
teratogen.
Pentru mai multe informaţii privind analiza probelor, vă rugăm să-l contactaţi pe deţinătorul autorizaţiei
de punere pe piaţă sau pe reprezentantul legal al acestuia (vezi pct. 7).
Procedura de eliminare
După încetarea tratamentului cu leflunomidă:
- se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile,
- în mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare, este necesară verificarea prin 2 analize
separate efectuate la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de o lună şi jumătate între
prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.
Femeile cu potenţial fertil trebuie avertizate că înainte de a rămâne gravide este necesară o perioadă de
aşteptare de 2 ani de la întreruperea tratamentului. În cazul în care o perioadă de aşteptare de până la
aproximativ 2 ani, timp în care s-ar utiliza o metodă contraceptivă eficace, este considerată impracticabilă,
se recomandă instituirea profilactică a unei proceduri de eliminare.
Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat, pot influenţa absorbţia estrogenilor şi
progestogenilor, astfel încât eficacitatea contraceptivelor orale nu poate fi garantată în timpul procedurii
de eliminare cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat. Nu este recomandată utilizarea metodelor
contraceptive alternative.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale indică faptul că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De
aceea, femeile care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul apariţiei reacţiilor adverse cum este ameţeala, poate fi afectată abilitatea pacientului de a se
concentra şi de a reacţiona adecvat.
În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la leflunomidă sunt: creştere uşoară a tensiunii arteriale,
leucopenie, parestezie, cefalee, ameţeală, diaree, greaţă, vărsături, afecţiuni ale mucoasei orale (cum sunt
stomatită aftoasă, ulceraţie bucală), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczeme, erupţii
cutanate tranzitorii(inclusiv erupţie maculo-papulară), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK,
anorexie, scăderea în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creştere a
11
parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), cu o frecvenţă mai scăzută gamma-GT, fosfataza
alcalină, bilirubina).
Clasificarea în funcţie de frecvenţă:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi pct. 4.4). Astfel, incidenţa generală a infecţiilor
(în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei) poate creşte.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Riscul de tumori maligne, în special tulburări limfoproliferative, creşte odată cu utilizarea unora dintre
medicamentele imunosupresoare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite <2 G/L)
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100 G/L)
Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie
(leucocite <2 G/L), eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoză
Recent, utilizarea concomitentă sau consecutivă a medicamentelor potenţial mielotoxice poate fi asociată
cu un risc mai ridicat de efecte hematologice.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice uşoare
Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită
cutanată necrotizantă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creştere a CPK
Mai puţin frecvente: hipopotasemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie
Rare: creştere a LDH
Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate
Tulbur
ări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezie, cefalee, ameţeală, neuropatie periferică
12
Tulburări cardiace
Frecvente: creşterea uşoară a tensiunii arteriale
Rare: creştere severă a tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boala pulmonară interstiţială (inclusiv penumonită interstiţială), care
poate fi letală
Cu frecvență necunoscută: hepertensiune pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, tulburări ale mucoasei orale (de exemplu
stomatită aftoasă, ulceraţie bucală), dureri abdominale
Mai puţin frecvente: tulburări ale gustului
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creştere a parametrilor hepatici (transaminaze [în special ALT]), cu o
frecvenţă mai scăzută gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubina
Rare: hepatită, icter/colestază
Foarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepatică şi necroza
hepatică acută, care pot fi letale
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: accentuare a căderii părului, eczemă, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv
erupţie maculo-papulară), prurit, xerodermie
Mai puţin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular sau psoriazis agravant,
reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovită
Mai puţin frecvente: ruptură de tendon
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: scăderi uşoare (reversibile) ale concentraţiei spermei, numărului total de
spermatozoizi şi motilităţii rapid progresive
Tulbur
ări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scăderea în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
13
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat leflunomidă în doze zilnice de
până la cinci ori doza zilnică recomandată şi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu au fost raportate evenimente adverse. Evenimentele adverse corespunzătoare cu
profilul de siguranţă pentru leflunomidă au fost: dureri abdominale, greaţă, diaree, creştere a concentraţiei
plasmatice a enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţie cutanată.
Tratament
În caz de supradozaj sau toxicitate, pentru accelerarea eliminării se recomandă utilizarea colestiraminei
sau a cărbunelui activat. Colestiramina administrată zilnic în doza de 8 g de 3 ori pe zi timp de 24 de ore la
3 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a A771726 cu aproximativ 40% în
decurs de 24 de ore şi cu 49% până la 65% în decurs de 48 de ore.
Administrarea cărbunelui activat (suspensie reconstituită din pulbere) pe cale orală sau prin sondă
nazogastrică (50 g la intervale de 6 ore timp de 24 de ore) a redus concentraţiile plasmatice ale
metabolitului activ A771726 cu 37% în decurs de 24 de ore şi cu 48% în decurs de 48 de ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au
indicat faptul că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu poate fi eliminat prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AA13.
Farmacologie umană
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii cu proprietăţi antiproliferative.
Farmacologie animală
Leflunomida este eficace la modele animale de artrită şi alte boli autoimune şi transplant, în special dacă
este administrată în timpul fazei de sensibilizare. Prezintă caracteristici
imunomodulatoare/imunosupresive, acţionează ca un agent antiproliferativ şi prezintă proprietăţi
antiinflamatoare. Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare la modele animale de boli
autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet
metabolizată la A771726, care este activ in vitro şi se presupune că este responsabil de efectul terapeutic.
14
Mecanism de acţiune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă enzima umană dihidroorotat dehidrogenază (DHODH)
şi prezintă activitate antiproliferativă.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Artrită reumatoidă
Eficacitatea leflunomidei în tratamentul artritei reumatoide a fost demonstrată în cadrul a 4 studii clinice
controlate (1 studiu de fază II şi 3 studii de fază III). Studiul de fază II, YU203, a inclus 402 subiecţi cu
artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a utiliza placebo (n=102), leflunomidă 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toţi pacienţii trataţi cu
leflunomidă în studiile de fază III au utilizat o doză iniţială de 100 mg, timp de 3 zile. Studiul MN301 a
inclus 358 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se administra
leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a
fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională cu durata de 6 luni a studiului MN301, fără
grupa tratată cu placebo, din care a rezultat o comparaţie între leflunomidă şi sulfasalazină cu durata de 12
luni.
Studiul MN302 a inclus 999 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se
administra leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat într-o doză de la 7,5 mg/săptămână crescută până
la 15 mg/săptămână (n=498). Administrarea suplimentelor cu acid folic a fost opţională şi a fost aplicată
doar la 10% dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Studiul US302 a inclus 482 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se
administra leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat într-o doză de la 7,5 mg/săptămână crescută până la
15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n=118). Toţi pacienţii au utilizat acid folic 1 mg de două ori pe zi.
Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Leflunomida administrată în doza zilnică de cel puţin 10 mg (între 10 şi 25 mg în studiul YU203, 20 mg în
studiile MN301 şi US301) a fost superioară în mod semnificativ statistic faţă de placebo, din perspectiva
reducerii semnelor şi simptomelor artritei reumatoide în toate cele trei studii clinice controlate cu placebo.
Ratele de răspuns conform ACR (Colegiul American de Reumatologie) în studiul YU203 au fost de 27,7%
pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile clinice de
fază III, ratele de răspuns ACR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost de 54,6% faţă de
28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele
de răspuns ACR la pacienţii trataţi cu leflunomidă au fost de 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul
MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacienţii trataţi cu
sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii trataţi cu metotrexat. În
studiul MN302, leflunomida a fost în mod semnificativ mai puţin eficace decât metotrexatul. Cu toate
acestea, în studiul US301 nu au fost observate diferenţe semnificative între leflunomidă şi metotrexat din
observată nicio diferenţă între leflunomidă şi
sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident după 1 lună, stabilizat
între 3 şi 6 luni şi a continuat pe toată durata tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, la grupe paralele, a comparat eficacitatea relativă a
două doze de întreţinere zilnice diferite de leflunomidă, 10 mg şi respectiv 20 mg. În urma rezultatelor, se
poate trage concluzia că rezultatele privind eficacitatea dozei de întreţinere de 20 mg au fost mai
favorabile, însă, pe de altă parte, rezultatele privind siguranţa au fost în favoarea dozei de întreţinere de 10
mg.
15
Copii şi adolescenţi
Leflunomida a fost studiată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu
substanţă activă, la 94 de pacienţi (47 în fiecare grupă) cu poliartrită reumatoidă juvenilă. Pacienţii au avut
40 kg. După 16 săptămâni de tratament,
diferenţa dintre ratele de răspuns a fost în mod semnificativ statistic în favoarea metotrexatului,
considerând definiţia ameliorării (DA) pentru PRJ ≥30% (p=0,02). La pacienţii responsivi, acest răspuns a
fost menţinut timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilul evenimentelor adverse pentru leflunomidă şi
metotrexat pare a fi similar, însă doza utilizată la pacienţii cu greutate mai mică a determinat o expunere
relativ mai scăzută (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit o recomandare eficace şi sigură privind doza.
Artrită psoriazică
Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrată în cadrul unui studiu controlat, randomizat, dublu-orb, 3L01,
la 188 de pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu doza de 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida 20 mg/zi a fost în mod semnificativ superioară faţă de placebo din perspectiva reducerii
simptomelor artritei la pacienţi cu artrită psoriazică: CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei
Psoriazice) au fost de 59% în grupa tratată cu leflunomidă şi respectiv 29,7% în grupa care a utilizat
placebo, după 6 luni (pomidă marcată radioactiv cu
14C sugerează că
doza absorbită este egală cu cel puţin 82% până la 95%. Intervalul de timp până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime de A771726 este foarte variabil; concentraţiile plasmatice maxime pot
16
apărea între 1 oră şi 24 de ore de la administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată cu
alimente, deoarece gradul de absorbţie în prezenţa alimentelor este comparabil cu cel obţinut în condiţii de
repaus alimentar. Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică foarte lung al A771726 (aproximativ 2
săptămâni), în studiile clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a
facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice de A771726 la starea de echilibru. Se apreciază că
fără doza de încărcare, atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproape două
luni de administrare. În studiile efectuate cu doze repetate, administrate la pacienţi cu artrită reumatoidă,
parametrii farmacocinetici ai A771726 au fost liniare pentru doze cuprinse între 5 mg şi 25 mg. În cadrul
acestor studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică
de leflunomidă. La o doză de 20 mg/zi, concentraţia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru
este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de aproximativ 33
până la 35 ori mai mari comparativ cu cele care apar după administrarea unei doze unice.
Distribuţie
La om, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (albumină). Fracţiunea nelegată a
A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este liniară în intervalul
concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzută şi mai variabilă în
plasma pacienţilor cu artrită reumatoidă sau cu insuficienţă renală cronică. Legarea extensivă a A771726
de proteinele plasmatice poate determina deplasarea altor medicamente care se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele
plasmatice efectuate cu warfarină în concentraţii relevante clinic nu au demonstrat interacţiuni. Studii
similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplasează A771726, în timp ce fracţiunea liberă de
A771726 a crescut de 2 până la 3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul,
diclofenacul şi tolbutamida, însă fracţiunea nelegată a acestor medicamente a crescut cu doar 10% până la
50%. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor efecte. Corespunzător cu legarea extensivă de proteinele
plasmatice, A771726 prezintă un volum aparent de distribuţie scăzut (aproximativ 11 litri). Nu există o
captare preferenţială la nivelul eritrocitelor.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi mai mulţi metaboliţi minori,
printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Biotransformarea metabolică a leflunomidei în A771726 şi
metabolizarea ulterioară a A771726 nu este controlată de o singură enzimă şi, după cum s-a demonstrat,
are loc la nivelul fracţiunilor celulare microzomale şi citozolice. Studiile privind interacţiunea cu
cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicină (inductor nespecific al citocromului
P450) indică faptul că, in vivo, izoenzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea
leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lentă şi caracterizată de un clearance aparent de aproximativ 31 mL/oră. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de a
proximativ 2 săptămâni. După administrarea
unei doze de leflunomidă marcată radioactiv, substanţa marcată radioactiv a fost excretată în cantităţi
egale în materiile fecale, probabil prin eliminare biliară, şi în urină. A771726 a fost detectat în urină şi în
materiile fecale chiar şi la 36 de zile de la administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au
fost derivaţii glucuroconjugaţi ai leflunomidei (în special în probele recoltate de la 0 la 24 de ore) şi un
derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul metabolit eliminat în materiile fecale a fost A771726.
La om, s-a demonstrat că administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau colestiramină
17
determină creşterea rapidă şi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi scăderea concentraţiilor
plasmatice a acestuia (vezi pct. 4.9). Se consideră că mecanismul se datorează dializei gastrointestinale
şi/sau întreruperii circuitului enterohepatic.
Insuficienţa renală
Leflunomida a fost administrată pe cale orală în doză unică de 100 mg la 3 pacienţi ce efectuat
hemodializă şi la 3 pacienţi cu dializă peritoneală cronică ambulatorie (DPCA). Profilul farmacocinetic al
A771726 la subiecţii cu DPCA a fost similar cu cel observat la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă
a A771726 a fost observată la subiecţii ce efectuat hemodializă, fără ca aceasta să se fi datorat unei
eliminări a medicamentului în soluţia de dializă.
Insuficienţa hepatică
Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ
A771726 se leagă în cea mai mare parte de proteinele plasmatice şi este eliminat prin metabolizare
hepatică şi excreţie biliară. Este posibil ca aceste procese să fie influenţate de disfuncţia hepatică.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica metabolitului A771726 în urma administrării orale a leflunomidei a fost investigată la 73
copii şi adolescenţi cu poliartrită reumatoidă juvenilă (PRJ), cu vârste cuprinse între 3 şi 17 ani.
Rezultatele unei analize farmacocinetice la această grupă de pacienţi au demonstrat că există o expunere
sistemică redusă la A771726 (măsurată prin C
ss) la copii şi adolescenţi cu o greutate ≤40 kg, în comparaţie
cu pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele farmacocinetice privind pacienţii vârstnici (cu vârsta >65 de ani) sunt limitate, însă sunt în
concordanţă cu datele farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Leflunomida administrată oral şi intraperitoneal a fost studiată în cadrul unor studii privind toxicitatea
acută efectuate la şoareci şi şobolani. Administrarea pe cale orală a dozelor repetate de leflunomidă la
şoareci, timp de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni, iar la maimuţă timp de până la 1
lună, a arătat că principalele organe afectate de toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, aparatul
digestiv, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele reacţii adverse au fost anemia,
leucopenia, trombocitopenia şi panmielopatia, ceea ce reflectă mecanismul de acţiune principal al
medicamentului (inhibarea sintezei ADN-ului). La şobolan şi la câine a fost observată prezenţa
corpusculilor Heinz şi/sau Howell-Jolly. Alte reacţii adverse observate la nivelul inimii, ficatului, corneei
şi aparatului respirator au putut fi explicate ca infecţii apărute din cauza imunosupresiei. Toxicitatea la
animale a fost observată pentru doze echivalente cu dozele terapeutice la om.
Leflunomida nu a demonstrat potenţial mutagen. Cu toate acestea, metabolitul minor TFMA (4-
trifluorometilanilină) a produs un efect clastogen şi mutaţii punctiforme in vitro, însă nu există informaţii
suficiente privind potenţialul ca asemenea efecte să apară in vivo.
În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea efectuat la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial
18
carcinogen. Într-un studiu privind carcinogenitatea efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei
limfoamelor maligne la masculii din grupul la care s-au administrat cele mai mari doze, considerată ca
fiind datorată activităţii imunosupresive a leflunomidei. La femelele de şoarece a fost observată o
incidenţă crescută, dependentă de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare.
Relevanţa acestor observaţii la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.
Leflunomida nu a demonstrat proprietăţi antigenice la modelele animale.
Leflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi la iepure în doze din intervalul dozelor
terapeutice umane şi a determinat reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în cadrul
studiile privind toxicitatea în doze repetate.
Fertilitatea nu a fost redusă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Leflon 10 mg
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15 cP, 3 cP, 50 cP
Macrogol 4000
Leflon 20 mg
Dioxid de titan (E171)
Talc
Hipromeloză 15 cP
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
19
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Leflon 10 mg comprimate filmate este ambalat în cutie care conţine blistere din PA-Al-PVC/Aluminiu sau
flacon din PEÎD alb opac, închis cu capac şi sigiliu şi un plic cu desicant.
Mărimi de ambalaj
Blister: 30, 60, 90, 100 comprimate filmate
Flacon: 30, 60, 90, 100 comprimate filmate
Leflon 20 mg comprimate filmate este ambalat în cutie care conţine blistere din folie de PA-Al-PVC/Al
sau flacon din PEÎD alb opac închis cu capac şi sigiliu şi cu plic desicant.
Mărimi de ambalaj
Blister: 28, 30, 50, 60, 90, 100 comprimate filmate
Flacon: 28, 30, 50, 60, 90, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Neola Pharma S.R.L.
Str. Biharia nr. 67-77, corp clădire F, sector 1, 013981, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8892/2016/01-08
8893/2016/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
