IVRYX 150mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
IVRYX 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungită
IVRYX 75 mg, capsule cu eliberare prelungită
IVRYX 150 mg, capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
IVRYX 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 37,5 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină 42,45 mg).
IVRYX 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 75 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină 84,9 mg).
IVRYX 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 150 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină 169,8 mg).
Excipient: galben amurg (E 110) 0,396 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
IVRYX 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 3, de culoare gri opac/roz opac, având câte două benzi circulare radiale de culoare roşie,
atât pe capac cât şi pe corp, care conţin mini-comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă.
IVRYX 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 1, de culoare roz opac/roz opac, având câte două benzi circulare radiale de culoare roşie,
atât pe capac cât şi pe corp, care conţin mini-comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă.
IVRYX 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 0, de culoare cărămiziu intens/ cărămiziu intens, având cate două benzi circulare, de
culoare albă, atât pe capac cât şi pe corp, care conţin mini-comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare albă până la aproape albă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Tratamentul tulburării de anxietate socială.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai
frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Tulburare de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburare de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare.
Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot
lua în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
3
Tulburare de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7
zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de
75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi
crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu
toate acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu,
din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate
faţă de neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză
eficace iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au
demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere
a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca
stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. Se recomandă precauţie şi
trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La stabilirea tratamentului pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscul
pe care acesta îl presupune.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu
insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
inter-individuale a clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată. În cazul încetării tratamentului cu venlafaxină,
doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a
scăderii dozei sau întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă
anterior. În continuare, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Medicamentul este destinat administrării orale.
4
Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxină să se facă cu
alimente, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie
divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu
capsule cu eliberare prelungită de venlafaxină, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De
exemplu, doza de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxină cu eliberare
imediată poate fi schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxină cu eliberare
prelungită. Este posibil să fie necesară ajustarea individuală a dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin comprimate filmate care eliberează substanţa
activă în tractul digestiv în ritm lent.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat
din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare clinică
Depresia se asociază cu un risc crescut de idei suicidare, episoade de auto-rănire şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este posibil ca
ameliorările să nu apară în cursul perioadei primelor câteva săptămâni de tratament sau mai lungă,
pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot apărea în co-morbiditate cu
tulburarea depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin
psihiatric se vor aplica precauţiile aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Pacienţii cu un istoric de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc sporit de gânduri cu caracter
suicidar sau tentative de suicid, trebuind să beneficieze de o monitorizare atentă pe durata
tratamentului. O meta-analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la
tratarea cu medicamente antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat o creştere a
riscului de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu
placebo, la pacienţii cu vârste mai mici de 25 de ani.
Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad ridicat de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma
modificărilor de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la
necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări clinice, comportament sau ideaţie cu
caracter suicidar precum şi modificări neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă
medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
5
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
IVRYX nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei trataţi cu placebo. În cazul în care,
sub imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului, pacientul trebuie
monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe
termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii,
maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
La fel ca şi în cazul altor agenţi serotoninergici, sindromul serotoninergic, o stare cu potenţial de risc
vital, poate apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente, precum inhibitorii de MAO, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau
simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Glaucom cu unghi îngust
Midriaza poate interveni în asociere cu venlafaxina. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie
monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri,
creşterea severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu
atenţie din punctul de vedere al hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă
trebuie adusă sub control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după
creşterile de doză tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată o atitudine
precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii
arteriale, de exemplu pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată o atitudine
precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea
frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu istoric recent de infarct miocardic sau boală cardiacă cu
evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de aritmie cardiacă fatală
asociate cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de a prescriere venlafaxinei
la pacienţii cu risc înalt de aritmie cardiacă severă trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi
beneficii.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii
cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul
trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă accese.
6
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de
secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la
pacienţii cu depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi
pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în
acest sens.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă preluarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Riscul
de sângerare a pielii şi membranelor mucoase, inclusiv de hemoragie gastrointestinală, poate fi
crescut la pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai preluării serotoninei,
venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii care
iau anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre
pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo, timp de cel puţin 3 luni în
cadrul studiilor clinice controlate faţă de placebo. În cazul tratamentului pe termen lung trebuie luată
în considerare măsurarea nivelurilor colesterolului seric.
Co-administrarea cu medicamentele destinate scăderii în greutate
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în combinaţie cu
medicamente destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată co-
administrarea venlafaxinei şi a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este
indicată pentru scăderea în greutate, în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei psihice care primesc antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un număr mic de pacienţi care primesc antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării
dozei şi întreruperii tratamentului.
La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu
antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la oprirea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
oprirea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse
observate la întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au
intervenit la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre
pacienţii trataţi cu placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza de tratament şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv
insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În
general, aceste simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi.
Ele apar de obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte
rare în care asemenea simptome au apărut la pacienţi care au sărit o doză în mod accidental. În
general, aceste simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni,
deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se
7
recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o
perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Akatizia/Agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea akatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a
dozei poate fi dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Numai pentru IVRYX 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Medicamentul conţine excipientul galben amurg (E 110), care poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO)
IMAO ireversibili neselectivi
Venlafaxina nu trebuie utilizată în combinaţie cu IMAO ireversibili neselectivi.
Tratamentul cu venlafaxină nu trebuie iniţiat cu mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului
cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile
înaintea începerii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemid)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninic, asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil
şi selectiv, cum este moclobemidul, nu este recomandată. După tratamentul cu un inhibitor reversibil
de MAO poate fi utilizat un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
începerii tratamentului cu un MAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO reversibil neselectiv (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al IMAO, reversibil şi neselectiv, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor care iau venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un
IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul venlafaxină
după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză,
greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul
sindromului neuroleptic malign, accese şi deces.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate
apărea sindromul serotoninic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot
afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică [(incluzând triptanii, SSRI, SNRI, litiu,
sibutramină, tramadol şi sunătoarea (Hypericum perforatum)], cu medicamente care afectează
metabolismul serotoninei (inclusiv IMAO) sau cu precursorii de serotonină (precum suplimentele de
triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un SSRI, un SNRI sau
un agonist de receptori ai serotoninei (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea
8
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (precum suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Medicamentele active pe SNC
Riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC nu
a fost evaluat în mod sistematic. În consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea venlafaxinei
în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC.
Etanol
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate
acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor active pe SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool.
Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi cu un nivel înalt (NÎ) sau redus (NR) al
metabolismului CYP2D6 a indicat o valoare mai ridicată a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la
pacienţii CYP2D6 NR şi, respectiv, NÎ) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6
NR şi, respectiv, NÎ) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor
CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte nivelurile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă o atitudine precaută dacă pacientul
este tratat în mod concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi
ai metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză
a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai Odesmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni nu este cunoscută. Trebuie avută o atitudine precaută în cazul co-administrării
venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic referitor la haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral
total, o creştere cu 70% a ASC şi o creştere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de
înjumătăţire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi în mod
concomitent cu haloperidol şi venlafaxină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este
cunoscută.
9
Risperidonă
Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ
profilul farmacocinetic al fracţiei active totale (risperidonă plus 9-hydroxyrisperidonă). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui
studiu de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a
concentraţiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile
plasmatice ale metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a
acestei constatări la pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ai metabolitului său activ, O-demetilvenlafaxina. Trebuie avută o atitudine precaută în
cazul co-administrării venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic referitor la indinavir a indicat o scădere de 28% a ASC şi o scădere de 36%
a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă
numai dacă beneficiile previzionate depăşesc posibilele riscuri.
La fel ca în cazul altor inhibitori de preluare a serotoninei (SSRI/SNRI), pot apărea simptome de
sevraj la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată până la naştere sau până cu puţin timp
înainte de naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină într-o etapă tardivă în cel de-al
treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare,
susţinere respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni
imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat să utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HAPPN). Deşi
asocierea HAPPN cu tratamentul cu inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN ) nu a
fost investigată în niciun studiu, riscul potenţial nu poate fi exclus pentru venlafaxină, luând în
considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un SSRI/SNRI în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-dimetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern uman.
Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu IVRYX trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru
copil şi beneficiile tratamentului cu IVRYX pentru femeie.
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi abilităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient care primeşte venlafaxină trebuie avertizat cu privire la capacitatea sa de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa,
xerostomia, cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţii nocturne).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în funcţie de
frecvenţa de apariţie.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 până la <1/10); mai puţin
frecvente (1/1000 până la 1/100); rare (1/10000 până la 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Sistem al
organismului
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Hematologic/
Limfatic
Echimoze,
hemoragie
gastrointestinală
Sângerări ale
membranelor
mucoase,
alungirea
timpului de
sngerare,
trombocitopeni
e, discrazie
sanguină
(incluznd
agranulocitoză,
anemie
aplastică,
neutropenie şi
pancitopenieF
Metabolic/
Nutriţional
Creşterea
colesterolului
seric, scădere
n greutate
Creştere în
greutate
Valori
anormale la
testele hepatice,
hiponatremie,
hepatită,
sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH),
creşterea
prolactinei
11
Sistem al
organismului
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Nervos Xerostomi
e (10,0%),
cefalee
(30,3%)*
Vise anormale,
scăderea
libidoului,
ameţeală,
creşterea
tonusului
muscular
(hipertonie),
insomnie,
nervozitate,
parestezie,
sedare, tremor,
confuzie,
depersonalizare
Apatie,
halucinaţii,
mioclonus,
agitaţie,
tulburări de
coordonare şi
echilibru
Akatizie /
agitaţie
psihomoto
rie,
convulsii,
reacţii de
tip
maniacal
Sindrom
neuroleptic
malign (SNM),
sindrom
serotoninergic,
delir,
reacţii
extrapiramidale
(incluzând
distonie şi
diskinezie),
diskinezie
tardivă, ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar**
Simţuri
speciale
Anomalie de
acomodare,
midriază,
tulburări
vizuale
Alterarea
senzaţiei
gustative,
tinnitus
Glaucom cu
unghi închis
Cardiovascula
r
Hipertensiune,
vasodilataţie
(de cele mai
multe ori
bufeuri de
căldură/hipere
mie facială
tranzitorie),
palpitaţii
Hipotensiune
posturală,
sincopă,
tahicardie
Hipotensiune,
alungirea
intervalului QT,
fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară
(inclusiv
torsada
vârfurilor)
Respirator Căscat Eozinofilie
pulmonară
Digestiv Greaţă
(20,0%)
Scăderea
apetitului
(anorexie),
constipaţie,
vomă
Bruxism, diaree Pancreatită
Piele Transpiraţi
i (inclusiv
transpiraţii
nocturne)
[12,2%]
Erupţii cutanate,
alopecie
Eritem
multiform,
necroliză toxică
epidermică,
sindrom
Stevens-
Johnson, prurit,
urticarie
Musculoschel
etic
Rabdomioliză
12
Sistem al
organismului
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Urogenital Anomalii de
ejaculare/orgas
m (la bărbaţi),
anorgasmie,
disfuncţie
erectilă
(impotenţă),
tulburări de
urinare (în
principal
ezitare),
tulburări
menstruale
asociate cu
sângerări
crescute sau cu
creşterea
iregularităţii
sângerărilor (de
exemplu,
menoragie,
metroragie),
polakiurie
Anomalii ale
orgasmului (la
femei), retenţie
urinară
Tulburări ale
întregului
organism
Astenie
(oboseală),
frisoane
Reacţie de
fotosensibilitate
Anafilaxie
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% cu venlafaxină faţă de 31,3% cu
placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau în primele stadii după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de sevraj. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, cefaleea şi sindromul gripal. În general,
aceste reacţii sunt de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto-limitantă; totuşi, ele pot
fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu
venlafaxină atunci când acesta nu mai este necesar, prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi copii
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la
copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel
ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi
creşterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii a fost raportată ideaţia suicidară ca reacţie adversă. De
asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autorănire.
La pacienţii copii au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere abdominală, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
13
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
combinaţiei cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardia, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă la
comă), midriază, convulsii şi vomă. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus modificări
electrocardiografice (de exemplu, alungirea intervalului QT, bloc de ramură, alungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor SSRI, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
SSRI. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile
pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă pentru cea mai mică
cantitate de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce
riscul de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele
vitale trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activ poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a
aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea
activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina
şi metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori de preluare a serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al preluării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după administrarea în regim acut (doză
unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt foarte similare din punct de vedere al acţiunii globale
asupra preluării neurotransmiţătorilor şi legării pe receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici,
H1-histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică a
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminoxidazei (MAO).
Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, efectiv, nici o afinitate pentru receptorii
senzitivi ai opiaceelor şi benzodiazepinelor.
14
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate faţă de placebo, pe
termen scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg/zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii controlate faţă de placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse
între 8 şi 12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg/zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor
depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat
faţă de placebo, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 - 200 mg/zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni,
controlate cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi
din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea anxioasă socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză
fixă/flexibilă, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în
intervalul 75 până la 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei
eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel
la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de
panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu
placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza
iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior,
pacienţii au fost trataţi cu doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la
225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea
recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat în cadrul studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150
sau 225 mg).
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este puternic metabolizată, în principal către metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie a timpilor de înjumătăţire plasmatică ± DS pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore şi, respectiv, 11±2 ore. Starea de stabilitate a concentraţiilor de
venlafaxină şi ODV este atinsă după 3 zile de tratament cu doze orale multiple. Venlafaxina şi ODV
prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi
450 mg/zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin
92% din venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolismului
presistemic. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, valorile maxime ale concentraţiei
plasmatice a venlafaxinei şi ODV apar după 2 ore şi, respectiv, 3 ore. După administrarea capsulelor
de venlafaxină cu eliberare prelungită, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a venlafaxinei şi
ODV apar după 5,5 ore şi, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină
fie sub formă de tablete cu eliberare imediată fie de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu
eliberare prelungită furnizează o rată a absorbţiei mai mică, dar acelaşi grad de absorbţie comparativ
cu forma de tablete cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi
a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi ODV pe proteinele plasmatice umane este minimă la concentraţii terapeutice
(27% şi, respectiv, 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei în
starea de stabilitate a concentraţiei plasmatice este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este puternic metabolizată la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este biotransformată de către CYP2D6 la metabolitul său activ major, ODV. Studiile in
vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată de către CYP3A4 la un metabolit minor,
mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este un
inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină este recuperată din urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV
sunt de 1,3±0,6 l/h/kg şi, respectiv, 0,4±0,2 l/h/kg.
Populaţii speciale
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ODV.
Subiecţi cu metabolizare rapidă/lentă prin CYP2D6
Concentraţiile plasmatice de venlafaxină sunt mai mari la subiecţii care au o metabolizare slabă prin
CYP2D6 decât la cei la care această metabolizare este puternică. Deoarece expunerea totală (ASC)
pentru venlafaxină şi ODV este similară la subiecţii care au o metabolizare slabă prin CYP2D6 şi la
cei la care această metabolizare este puternică, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la
venlafaxină pentru aceste două grupuri de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică
moderată) timpii de înjumătăţire pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit comparativ cu subiecţii
normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină cât şi pentru ODV. A fost observat un
16
grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru venlafaxină s-a prelungit cu
aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali, în
timp ce timpul de înjumătăţire pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar clearance-ul s-a
redus cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală severă
şi la pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză.
Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenică într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo.
Studiile la animale privind toxicitatea reproductivă au indicat în cazul şobolanilor o scădere a greutăţii
corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în
cursul primelor 5 zile de lactaţie. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza
de 30 mg/kg/zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a fost de 1,3 ori mai
mare decât doza administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza
de venlafaxină la om, de 375 mg/zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
IVRYX 37,5 mg
Conţinutul capsulei
Povidonă
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Etilceluloză
Copovidonă
Corpul capsulei
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171F
Gelatină
Capacul capsulei
Oxid negru de fer (E 172F
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171F
Gelatină
Cerneală de imprimare
Red SB-1033 care conţine: shellac, propilenglicol, oxid roşu de fer
17
IVRYX 75 mg
Conţinutul capsulei
Povidonă
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Etilceluloză
Copovidonă
Capacul şi corpul capsulei
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Gelatină
Cerneală de imprimare
Red SB-1033 care conţine: shellac, propilenglicol, oxid roşu de fer
IVRYX 150 mg
Conţinutul capsulei
Povidonă
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Etilceluloză
Copovidonă
Capacul şi corpul capsulei
Albastru strălucitor (E 133)
Roşu Allura AC (E 129)
Galben amurg (E 110)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de imprimare
White SB-0007P care conţine: shellac, propilenglicol, povidonă, dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-Aclar/Al a câte 14 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 capsule cu eliberare prelungită.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67-77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
1562/2009/01-02
1563/2009/01-02
1564/2009/01-02
9. DATA AUTORIZĂRII
Autorizare-Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
IVRYX 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungită
IVRYX 75 mg, capsule cu eliberare prelungită
IVRYX 150 mg, capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
IVRYX 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 37,5 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină 42,45 mg).
IVRYX 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 75 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină 84,9 mg).
IVRYX 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 150 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină 169,8 mg).
Excipient: galben amurg (E 110) 0,396 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
IVRYX 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 3, de culoare gri opac/roz opac, având câte două benzi circulare radiale de culoare roşie,
atât pe capac cât şi pe corp, care conţin mini-comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă.
IVRYX 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 1, de culoare roz opac/roz opac, având câte două benzi circulare radiale de culoare roşie,
atât pe capac cât şi pe corp, care conţin mini-comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă.
IVRYX 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 0, de culoare cărămiziu intens/ cărămiziu intens, având cate două benzi circulare, de
culoare albă, atât pe capac cât şi pe corp, care conţin mini-comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare albă până la aproape albă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Tratamentul tulburării de anxietate socială.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai
frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Tulburare de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburare de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare.
Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot
lua în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
3
Tulburare de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7
zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de
75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi
crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu
toate acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu,
din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate
faţă de neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză
eficace iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au
demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere
a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca
stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. Se recomandă precauţie şi
trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La stabilirea tratamentului pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscul
pe care acesta îl presupune.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu
insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
inter-individuale a clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată. În cazul încetării tratamentului cu venlafaxină,
doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a
scăderii dozei sau întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă
anterior. În continuare, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Medicamentul este destinat administrării orale.
4
Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxină să se facă cu
alimente, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie
divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu
capsule cu eliberare prelungită de venlafaxină, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De
exemplu, doza de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxină cu eliberare
imediată poate fi schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxină cu eliberare
prelungită. Este posibil să fie necesară ajustarea individuală a dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin comprimate filmate care eliberează substanţa
activă în tractul digestiv în ritm lent.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat
din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare clinică
Depresia se asociază cu un risc crescut de idei suicidare, episoade de auto-rănire şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este posibil ca
ameliorările să nu apară în cursul perioadei primelor câteva săptămâni de tratament sau mai lungă,
pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot apărea în co-morbiditate cu
tulburarea depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin
psihiatric se vor aplica precauţiile aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Pacienţii cu un istoric de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc sporit de gânduri cu caracter
suicidar sau tentative de suicid, trebuind să beneficieze de o monitorizare atentă pe durata
tratamentului. O meta-analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la
tratarea cu medicamente antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat o creştere a
riscului de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu
placebo, la pacienţii cu vârste mai mici de 25 de ani.
Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad ridicat de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma
modificărilor de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la
necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări clinice, comportament sau ideaţie cu
caracter suicidar precum şi modificări neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă
medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
5
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
IVRYX nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei trataţi cu placebo. În cazul în care,
sub imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului, pacientul trebuie
monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe
termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii,
maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
La fel ca şi în cazul altor agenţi serotoninergici, sindromul serotoninergic, o stare cu potenţial de risc
vital, poate apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente, precum inhibitorii de MAO, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau
simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Glaucom cu unghi îngust
Midriaza poate interveni în asociere cu venlafaxina. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie
monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri,
creşterea severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu
atenţie din punctul de vedere al hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă
trebuie adusă sub control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după
creşterile de doză tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată o atitudine
precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii
arteriale, de exemplu pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată o atitudine
precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea
frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu istoric recent de infarct miocardic sau boală cardiacă cu
evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de aritmie cardiacă fatală
asociate cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de a prescriere venlafaxinei
la pacienţii cu risc înalt de aritmie cardiacă severă trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi
beneficii.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii
cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul
trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă accese.
6
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de
secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la
pacienţii cu depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi
pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în
acest sens.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă preluarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Riscul
de sângerare a pielii şi membranelor mucoase, inclusiv de hemoragie gastrointestinală, poate fi
crescut la pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai preluării serotoninei,
venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii care
iau anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre
pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo, timp de cel puţin 3 luni în
cadrul studiilor clinice controlate faţă de placebo. În cazul tratamentului pe termen lung trebuie luată
în considerare măsurarea nivelurilor colesterolului seric.
Co-administrarea cu medicamentele destinate scăderii în greutate
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în combinaţie cu
medicamente destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată co-
administrarea venlafaxinei şi a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este
indicată pentru scăderea în greutate, în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei psihice care primesc antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un număr mic de pacienţi care primesc antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării
dozei şi întreruperii tratamentului.
La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu
antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la oprirea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
oprirea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse
observate la întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au
intervenit la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre
pacienţii trataţi cu placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza de tratament şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv
insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În
general, aceste simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi.
Ele apar de obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte
rare în care asemenea simptome au apărut la pacienţi care au sărit o doză în mod accidental. În
general, aceste simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni,
deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se
7
recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o
perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Akatizia/Agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea akatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a
dozei poate fi dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Numai pentru IVRYX 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Medicamentul conţine excipientul galben amurg (E 110), care poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO)
IMAO ireversibili neselectivi
Venlafaxina nu trebuie utilizată în combinaţie cu IMAO ireversibili neselectivi.
Tratamentul cu venlafaxină nu trebuie iniţiat cu mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului
cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile
înaintea începerii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemid)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninic, asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil
şi selectiv, cum este moclobemidul, nu este recomandată. După tratamentul cu un inhibitor reversibil
de MAO poate fi utilizat un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
începerii tratamentului cu un MAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO reversibil neselectiv (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al IMAO, reversibil şi neselectiv, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor care iau venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un
IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul venlafaxină
după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză,
greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul
sindromului neuroleptic malign, accese şi deces.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate
apărea sindromul serotoninic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot
afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică [(incluzând triptanii, SSRI, SNRI, litiu,
sibutramină, tramadol şi sunătoarea (Hypericum perforatum)], cu medicamente care afectează
metabolismul serotoninei (inclusiv IMAO) sau cu precursorii de serotonină (precum suplimentele de
triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un SSRI, un SNRI sau
un agonist de receptori ai serotoninei (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea
8
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (precum suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Medicamentele active pe SNC
Riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC nu
a fost evaluat în mod sistematic. În consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea venlafaxinei
în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC.
Etanol
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate
acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor active pe SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool.
Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi cu un nivel înalt (NÎ) sau redus (NR) al
metabolismului CYP2D6 a indicat o valoare mai ridicată a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la
pacienţii CYP2D6 NR şi, respectiv, NÎ) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6
NR şi, respectiv, NÎ) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor
CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte nivelurile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă o atitudine precaută dacă pacientul
este tratat în mod concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi
ai metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză
a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai Odesmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni nu este cunoscută. Trebuie avută o atitudine precaută în cazul co-administrării
venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic referitor la haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral
total, o creştere cu 70% a ASC şi o creştere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de
înjumătăţire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi în mod
concomitent cu haloperidol şi venlafaxină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este
cunoscută.
9
Risperidonă
Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ
profilul farmacocinetic al fracţiei active totale (risperidonă plus 9-hydroxyrisperidonă). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui
studiu de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a
concentraţiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile
plasmatice ale metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a
acestei constatări la pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ai metabolitului său activ, O-demetilvenlafaxina. Trebuie avută o atitudine precaută în
cazul co-administrării venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic referitor la indinavir a indicat o scădere de 28% a ASC şi o scădere de 36%
a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă
numai dacă beneficiile previzionate depăşesc posibilele riscuri.
La fel ca în cazul altor inhibitori de preluare a serotoninei (SSRI/SNRI), pot apărea simptome de
sevraj la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată până la naştere sau până cu puţin timp
înainte de naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină într-o etapă tardivă în cel de-al
treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare,
susţinere respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni
imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat să utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HAPPN). Deşi
asocierea HAPPN cu tratamentul cu inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN ) nu a
fost investigată în niciun studiu, riscul potenţial nu poate fi exclus pentru venlafaxină, luând în
considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un SSRI/SNRI în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-dimetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern uman.
Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu IVRYX trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru
copil şi beneficiile tratamentului cu IVRYX pentru femeie.
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi abilităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient care primeşte venlafaxină trebuie avertizat cu privire la capacitatea sa de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa,
xerostomia, cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţii nocturne).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în funcţie de
frecvenţa de apariţie.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 până la <1/10); mai puţin
frecvente (1/1000 până la 1/100); rare (1/10000 până la 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Sistem al
organismului
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Hematologic/
Limfatic
Echimoze,
hemoragie
gastrointestinală
Sângerări ale
membranelor
mucoase,
alungirea
timpului de
sngerare,
trombocitopeni
e, discrazie
sanguină
(incluznd
agranulocitoză,
anemie
aplastică,
neutropenie şi
pancitopenieF
Metabolic/
Nutriţional
Creşterea
colesterolului
seric, scădere
n greutate
Creştere în
greutate
Valori
anormale la
testele hepatice,
hiponatremie,
hepatită,
sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH),
creşterea
prolactinei
11
Sistem al
organismului
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Nervos Xerostomi
e (10,0%),
cefalee
(30,3%)*
Vise anormale,
scăderea
libidoului,
ameţeală,
creşterea
tonusului
muscular
(hipertonie),
insomnie,
nervozitate,
parestezie,
sedare, tremor,
confuzie,
depersonalizare
Apatie,
halucinaţii,
mioclonus,
agitaţie,
tulburări de
coordonare şi
echilibru
Akatizie /
agitaţie
psihomoto
rie,
convulsii,
reacţii de
tip
maniacal
Sindrom
neuroleptic
malign (SNM),
sindrom
serotoninergic,
delir,
reacţii
extrapiramidale
(incluzând
distonie şi
diskinezie),
diskinezie
tardivă, ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar**
Simţuri
speciale
Anomalie de
acomodare,
midriază,
tulburări
vizuale
Alterarea
senzaţiei
gustative,
tinnitus
Glaucom cu
unghi închis
Cardiovascula
r
Hipertensiune,
vasodilataţie
(de cele mai
multe ori
bufeuri de
căldură/hipere
mie facială
tranzitorie),
palpitaţii
Hipotensiune
posturală,
sincopă,
tahicardie
Hipotensiune,
alungirea
intervalului QT,
fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară
(inclusiv
torsada
vârfurilor)
Respirator Căscat Eozinofilie
pulmonară
Digestiv Greaţă
(20,0%)
Scăderea
apetitului
(anorexie),
constipaţie,
vomă
Bruxism, diaree Pancreatită
Piele Transpiraţi
i (inclusiv
transpiraţii
nocturne)
[12,2%]
Erupţii cutanate,
alopecie
Eritem
multiform,
necroliză toxică
epidermică,
sindrom
Stevens-
Johnson, prurit,
urticarie
Musculoschel
etic
Rabdomioliză
12
Sistem al
organismului
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Urogenital Anomalii de
ejaculare/orgas
m (la bărbaţi),
anorgasmie,
disfuncţie
erectilă
(impotenţă),
tulburări de
urinare (în
principal
ezitare),
tulburări
menstruale
asociate cu
sângerări
crescute sau cu
creşterea
iregularităţii
sângerărilor (de
exemplu,
menoragie,
metroragie),
polakiurie
Anomalii ale
orgasmului (la
femei), retenţie
urinară
Tulburări ale
întregului
organism
Astenie
(oboseală),
frisoane
Reacţie de
fotosensibilitate
Anafilaxie
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% cu venlafaxină faţă de 31,3% cu
placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau în primele stadii după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de sevraj. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, cefaleea şi sindromul gripal. În general,
aceste reacţii sunt de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto-limitantă; totuşi, ele pot
fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu
venlafaxină atunci când acesta nu mai este necesar, prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi copii
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la
copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel
ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi
creşterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii a fost raportată ideaţia suicidară ca reacţie adversă. De
asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autorănire.
La pacienţii copii au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere abdominală, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
13
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
combinaţiei cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardia, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă la
comă), midriază, convulsii şi vomă. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus modificări
electrocardiografice (de exemplu, alungirea intervalului QT, bloc de ramură, alungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor SSRI, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
SSRI. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile
pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă pentru cea mai mică
cantitate de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce
riscul de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele
vitale trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activ poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a
aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea
activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina
şi metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori de preluare a serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al preluării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după administrarea în regim acut (doză
unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt foarte similare din punct de vedere al acţiunii globale
asupra preluării neurotransmiţătorilor şi legării pe receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici,
H1-histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică a
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminoxidazei (MAO).
Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, efectiv, nici o afinitate pentru receptorii
senzitivi ai opiaceelor şi benzodiazepinelor.
14
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate faţă de placebo, pe
termen scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg/zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii controlate faţă de placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse
între 8 şi 12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg/zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor
depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat
faţă de placebo, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 - 200 mg/zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni,
controlate cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi
din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea anxioasă socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză
fixă/flexibilă, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în
intervalul 75 până la 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei
eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel
la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de
panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu
placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza
iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior,
pacienţii au fost trataţi cu doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la
225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea
recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat în cadrul studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150
sau 225 mg).
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este puternic metabolizată, în principal către metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie a timpilor de înjumătăţire plasmatică ± DS pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore şi, respectiv, 11±2 ore. Starea de stabilitate a concentraţiilor de
venlafaxină şi ODV este atinsă după 3 zile de tratament cu doze orale multiple. Venlafaxina şi ODV
prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi
450 mg/zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin
92% din venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolismului
presistemic. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, valorile maxime ale concentraţiei
plasmatice a venlafaxinei şi ODV apar după 2 ore şi, respectiv, 3 ore. După administrarea capsulelor
de venlafaxină cu eliberare prelungită, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a venlafaxinei şi
ODV apar după 5,5 ore şi, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină
fie sub formă de tablete cu eliberare imediată fie de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu
eliberare prelungită furnizează o rată a absorbţiei mai mică, dar acelaşi grad de absorbţie comparativ
cu forma de tablete cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi
a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi ODV pe proteinele plasmatice umane este minimă la concentraţii terapeutice
(27% şi, respectiv, 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei în
starea de stabilitate a concentraţiei plasmatice este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este puternic metabolizată la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este biotransformată de către CYP2D6 la metabolitul său activ major, ODV. Studiile in
vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată de către CYP3A4 la un metabolit minor,
mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este un
inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină este recuperată din urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV
sunt de 1,3±0,6 l/h/kg şi, respectiv, 0,4±0,2 l/h/kg.
Populaţii speciale
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ODV.
Subiecţi cu metabolizare rapidă/lentă prin CYP2D6
Concentraţiile plasmatice de venlafaxină sunt mai mari la subiecţii care au o metabolizare slabă prin
CYP2D6 decât la cei la care această metabolizare este puternică. Deoarece expunerea totală (ASC)
pentru venlafaxină şi ODV este similară la subiecţii care au o metabolizare slabă prin CYP2D6 şi la
cei la care această metabolizare este puternică, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la
venlafaxină pentru aceste două grupuri de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică
moderată) timpii de înjumătăţire pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit comparativ cu subiecţii
normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină cât şi pentru ODV. A fost observat un
16
grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru venlafaxină s-a prelungit cu
aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali, în
timp ce timpul de înjumătăţire pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar clearance-ul s-a
redus cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală severă
şi la pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză.
Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenică într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo.
Studiile la animale privind toxicitatea reproductivă au indicat în cazul şobolanilor o scădere a greutăţii
corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în
cursul primelor 5 zile de lactaţie. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza
de 30 mg/kg/zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a fost de 1,3 ori mai
mare decât doza administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza
de venlafaxină la om, de 375 mg/zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
IVRYX 37,5 mg
Conţinutul capsulei
Povidonă
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Etilceluloză
Copovidonă
Corpul capsulei
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171F
Gelatină
Capacul capsulei
Oxid negru de fer (E 172F
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171F
Gelatină
Cerneală de imprimare
Red SB-1033 care conţine: shellac, propilenglicol, oxid roşu de fer
17
IVRYX 75 mg
Conţinutul capsulei
Povidonă
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Etilceluloză
Copovidonă
Capacul şi corpul capsulei
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Gelatină
Cerneală de imprimare
Red SB-1033 care conţine: shellac, propilenglicol, oxid roşu de fer
IVRYX 150 mg
Conţinutul capsulei
Povidonă
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Etilceluloză
Copovidonă
Capacul şi corpul capsulei
Albastru strălucitor (E 133)
Roşu Allura AC (E 129)
Galben amurg (E 110)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de imprimare
White SB-0007P care conţine: shellac, propilenglicol, povidonă, dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-Aclar/Al a câte 14 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 capsule cu eliberare prelungită.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67-77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
1562/2009/01-02
1563/2009/01-02
1564/2009/01-02
9. DATA AUTORIZĂRII
Autorizare-Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2013
