MEMANTINA ATB 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Atb 10 mg comprimate filmate
Memantina Atb 20 mg comprimate filmate
Memantina Atb 5 mg + 10 mg + 15 mg + 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,15 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg, echivalent cu memantină 12,46 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Memantina Atb 10 mg sunt comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu
dimensiunea de aproximativ 11 x 6 mm, marcate cu “10” pe una din feţe şi cu o linie mediană pe
cealaltă faţă.
Memantina Atb 5 mg sunt comprimate filmate în formă de capsule, biconvexe, de culoare albă până la
aproape albă, cu dimensiunea de aproximativ 10 x 4 mm, marcate cu “5” pe una din feţe şi plane pe
cealaltă faţă.
Memantina Atb 15 mg sunt comprimate filmate ovale, de culoare galben muştar, cu dimensiunea de
aproximativ 14 x 7 mm, marcate cu “15” pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Memantina Atb 20 mg sunt comprimate filmate ovale, de culoare roz maronie, cu dimensiunea de
aproximativ 14 x 7 mm, marcate cu “20” pe una din feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
< Memantina Atb 10 mg sau Memantina Atb 20 mg>
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Pachet pentru începerea tratamentului (Memantina Atb 5 mg + 10 mg + 15 mg + 20 mg)
Comprimatele de 10 mg şi 20 mg pot fi divizate în doze egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului
cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
Medicamentul Memantina Atb trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat la aceeaşi oră în fiecare
zi. Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fără alimente.
Adulţi:
Stabilirea dozei:
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână, în primele 3
săptămâni, după cum urmează:
Pentru acest lucru sunt disponibile şi alte doze ale acestui medicament.
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 5 mg pe zi, timp de 7 zile
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 15 mg pe zi, timp de 7 zile.
Din a patra săptămână:
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 20 mg pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi,
după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi: Memantina Atb nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani,
din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-
49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au
3
fost bine tolerate, acestea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de
stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Nu se recomandă administrarea Memantina Atb la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
Din majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
- Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
4
- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
- În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de
creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de
control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii identice sau
uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu
este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Atb are o influenţă
minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea
pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a
administrat memantină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
5
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări=Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări ale sistemului imunitar=Frecvente=Hipersensibilitate la =
medicament=
Tulburări psihice=Frecvente=
Mai puţin frecvente =
Mai puţin frecvente =
Cu frecvenţă necunoscută=
Somnolenţă=
Confuzie==
Halucinaţii =
Reacţii psihotice =
Tulburări ale sistemului nervos=Frecvente =
Frecvente =
Mai puţin frecvente =
Foarte rare =
Ameţeli=
Tulburări de echilibru =
Mers anormal==
Convulsii =
Afecţiuni cardiovasculare=Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
Tulburări vasculare=Frecvente =
Mai puţin frecvente =
Hipertensiune arterială=
Tromboză venoasă/ =
tromboembolism==
Afecţiuni respiratorii, toracice şi
mediastinale==
Frecvente=Dispnee=
Tulburări gastro-intestinale=Frecvente =
Mai puţin frecvente =
Frecvenţă necunoscută=
Constipaţie =
Vărsături =
Pancreatită²=
Tulburări hepato-biliare=Frecvente =
=
Frecvenţă necunoscută=
Valori= crescute= ale testelor=
funcţionale hepatice =
Hepatită=
Tulburări generale şi la nivelul =
locului de administrare =
Frecvente =
Mai puţin frecvente=
Cefalee =
Oboseală=
==
Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă
²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresia, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantina.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1, Bucursti 011478-
RO Tel: + 40757117259, Fax :+4 021316497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
6
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului îi fusese
administrată oral o doză de 400 mg memantină,. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului
nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii,
somnolenţă, stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament: în caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu: spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea
stării mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat
efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni
[(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-
plus): p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
7
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a
existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv,
global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale
statusului cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Biotransformare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă
nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi
6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă
activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al
metabolizării prin intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări
radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi
obţinută prin ingestia unor cantităţi mari de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
8
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatelor filmate de 5/10/15/20 mg
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Talc
Stearat de magneziu
Filmul comprimatelor filmate de 5/10/15/20 mg:
Hipromeloză 2910/6cP
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Suplimentar pentru comprimatele filmate de 15 mg:
Oxid galben de fer (E172)
Suplimentar pentru comprimatele filmate de 20 mg:
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimate filmate de 10 mg şi 20 mg
Blistere cu 7, 10, 14 sau 20 comprimate filmate fiecare.
Cutii cu 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 840 (20 x 42), 980
(10 x 98) sau 1000 (20 x 50) comprimate filmate.
Mărimile de ambalaj 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 şi 100 x 1 sunt prezente în blistere perforate pentru
eliberarea unei uniăţi dozate.
Pachet pentru începerea tratamentului
Fiecare cutie conţine 28 de comprimate filmate în 4 blistere din PVC/Al - un blister cu 7 comprimate
filmate de 5 mg, un blister cu 7 comprimate filmate de 10 mg, un blister cu 7 comprimate filmate de
15 mg şi un blister cu 7 comprimate filmate de 20 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5950/2013/01-18
5951/2013/01-18
5952/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Atb 10 mg comprimate filmate
Memantina Atb 20 mg comprimate filmate
Memantina Atb 5 mg + 10 mg + 15 mg + 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,15 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg, echivalent cu memantină 12,46 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Memantina Atb 10 mg sunt comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu
dimensiunea de aproximativ 11 x 6 mm, marcate cu “10” pe una din feţe şi cu o linie mediană pe
cealaltă faţă.
Memantina Atb 5 mg sunt comprimate filmate în formă de capsule, biconvexe, de culoare albă până la
aproape albă, cu dimensiunea de aproximativ 10 x 4 mm, marcate cu “5” pe una din feţe şi plane pe
cealaltă faţă.
Memantina Atb 15 mg sunt comprimate filmate ovale, de culoare galben muştar, cu dimensiunea de
aproximativ 14 x 7 mm, marcate cu “15” pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Memantina Atb 20 mg sunt comprimate filmate ovale, de culoare roz maronie, cu dimensiunea de
aproximativ 14 x 7 mm, marcate cu “20” pe una din feţe şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
< Memantina Atb 10 mg sau Memantina Atb 20 mg>
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Pachet pentru începerea tratamentului (Memantina Atb 5 mg + 10 mg + 15 mg + 20 mg)
Comprimatele de 10 mg şi 20 mg pot fi divizate în doze egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului
cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
Medicamentul Memantina Atb trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat la aceeaşi oră în fiecare
zi. Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fără alimente.
Adulţi:
Stabilirea dozei:
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână, în primele 3
săptămâni, după cum urmează:
Pentru acest lucru sunt disponibile şi alte doze ale acestui medicament.
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 5 mg pe zi, timp de 7 zile
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 15 mg pe zi, timp de 7 zile.
Din a patra săptămână:
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 20 mg pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi,
după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi: Memantina Atb nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani,
din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-
49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au
3
fost bine tolerate, acestea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de
stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Nu se recomandă administrarea Memantina Atb la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
Din majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
- Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
4
- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
- În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de
creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de
control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii identice sau
uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu
este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Atb are o influenţă
minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea
pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a
administrat memantină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
5
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări=Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări ale sistemului imunitar=Frecvente=Hipersensibilitate la =
medicament=
Tulburări psihice=Frecvente=
Mai puţin frecvente =
Mai puţin frecvente =
Cu frecvenţă necunoscută=
Somnolenţă=
Confuzie==
Halucinaţii =
Reacţii psihotice =
Tulburări ale sistemului nervos=Frecvente =
Frecvente =
Mai puţin frecvente =
Foarte rare =
Ameţeli=
Tulburări de echilibru =
Mers anormal==
Convulsii =
Afecţiuni cardiovasculare=Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
Tulburări vasculare=Frecvente =
Mai puţin frecvente =
Hipertensiune arterială=
Tromboză venoasă/ =
tromboembolism==
Afecţiuni respiratorii, toracice şi
mediastinale==
Frecvente=Dispnee=
Tulburări gastro-intestinale=Frecvente =
Mai puţin frecvente =
Frecvenţă necunoscută=
Constipaţie =
Vărsături =
Pancreatită²=
Tulburări hepato-biliare=Frecvente =
=
Frecvenţă necunoscută=
Valori= crescute= ale testelor=
funcţionale hepatice =
Hepatită=
Tulburări generale şi la nivelul =
locului de administrare =
Frecvente =
Mai puţin frecvente=
Cefalee =
Oboseală=
==
Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă
²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresia, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantina.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1, Bucursti 011478-
RO Tel: + 40757117259, Fax :+4 021316497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
6
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului îi fusese
administrată oral o doză de 400 mg memantină,. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului
nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii,
somnolenţă, stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament: în caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu: spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea
stării mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat
efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni
[(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-
plus): p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
7
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a
existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv,
global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale
statusului cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Biotransformare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă
nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi
6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă
activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al
metabolizării prin intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări
radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi
obţinută prin ingestia unor cantităţi mari de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
8
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatelor filmate de 5/10/15/20 mg
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Talc
Stearat de magneziu
Filmul comprimatelor filmate de 5/10/15/20 mg:
Hipromeloză 2910/6cP
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Suplimentar pentru comprimatele filmate de 15 mg:
Oxid galben de fer (E172)
Suplimentar pentru comprimatele filmate de 20 mg:
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimate filmate de 10 mg şi 20 mg
Blistere cu 7, 10, 14 sau 20 comprimate filmate fiecare.
Cutii cu 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 840 (20 x 42), 980
(10 x 98) sau 1000 (20 x 50) comprimate filmate.
Mărimile de ambalaj 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 şi 100 x 1 sunt prezente în blistere perforate pentru
eliberarea unei uniăţi dozate.
Pachet pentru începerea tratamentului
Fiecare cutie conţine 28 de comprimate filmate în 4 blistere din PVC/Al - un blister cu 7 comprimate
filmate de 5 mg, un blister cu 7 comprimate filmate de 10 mg, un blister cu 7 comprimate filmate de
15 mg şi un blister cu 7 comprimate filmate de 20 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5950/2013/01-18
5951/2013/01-18
5952/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
