EXTRAVERAL 80mg/20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Extraveral 80 mg/20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine extract uscat de valeriană (minim 0,42% acizi sesquiterpenici exprimaţi în
acid valerenic) 80 mg şi fenobarbital 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 81,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de formă rotundă, aspect uniform, margini intacte, miros de valeriană, gust amar
caracteristic, culoare brună, uşor pigmentată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Extraveral este indicat numai la adulţi, pentru tratamentul de scurtă durată al:
- tulburărilor uşoare de somn, datorită conţinutului de extract uscat de valeriană,
- tulburărilor minore de anxietate,
- hiperexcitabilităţii nervoase.
Fenobarbitalul nu este indicat în tratamentul insomniei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
În stări de nervozitate şi anxietate: doza recomandată este de un comprimat de 3 ori pe zi, înainte de
masă.
În tulburări uşoare de somn: doza recomandată este de 1-2 comprimate seara, înainte de culcare.
Mod de administrare
Medicamentul se administrează pe cale orală.
Tratamentul nu trebuie să depăşească 2 săptămâni, din cauza posibilităţii de scădere a eficacităţii
medicamentului după această perioadă.
2
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute
Hipersensibilitate la extract uscat de valeriană, fenobarbital, alte barbiturice sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă respiratorie severă.
Porfirie.
Copii.
Insuficienţă hepatică gravă.
Insuficienţă renală gravă.
Sarcină şi alăptare.
Tratament concomitent cu saquinavir, ifosfamidă (vezi pct. 4.5).
Contraindicaţii relative
Alcool etilic.
Estroprogestative şi progestative utilizate ca metode de contracepţie (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La vârstnici, la pacienţii cu alcoolism cronic şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator, din cauza
riscului de encefalopatie hepatică) trebuie ţinut cont de toxicitatea fenobarbitalului şi dozele trebuie
reduse. Consumul de băuturi alcoolice este interzis în timpul tratamentului (din cauza potenţării
reciproce a efectelor neurologice centrale).
Extraveral nu este indicat în tratamentul epilepsiei.
Administrarea prelungită a fenobarbitalului poate duce la dependenţă. În cazul întreruperii
tratamentului, doza trebuie scăzută treptat.
Administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate, a
unor manifestări cutanate sau a insuficienţei hepatice.
Reacţii adverse cutanate severe
La utilizarea Extraveral s-au raportat reacţii adverse cutanate care pun în pericol viaţa, de tip sindrom
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor și atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NET se înregistrează în primele săptămâni
de tratament.
Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu Extraveral trebuie întrerupt.
Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea
imediată a oricărui medicament suspectat. Întreruperea precoce a administrării este asociată cu un
prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea de Extraveral, medicamentul nu trebuie
să mai fie administrat niciodată acelui pacient.
Ideaţie şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (cum este fenobarbitalul conţinut în acest
medicament) pentru câteva indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. O
meta-analiză a studiilor clinice randomizate, placebo-controlate, efectuate cu medicamente
antiepileptice, s-a evidenţiat, de asemenea, un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi
comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui efect nu este cunoscut, iar
datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca valeriana să prezinte un risc crescut de apariţie
a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
3
Prin urmare, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
persoanelor care îi îngrijesc) trebuie să li se recomande să se adreseze imediat unui medic în cazul
apariţiei semnelor de ideaţie suicidară sau comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Extraveral nu este recomandată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza conţinutului de
valeriană.
Excipient
Extraveral conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
- Fosfamide (cum este ifosfamida): posibilă agravare a neurotoxicităţii, prin creşterea metabolizării
hepatice a ifosfamidei de către fenobarbital.
Dacă fenobarbitalul a fost administrat înainte de chimioterapie, este necesară monitorizarea clinică
şi ajustarea dozelor de chimioterapic.
- Saquinavir: este posibilă reducerea eficacităţii, provocată de stimularea enzimatică
inductor-mediată a metabolizării hepatice.
Asocieri nerecomandate:
- Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al fenobarbitalului. Modificarea stării de vigilenţă poate face
periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Trebuie evitate băuturile alcoolice şi
medicamentele care conţin alcool etilic.
- Estroprogestative şi progestative (folosite în scop anticoncepţional): diminuează eficacitatea
contraceptivelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă folosirea unei alte metode
contraceptive, în special de tip mecanic.
- Ritonavir: posibila diminuare a eficacităţii inhibitorilor de proteaze, din cauza creşterii
metabolizării hepatice.
Asocieri care necesită precauţii:
- Acidul valproic: creşte concentraţiile plasmatice ale fenobarbitalului cu apariţia semnelor de
supradozaj, ca urmare a inhibării metabolizării hepatice a fenobarbitalului, mai ales la copii. În
plus, fenobarbitalul scade concetraţiile plasmatice ale acidului valproic şi creşte concentraţiile
metaboliţilor acidului valpropic şi ale amoniului, ca urmare a stimulării metabolizării hepatice de
către fenobarbital.
Este necesară monitorizarea clinică a pacientului în timpul primelor 15 zile de tratament asociat,
iar dozele de fenobarbital trebuie scăzute imediat ce apar semne clinice de sedare. Trebuie
monitorizate concentraţiile plasmatice ale celor două medicamente. În consecinţă, pacienţii trataţi
cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de
hiperamoniemie.
- Anticoagulante orale: reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creşterea catabolizării
hepatice). Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi al valorilor INR.
Dozele anticoagulantelor orale trebuie ajustate în timpul tratamentului cu fenobarbital şi încă
8 zile după oprirea administrării sale.
- Antidepresive imipraminice: pot diminua eficacitatea Extraveral. Se recomandă prudenţă în
cazul administrării concomitente.
- Ciclosporină, tacrolimus: prin extrapolarea datelor pentru rifampicină, în timpul tratamentului
concomitent scade concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare, din cauza creşterii
metabolizării hepatice a acestora. Doza de medicament imunosupresor poate fi crescută, dacă se
monitorizează concentraţiile plasmatice. Doza trebuie redusă după întreruperea tratamentului cu
inductorul enzimatic.
4
- Corticosteroizi (glucocorticoizi şi mineralocorticoizi administraţi sistemic): scad concentraţia
plasmatică şi eficacitatea corticosteroizilor, din cauza creşterii metabolizării hepatice. Acest fapt
are consecinţe importante mai ales la pacienţii cu boala Addison trataţi cu hidrocortizon şi la cei
care au efectuat transplant. Se recomandă urmărire clinică şi biologică şi ajustarea dozelor de
corticosteroid în timpul şi după întreruperea tratamentului cu inductorul enzimatic.
- Digitoxină: scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii digitoxinei cauzate prin
metabolizare hepatică crescută. Trebuie efectuate monitorizarea clinică şi ECG şi, după caz,
determinarea concentraţiilor serice ale digitoxinei. Dacă este necesar, se ajustează doza de
digitoxină în cazul administrării concomitente şi după întreruperea tratamentului cu fenobarbital
sau, mai degrabă, se prescrie digoxină, deoarece acest medicament este metabolizat într-o mai
mică proporţie în ficat.
- Digoxină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea digoxinei (prin creşterea metabolizării
hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, ECG şi, eventual, urmărirea digoxinemiei.
- Medicamente blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, dihidropiridine): scade
concentraţia plasmatică a acestor medicamente prin creşterea metabolizării hepatice. Trebuie
efectuate supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de medicamente blocante ale
canalelor de calciu în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului.
- Disopiramidă: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică (prin creşterea
metabolizării hepatice). Trebuie efectuate supraveghere clinică, ECG şi, dacă se consideră
adecvat, controlul concentraţiei plasmatice a disopiramidei. Dacă este necesar, se ajustează dozele
de disopiramidă în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului.
- Doxiciclină: scade concentraţia plasmatică a doxiciclinei prin creşterea metabolizării hepatice. Se
recomandă supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de doxiciclină.
- Estrogeni şi progestative (care nu se utilizează ca metode contraceptive): scade eficacitatea
estrogenilor şi progestativelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă supraveghere
clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de estrogeni şi progestative în timpul administrării
concomitente şi după întreruperea administrării fenobarbitalului.
- Folaţi: scad concentraţia plasmatică a fenobarbitalului, din cauza creşterii metabolizării
fenobarbitalului, la care folaţii sunt unul dintre co-factori. Trebuie efectuată supraveghere clinică
şi, când se consideră adecvat, controlul concentraţiei plasmatice. Doza de fenobarbital trebuie
ajustată în timpul şi după întreruperea administrării acidului folic, dacă este necesar.
- Felbamat: scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii felbamatului şi creşterea
concentraţiei plasmatice de fenobarbital, cu risc de supradozaj
. Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenobarbital. Atunci când este necesar, doza
de fenobarbital trebuie ajustată.
- Hormoni tiroidieni: risc de hipotiroidie clinică la pacienţii cu hipotiroidie, din cauza creşterii
catabolizării T3 şi T4. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de T3 şi T4, iar doza
hormonilor tiroidieni ajustată în timpul şi după întreruperea administrării fenobarbitalului, dacă
este necesar.
- Hidrochinidină, chinidină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică a
chinidinelor, din cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuate supraveghere clinică şi
ECG şi controlul concentraţiilor plasmatice de chinidine. Doza de chinidine trebuie ajustată în
timpul şi după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar.
- Inhibitori de proteaze: administrarea concomitentă cu amprenavir, indinavir, nelfinavir poate
reduce eficacitatea inhibitorilor de proteaze, din cauza metabolizării hepatice crescute.
- Itraconazol: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea itraconazolului. Trebuie efectuată
supraveghere clinică, determinată concentraţia plasmatică a itraconazolului şi ajustate dozele, dacă
este necesar.
- Metadonă: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală, în caz de supradozaj. În plus,
scade concentraţia plasmatică a metadonei, cu posibila apariţie a sindromului de sevraj, din cauza
creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică în mod regulat, iar doza de
metadonă ajustată.
- Montelukast: posibilă scădere a eficacităţii montelukastului, provocată de metabolizarea hepatică
crescută a montelukastului. Trebuie efectuată supraveghere clinică, iar doza de antiastmatic
trebuie ajustată, dacă este necesar.
5
- Progabid: posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului. Scădere probabilă a
concentraţiei plasmatice a progabidului (nu a fost documentată). Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este necesar. Dozele trebuie
ajustate, când se consideră adecvat.
- Teofilină (baze şi săruri) şi aminofilină: scad concentraţia plasmatică şi activitatea teofilinei, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar,
determinată concentraţia plasmatică a teofilinei. Dozele de teofilină trebuie ajustate în timpul şi
după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar.
- Zidovudină (prin extrapolarea datelor pentru rifampicină): scade eficacitatea zidovudinei, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică regulată.
Asocieri de care trebuie ţinut cont:
- Alprenolol, metoprolol, propranolol (beta-blocante): scade concentraţia plasmatică a acestor
beta-blocante, cu reducerea eficacităţii clinice (prin creşterea metabolizării hepatice). Trebuie ţinut
cont că aceste beta-blocante se elimină, mai ales, prin biotransformare hepatică.
- Alte deprimante ale SNC: derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi trerapie de substituţie),
benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele (carbamaţi, captodiamă, etifoxină),
hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1 sedative, antihipertensive
centrale, baclofen, talidomidă: această asociere creşte deprimarea centrală. Alterarea vigilenţei
poate constitui un pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
- În plus, derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie) şi
benzodiazepinele: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz de supradozaj.
- Carbamazepină: scăderea progresivă a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a
metabolitului său activ, fără modificare aparentă a eficacităţii anticomiţiale. Trebuie ţinut cont de
acest lucru, mai ales pentru interpretarea concentraţiei plasmatice.
- Metotrexat: creşte toxicitatea hematologică prin inhibiţia aditivă a dihidrofolat-reductazei.
- Fenitoină: la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, asocierea cu fenitoină creşte concentraţiile
plasmatice de fenobarbital şi poate determina simptome de toxicitate (inhibare competitivă a
metabolizării). Pot apărea modificări inpredictibile la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, în
momentul asocierii fenitoinei:
o cel mai frecvent, scad concentraţiile plasmatice de fenitoină (
metabolizare crescută), fără ca
această scădere să influenţeze negativ activitatea anticonvulsivantă. După întreruperea
fenobarbitalului, pot apărea efecte toxice ale fenitoinei.
o în unele cazuri, concentraţia fenitoinei poate creşte (inhibare competitivă a metabolizării).
- Procarbazină: creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, erupţii
cutanate), provocate de creşterea metabolizării procarbazinei.
- Medicamente pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum): risc de diminuare a concentraţiei
plasmatice şi eficacităţii fenobarbitalului.
Alte interacţiuni medicamentoase: lopinavir, sirolimus, stiripentol, tiagabină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Riscuri legate de fenobarbital
Sarcina
Studiile efectuate la animale, la o singură specie (şoarece), au demonstrat un efect teratogen
(palatoschizis).
Datele disponibile sugerează că monoterapia şi politerapia cu fenobarbital se asociază cu o
creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale, în special a cheilopalatoschizis şi a anomaliilor
cardiovasculare. Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au
evidenţiat o incidenţă de 4,91% (IÎ95% între 3,22 şi 6,59) a malformaţiilor congenitale la copiii
născuţi de femeile cu epilepsie, expuse la fenobarbital administrat în monoterapie în timpul
sarcinii. Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia
generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Datele disponibile indică faptul că acest efect
este dependent de doză.
6
Administrarea fenobarbitalului atât în monoterapie, cât şi împreună cu alte medicamente, este asociată
cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că asocierea cu alte
medicamente indicate în epilepsie, care includ valproat, este asociată cu un risc mai mare de
malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu fenobarbital.
Fenobarbitalul scade valorile acidului folic (vezi pct. 4.5).
Având în vedere datele de mai sus:
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscurile utilizării Extraveral în timpul
sarcinii.
În cazul în care o femeie intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, tratamentul cu
Extraveral trebuie întrerupt.
Nou-născuţi
La nou-născuţi ale căror mame au urmat un tratament cu fenobarbital s-a putut constata:
- în unele cazuri, hemoragie în primele 24 ore de viaţă. Pare a fi eficientă prevenirea prin tratarea
mamei cu vitamina K
1 administrată oral (10 – 20 mg pe zi) în ultima lună de sarcină şi
administrarea de suplimente adecvate nou-născutului la naştere (1 până la 10 mg prin injectare
intravenoasă).
- în cazuri rare, sindrom de sevraj moderat (mişcări anormale, supt insuficient), deprimare
respiratorie şi perturbarea metabolismului fosfocalcic şi a mineralizării osoase.
Alăptarea
Prescrierea acestui medicament în timpul alăptării nu este recomandată, deoarece fenobarbitalul trece
în laptele matern şi poate determina sedare, care duce la tulburări de supt, având drept consecinţă
scăderea curbei ponderale în perioada imediat postnatală.
Riscuri legate de valeriană
Siguranţa administrării valerianei în timpul sarcinii sau alăptării nu a fost stabilită.
De aceea, este contraindicată administrarea medicamentului în timpul sarcinii sau alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Extraveral are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
deoarece poate determina scăderea capacităţii de concentrare şi a atenţiei, sedare, somnolenţă şi vertij.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilitate, reacţii cutanate (apar la 1 – 3% din pacienţi) precum erupţie
cutanată maculopapuloasă, morbiliformă sau scarlatiniformă;
Foarte rare: alte reacţii de hipersensibilitate multisistemică, cel mai frecvent manifestată prin febră,
adenopatie, eozinofilie sau conjunctivită şi insuficienţă hepatică.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte rare: S-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip dermatită
exfoliativă, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi
pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţă matinală.
7
Rare: ameţeli, cefalee.
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de coordonare şi de echilibru.
Dificultăţi de mers, însoţite uneori de dificultăţi de vorbire.
Tulburări cognitive, cum sunt amnezie, afectarea memoriei, deficit de atenţie.
Tratamentul prelungit cu fenobarbital poate determina dependenţă.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: iritabilitate, excitabilitate, schimbări bruşte ale dispoziţiei, stări
confuzionale la vârstnici.
Tulburări de comportament, cum sunt agitaţie şi agresivitate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie megaloblastică prin deficit de folaţi.
Cu frecvenţă necunoscută: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, pancitopenie, anemie aplastică,
trombocitopenie.
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: pot apărea simptome gastro-intestinale, cum sunt greaţă, vărsături, crampe
abdominale.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: cazuri extrem de rare de hepatite.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea izolată a gamaglutamiltranspeptidazei, asociată cu natura de
inductor enzimatic a fenobarbitalului. În general, această creştere nu are nicio semnificaţie clinică.
S-au observat ocazional creşteri izolate sau moderate ale valorilor transaminazelor şi/sau fosfatazei
alcaline.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: retracţie a aponevrozelor palmare (contractură Dupuytren)
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii (sindrom umăr-mână sau reumatism indus de fenobarbital); cazuri
de retracţie a aponevrozelor plantare (boala Ledderhose), de indurare a corpilor cavernoşi (boala
Peyronie).
Au fost raportate scăderea densității minerale osoase, osteopenie, osteoporoză și fracturi la pacienții cu
tratament de lungă durată cu Extraveral. Mecanismul prin care Extraveral influenţează metabolismul
osos nu a fost identificat.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei reacţiilor adverse grave care afectează funcţia hepatică
şi/sau a reacţiilor cutanate şi/sau de hipersensibilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul apare frecvent în mod voluntar şi, rareori, se datorează ingestiei accidentale de doze
excesive (ca urmare a dependenţei sau stărilor confuzionale).
În decursul orei după supradozajul semnificativ, clinic apar: vorbire incoerentă, confuzie mintală,
incoordonare motorie, cefalee, greaţă, vărsături, obsesie. Coma, care se poate instala brusc, este
liniştită, profundă, cu relaxare musculară şi areflexie osteotendinoasă şi cutaneomucoasă, însoţită de o
8
stare neurovegetativă caracteristică: bradipnee neregulată, cu obstrucţie traheobronşică şi hipotensiune
arterială.
Bolnavul intră în colaps cu hipotermie şi oligurie.
Valeriana, în doză de aproximativ 20 g, a provocat simptome benigne (fatigabilitate, crampe
abdominale, senzaţie de constricţie toracică, stare confuzională, tremor al mâinlor şi midriază), care
s-au remis în decurs de 24 ore.
Tratament
Tratamentul constă în: provocarea vărsăturilor şi spălături gastrice (în cazurile mai uşoare), aspiraţia
traheală, tratament antibiotic, suplimentare de potasiu, intubaţie şi ventilaţie asistată (în cazurile mai
severe). Eliminarea toxicului se face prin diureză forţată şi alcalinizarea urinei, iar în cazuri mai grave
prin hemodializă sau hemoperfuzie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative, barbiturice, barbiturice-combinaţii, codul ATC:
N05CB02.
Mecanism de acţiune
Extractul de valeriană are acţiune sedativă.
Fenobarbitalul are efect sedativ şi anticonvulsivant.
Dozele mici provoacă sedare, cu diminuarea performanţelor psihomotorii şi efect antianxios.
Dozele mai mari au efect hipnotic, care se menţine câteva ore.
Barbituricele deprimă sistemul reticulat ascendent activator. Au fost descrise şi modificări ale
funcţionalităţii sistemului limbic, dar mult mai puţin selective decât pentru benzodiazepine.
Respiraţia şi circulaţia nu sunt influenţate semnificativ pentru dozele hipnotice. Au fost descrise efecte
inhibitorii asupra motilităţii intestinale şi secreţiei gastrice, dar acestea sunt, probabil, consecinţa
sedării şi a somnului.
Are acţiune inductoare asupra enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice. Efectul se instalează
după 2 – 3 zile şi este maxim după o săptămână de tratament (sau mai mult) şi se menţine câteva zile –
săptămâni după întreruperea tratamentului. Este crescută masa reticulului endoplasmic neted din
hepatocite şi conţinutul acestuia în enzime, proteine şi fosfolipide. Se măreşte cantitatea de citocrom P
450 şi NADPH2- citocrom C reductază, glucuroniltransferază, ALA-sintetază şi
aldehiddehidrogenază.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, aproximativ 80% din doza administrată de fenobarbital se absoarbe la nivelul
tractului gastro-intestinal: valoarea maximă a concentraţiei plasmatice este atinsă după aproximativ
8 ore la adult.
Distribuţie
Fenobarbitalul se leagă în proporţie de 45-51% de proteinele plasmatice. Fenobarbitalul difuzează în
tot organismul (atinge concentraţii mari la nivelul creierului, datorită liposolubilităţii sale), traversează
placenta şi trece în laptele matern.
Metabolizare
Parţial se metabolizează în ficat (75%). Principalul metabolit, derivatul para-hidroxifenil rezultat prin
intervenţia enzimelor microzomale hepatice, este inactiv biologic, care după aceea, este glicuro- sau
sulfo-conjugat.
Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 50 – 140 ore la adult (creşte la vârstnici sau în caz de
insuficienţă hepatică sau renală).
9
Fenobarbitalul este un inductor enzimatic şi de aceea este implicat în numeroase interacţiuni
medicamentoase.
Eliminare
Principalul metabolit excretat de rinichi într-o formă neschimbată, cu atât mai mult cu cât urinele sunt
mai alcaline.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Starlac (conţine 85% lactoză monohidrat şi 15% amidon de porumb)
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. ZENTIVA S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266 Bucureşti, România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6404/2006/01
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Mai 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Extraveral 80 mg/20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine extract uscat de valeriană (minim 0,42% acizi sesquiterpenici exprimaţi în
acid valerenic) 80 mg şi fenobarbital 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 81,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de formă rotundă, aspect uniform, margini intacte, miros de valeriană, gust amar
caracteristic, culoare brună, uşor pigmentată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Extraveral este indicat numai la adulţi, pentru tratamentul de scurtă durată al:
- tulburărilor uşoare de somn, datorită conţinutului de extract uscat de valeriană,
- tulburărilor minore de anxietate,
- hiperexcitabilităţii nervoase.
Fenobarbitalul nu este indicat în tratamentul insomniei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
În stări de nervozitate şi anxietate: doza recomandată este de un comprimat de 3 ori pe zi, înainte de
masă.
În tulburări uşoare de somn: doza recomandată este de 1-2 comprimate seara, înainte de culcare.
Mod de administrare
Medicamentul se administrează pe cale orală.
Tratamentul nu trebuie să depăşească 2 săptămâni, din cauza posibilităţii de scădere a eficacităţii
medicamentului după această perioadă.
2
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute
Hipersensibilitate la extract uscat de valeriană, fenobarbital, alte barbiturice sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă respiratorie severă.
Porfirie.
Copii.
Insuficienţă hepatică gravă.
Insuficienţă renală gravă.
Sarcină şi alăptare.
Tratament concomitent cu saquinavir, ifosfamidă (vezi pct. 4.5).
Contraindicaţii relative
Alcool etilic.
Estroprogestative şi progestative utilizate ca metode de contracepţie (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La vârstnici, la pacienţii cu alcoolism cronic şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator, din cauza
riscului de encefalopatie hepatică) trebuie ţinut cont de toxicitatea fenobarbitalului şi dozele trebuie
reduse. Consumul de băuturi alcoolice este interzis în timpul tratamentului (din cauza potenţării
reciproce a efectelor neurologice centrale).
Extraveral nu este indicat în tratamentul epilepsiei.
Administrarea prelungită a fenobarbitalului poate duce la dependenţă. În cazul întreruperii
tratamentului, doza trebuie scăzută treptat.
Administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate, a
unor manifestări cutanate sau a insuficienţei hepatice.
Reacţii adverse cutanate severe
La utilizarea Extraveral s-au raportat reacţii adverse cutanate care pun în pericol viaţa, de tip sindrom
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor și atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NET se înregistrează în primele săptămâni
de tratament.
Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu Extraveral trebuie întrerupt.
Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea
imediată a oricărui medicament suspectat. Întreruperea precoce a administrării este asociată cu un
prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea de Extraveral, medicamentul nu trebuie
să mai fie administrat niciodată acelui pacient.
Ideaţie şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (cum este fenobarbitalul conţinut în acest
medicament) pentru câteva indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. O
meta-analiză a studiilor clinice randomizate, placebo-controlate, efectuate cu medicamente
antiepileptice, s-a evidenţiat, de asemenea, un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi
comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui efect nu este cunoscut, iar
datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca valeriana să prezinte un risc crescut de apariţie
a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
3
Prin urmare, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
persoanelor care îi îngrijesc) trebuie să li se recomande să se adreseze imediat unui medic în cazul
apariţiei semnelor de ideaţie suicidară sau comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Extraveral nu este recomandată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza conţinutului de
valeriană.
Excipient
Extraveral conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
- Fosfamide (cum este ifosfamida): posibilă agravare a neurotoxicităţii, prin creşterea metabolizării
hepatice a ifosfamidei de către fenobarbital.
Dacă fenobarbitalul a fost administrat înainte de chimioterapie, este necesară monitorizarea clinică
şi ajustarea dozelor de chimioterapic.
- Saquinavir: este posibilă reducerea eficacităţii, provocată de stimularea enzimatică
inductor-mediată a metabolizării hepatice.
Asocieri nerecomandate:
- Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al fenobarbitalului. Modificarea stării de vigilenţă poate face
periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Trebuie evitate băuturile alcoolice şi
medicamentele care conţin alcool etilic.
- Estroprogestative şi progestative (folosite în scop anticoncepţional): diminuează eficacitatea
contraceptivelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă folosirea unei alte metode
contraceptive, în special de tip mecanic.
- Ritonavir: posibila diminuare a eficacităţii inhibitorilor de proteaze, din cauza creşterii
metabolizării hepatice.
Asocieri care necesită precauţii:
- Acidul valproic: creşte concentraţiile plasmatice ale fenobarbitalului cu apariţia semnelor de
supradozaj, ca urmare a inhibării metabolizării hepatice a fenobarbitalului, mai ales la copii. În
plus, fenobarbitalul scade concetraţiile plasmatice ale acidului valproic şi creşte concentraţiile
metaboliţilor acidului valpropic şi ale amoniului, ca urmare a stimulării metabolizării hepatice de
către fenobarbital.
Este necesară monitorizarea clinică a pacientului în timpul primelor 15 zile de tratament asociat,
iar dozele de fenobarbital trebuie scăzute imediat ce apar semne clinice de sedare. Trebuie
monitorizate concentraţiile plasmatice ale celor două medicamente. În consecinţă, pacienţii trataţi
cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de
hiperamoniemie.
- Anticoagulante orale: reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creşterea catabolizării
hepatice). Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi al valorilor INR.
Dozele anticoagulantelor orale trebuie ajustate în timpul tratamentului cu fenobarbital şi încă
8 zile după oprirea administrării sale.
- Antidepresive imipraminice: pot diminua eficacitatea Extraveral. Se recomandă prudenţă în
cazul administrării concomitente.
- Ciclosporină, tacrolimus: prin extrapolarea datelor pentru rifampicină, în timpul tratamentului
concomitent scade concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare, din cauza creşterii
metabolizării hepatice a acestora. Doza de medicament imunosupresor poate fi crescută, dacă se
monitorizează concentraţiile plasmatice. Doza trebuie redusă după întreruperea tratamentului cu
inductorul enzimatic.
4
- Corticosteroizi (glucocorticoizi şi mineralocorticoizi administraţi sistemic): scad concentraţia
plasmatică şi eficacitatea corticosteroizilor, din cauza creşterii metabolizării hepatice. Acest fapt
are consecinţe importante mai ales la pacienţii cu boala Addison trataţi cu hidrocortizon şi la cei
care au efectuat transplant. Se recomandă urmărire clinică şi biologică şi ajustarea dozelor de
corticosteroid în timpul şi după întreruperea tratamentului cu inductorul enzimatic.
- Digitoxină: scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii digitoxinei cauzate prin
metabolizare hepatică crescută. Trebuie efectuate monitorizarea clinică şi ECG şi, după caz,
determinarea concentraţiilor serice ale digitoxinei. Dacă este necesar, se ajustează doza de
digitoxină în cazul administrării concomitente şi după întreruperea tratamentului cu fenobarbital
sau, mai degrabă, se prescrie digoxină, deoarece acest medicament este metabolizat într-o mai
mică proporţie în ficat.
- Digoxină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea digoxinei (prin creşterea metabolizării
hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, ECG şi, eventual, urmărirea digoxinemiei.
- Medicamente blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, dihidropiridine): scade
concentraţia plasmatică a acestor medicamente prin creşterea metabolizării hepatice. Trebuie
efectuate supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de medicamente blocante ale
canalelor de calciu în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului.
- Disopiramidă: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică (prin creşterea
metabolizării hepatice). Trebuie efectuate supraveghere clinică, ECG şi, dacă se consideră
adecvat, controlul concentraţiei plasmatice a disopiramidei. Dacă este necesar, se ajustează dozele
de disopiramidă în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului.
- Doxiciclină: scade concentraţia plasmatică a doxiciclinei prin creşterea metabolizării hepatice. Se
recomandă supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de doxiciclină.
- Estrogeni şi progestative (care nu se utilizează ca metode contraceptive): scade eficacitatea
estrogenilor şi progestativelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă supraveghere
clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de estrogeni şi progestative în timpul administrării
concomitente şi după întreruperea administrării fenobarbitalului.
- Folaţi: scad concentraţia plasmatică a fenobarbitalului, din cauza creşterii metabolizării
fenobarbitalului, la care folaţii sunt unul dintre co-factori. Trebuie efectuată supraveghere clinică
şi, când se consideră adecvat, controlul concentraţiei plasmatice. Doza de fenobarbital trebuie
ajustată în timpul şi după întreruperea administrării acidului folic, dacă este necesar.
- Felbamat: scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii felbamatului şi creşterea
concentraţiei plasmatice de fenobarbital, cu risc de supradozaj
. Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenobarbital. Atunci când este necesar, doza
de fenobarbital trebuie ajustată.
- Hormoni tiroidieni: risc de hipotiroidie clinică la pacienţii cu hipotiroidie, din cauza creşterii
catabolizării T3 şi T4. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de T3 şi T4, iar doza
hormonilor tiroidieni ajustată în timpul şi după întreruperea administrării fenobarbitalului, dacă
este necesar.
- Hidrochinidină, chinidină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică a
chinidinelor, din cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuate supraveghere clinică şi
ECG şi controlul concentraţiilor plasmatice de chinidine. Doza de chinidine trebuie ajustată în
timpul şi după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar.
- Inhibitori de proteaze: administrarea concomitentă cu amprenavir, indinavir, nelfinavir poate
reduce eficacitatea inhibitorilor de proteaze, din cauza metabolizării hepatice crescute.
- Itraconazol: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea itraconazolului. Trebuie efectuată
supraveghere clinică, determinată concentraţia plasmatică a itraconazolului şi ajustate dozele, dacă
este necesar.
- Metadonă: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală, în caz de supradozaj. În plus,
scade concentraţia plasmatică a metadonei, cu posibila apariţie a sindromului de sevraj, din cauza
creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică în mod regulat, iar doza de
metadonă ajustată.
- Montelukast: posibilă scădere a eficacităţii montelukastului, provocată de metabolizarea hepatică
crescută a montelukastului. Trebuie efectuată supraveghere clinică, iar doza de antiastmatic
trebuie ajustată, dacă este necesar.
5
- Progabid: posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului. Scădere probabilă a
concentraţiei plasmatice a progabidului (nu a fost documentată). Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este necesar. Dozele trebuie
ajustate, când se consideră adecvat.
- Teofilină (baze şi săruri) şi aminofilină: scad concentraţia plasmatică şi activitatea teofilinei, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar,
determinată concentraţia plasmatică a teofilinei. Dozele de teofilină trebuie ajustate în timpul şi
după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar.
- Zidovudină (prin extrapolarea datelor pentru rifampicină): scade eficacitatea zidovudinei, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică regulată.
Asocieri de care trebuie ţinut cont:
- Alprenolol, metoprolol, propranolol (beta-blocante): scade concentraţia plasmatică a acestor
beta-blocante, cu reducerea eficacităţii clinice (prin creşterea metabolizării hepatice). Trebuie ţinut
cont că aceste beta-blocante se elimină, mai ales, prin biotransformare hepatică.
- Alte deprimante ale SNC: derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi trerapie de substituţie),
benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele (carbamaţi, captodiamă, etifoxină),
hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1 sedative, antihipertensive
centrale, baclofen, talidomidă: această asociere creşte deprimarea centrală. Alterarea vigilenţei
poate constitui un pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
- În plus, derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie) şi
benzodiazepinele: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz de supradozaj.
- Carbamazepină: scăderea progresivă a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a
metabolitului său activ, fără modificare aparentă a eficacităţii anticomiţiale. Trebuie ţinut cont de
acest lucru, mai ales pentru interpretarea concentraţiei plasmatice.
- Metotrexat: creşte toxicitatea hematologică prin inhibiţia aditivă a dihidrofolat-reductazei.
- Fenitoină: la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, asocierea cu fenitoină creşte concentraţiile
plasmatice de fenobarbital şi poate determina simptome de toxicitate (inhibare competitivă a
metabolizării). Pot apărea modificări inpredictibile la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, în
momentul asocierii fenitoinei:
o cel mai frecvent, scad concentraţiile plasmatice de fenitoină (
metabolizare crescută), fără ca
această scădere să influenţeze negativ activitatea anticonvulsivantă. După întreruperea
fenobarbitalului, pot apărea efecte toxice ale fenitoinei.
o în unele cazuri, concentraţia fenitoinei poate creşte (inhibare competitivă a metabolizării).
- Procarbazină: creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, erupţii
cutanate), provocate de creşterea metabolizării procarbazinei.
- Medicamente pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum): risc de diminuare a concentraţiei
plasmatice şi eficacităţii fenobarbitalului.
Alte interacţiuni medicamentoase: lopinavir, sirolimus, stiripentol, tiagabină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Riscuri legate de fenobarbital
Sarcina
Studiile efectuate la animale, la o singură specie (şoarece), au demonstrat un efect teratogen
(palatoschizis).
Datele disponibile sugerează că monoterapia şi politerapia cu fenobarbital se asociază cu o
creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale, în special a cheilopalatoschizis şi a anomaliilor
cardiovasculare. Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au
evidenţiat o incidenţă de 4,91% (IÎ95% între 3,22 şi 6,59) a malformaţiilor congenitale la copiii
născuţi de femeile cu epilepsie, expuse la fenobarbital administrat în monoterapie în timpul
sarcinii. Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia
generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Datele disponibile indică faptul că acest efect
este dependent de doză.
6
Administrarea fenobarbitalului atât în monoterapie, cât şi împreună cu alte medicamente, este asociată
cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că asocierea cu alte
medicamente indicate în epilepsie, care includ valproat, este asociată cu un risc mai mare de
malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu fenobarbital.
Fenobarbitalul scade valorile acidului folic (vezi pct. 4.5).
Având în vedere datele de mai sus:
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscurile utilizării Extraveral în timpul
sarcinii.
În cazul în care o femeie intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, tratamentul cu
Extraveral trebuie întrerupt.
Nou-născuţi
La nou-născuţi ale căror mame au urmat un tratament cu fenobarbital s-a putut constata:
- în unele cazuri, hemoragie în primele 24 ore de viaţă. Pare a fi eficientă prevenirea prin tratarea
mamei cu vitamina K
1 administrată oral (10 – 20 mg pe zi) în ultima lună de sarcină şi
administrarea de suplimente adecvate nou-născutului la naştere (1 până la 10 mg prin injectare
intravenoasă).
- în cazuri rare, sindrom de sevraj moderat (mişcări anormale, supt insuficient), deprimare
respiratorie şi perturbarea metabolismului fosfocalcic şi a mineralizării osoase.
Alăptarea
Prescrierea acestui medicament în timpul alăptării nu este recomandată, deoarece fenobarbitalul trece
în laptele matern şi poate determina sedare, care duce la tulburări de supt, având drept consecinţă
scăderea curbei ponderale în perioada imediat postnatală.
Riscuri legate de valeriană
Siguranţa administrării valerianei în timpul sarcinii sau alăptării nu a fost stabilită.
De aceea, este contraindicată administrarea medicamentului în timpul sarcinii sau alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Extraveral are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
deoarece poate determina scăderea capacităţii de concentrare şi a atenţiei, sedare, somnolenţă şi vertij.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilitate, reacţii cutanate (apar la 1 – 3% din pacienţi) precum erupţie
cutanată maculopapuloasă, morbiliformă sau scarlatiniformă;
Foarte rare: alte reacţii de hipersensibilitate multisistemică, cel mai frecvent manifestată prin febră,
adenopatie, eozinofilie sau conjunctivită şi insuficienţă hepatică.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte rare: S-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip dermatită
exfoliativă, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi
pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţă matinală.
7
Rare: ameţeli, cefalee.
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de coordonare şi de echilibru.
Dificultăţi de mers, însoţite uneori de dificultăţi de vorbire.
Tulburări cognitive, cum sunt amnezie, afectarea memoriei, deficit de atenţie.
Tratamentul prelungit cu fenobarbital poate determina dependenţă.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: iritabilitate, excitabilitate, schimbări bruşte ale dispoziţiei, stări
confuzionale la vârstnici.
Tulburări de comportament, cum sunt agitaţie şi agresivitate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie megaloblastică prin deficit de folaţi.
Cu frecvenţă necunoscută: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, pancitopenie, anemie aplastică,
trombocitopenie.
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: pot apărea simptome gastro-intestinale, cum sunt greaţă, vărsături, crampe
abdominale.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: cazuri extrem de rare de hepatite.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea izolată a gamaglutamiltranspeptidazei, asociată cu natura de
inductor enzimatic a fenobarbitalului. În general, această creştere nu are nicio semnificaţie clinică.
S-au observat ocazional creşteri izolate sau moderate ale valorilor transaminazelor şi/sau fosfatazei
alcaline.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: retracţie a aponevrozelor palmare (contractură Dupuytren)
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii (sindrom umăr-mână sau reumatism indus de fenobarbital); cazuri
de retracţie a aponevrozelor plantare (boala Ledderhose), de indurare a corpilor cavernoşi (boala
Peyronie).
Au fost raportate scăderea densității minerale osoase, osteopenie, osteoporoză și fracturi la pacienții cu
tratament de lungă durată cu Extraveral. Mecanismul prin care Extraveral influenţează metabolismul
osos nu a fost identificat.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei reacţiilor adverse grave care afectează funcţia hepatică
şi/sau a reacţiilor cutanate şi/sau de hipersensibilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul apare frecvent în mod voluntar şi, rareori, se datorează ingestiei accidentale de doze
excesive (ca urmare a dependenţei sau stărilor confuzionale).
În decursul orei după supradozajul semnificativ, clinic apar: vorbire incoerentă, confuzie mintală,
incoordonare motorie, cefalee, greaţă, vărsături, obsesie. Coma, care se poate instala brusc, este
liniştită, profundă, cu relaxare musculară şi areflexie osteotendinoasă şi cutaneomucoasă, însoţită de o
8
stare neurovegetativă caracteristică: bradipnee neregulată, cu obstrucţie traheobronşică şi hipotensiune
arterială.
Bolnavul intră în colaps cu hipotermie şi oligurie.
Valeriana, în doză de aproximativ 20 g, a provocat simptome benigne (fatigabilitate, crampe
abdominale, senzaţie de constricţie toracică, stare confuzională, tremor al mâinlor şi midriază), care
s-au remis în decurs de 24 ore.
Tratament
Tratamentul constă în: provocarea vărsăturilor şi spălături gastrice (în cazurile mai uşoare), aspiraţia
traheală, tratament antibiotic, suplimentare de potasiu, intubaţie şi ventilaţie asistată (în cazurile mai
severe). Eliminarea toxicului se face prin diureză forţată şi alcalinizarea urinei, iar în cazuri mai grave
prin hemodializă sau hemoperfuzie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative, barbiturice, barbiturice-combinaţii, codul ATC:
N05CB02.
Mecanism de acţiune
Extractul de valeriană are acţiune sedativă.
Fenobarbitalul are efect sedativ şi anticonvulsivant.
Dozele mici provoacă sedare, cu diminuarea performanţelor psihomotorii şi efect antianxios.
Dozele mai mari au efect hipnotic, care se menţine câteva ore.
Barbituricele deprimă sistemul reticulat ascendent activator. Au fost descrise şi modificări ale
funcţionalităţii sistemului limbic, dar mult mai puţin selective decât pentru benzodiazepine.
Respiraţia şi circulaţia nu sunt influenţate semnificativ pentru dozele hipnotice. Au fost descrise efecte
inhibitorii asupra motilităţii intestinale şi secreţiei gastrice, dar acestea sunt, probabil, consecinţa
sedării şi a somnului.
Are acţiune inductoare asupra enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice. Efectul se instalează
după 2 – 3 zile şi este maxim după o săptămână de tratament (sau mai mult) şi se menţine câteva zile –
săptămâni după întreruperea tratamentului. Este crescută masa reticulului endoplasmic neted din
hepatocite şi conţinutul acestuia în enzime, proteine şi fosfolipide. Se măreşte cantitatea de citocrom P
450 şi NADPH2- citocrom C reductază, glucuroniltransferază, ALA-sintetază şi
aldehiddehidrogenază.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, aproximativ 80% din doza administrată de fenobarbital se absoarbe la nivelul
tractului gastro-intestinal: valoarea maximă a concentraţiei plasmatice este atinsă după aproximativ
8 ore la adult.
Distribuţie
Fenobarbitalul se leagă în proporţie de 45-51% de proteinele plasmatice. Fenobarbitalul difuzează în
tot organismul (atinge concentraţii mari la nivelul creierului, datorită liposolubilităţii sale), traversează
placenta şi trece în laptele matern.
Metabolizare
Parţial se metabolizează în ficat (75%). Principalul metabolit, derivatul para-hidroxifenil rezultat prin
intervenţia enzimelor microzomale hepatice, este inactiv biologic, care după aceea, este glicuro- sau
sulfo-conjugat.
Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 50 – 140 ore la adult (creşte la vârstnici sau în caz de
insuficienţă hepatică sau renală).
9
Fenobarbitalul este un inductor enzimatic şi de aceea este implicat în numeroase interacţiuni
medicamentoase.
Eliminare
Principalul metabolit excretat de rinichi într-o formă neschimbată, cu atât mai mult cu cât urinele sunt
mai alcaline.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Starlac (conţine 85% lactoză monohidrat şi 15% amidon de porumb)
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. ZENTIVA S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266 Bucureşti, România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6404/2006/01
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Mai 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
