ELERNAP 10 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Elernap 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 10 mg (echivalent cu enalapril 7,64 mg) şi clorhidrat
de lercanidipină 10 mg (echivalent cu lercanidipină 9,44 mg).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 317 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, cu diametrul de 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat cu lercanidipină 10 mg administrată în monoterapie.
Combinaţia în doză fixă Elernap 10 mg/10 mg nu trebuie utilizată pentru tratamentul iniţial al
hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu lercanidipină 10 mg
administrată în monoterapie, fie se poate creşte doza de lercanidipină administrată în monoterapie la
20 mg, fie se trece la combinaţia în doză fixă Elernap 10 mg/10 mg.
Poate fi recomandată stabilirea individuală a dozei, pentru fiecare componentă. Dacă din punct de vedere
clinic este adecvat, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză
fixă.
2
Doza recomandată este de un comprimat o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
Pacienţi vârstnici
Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa renală”).
Copii şi adolescenţi
Având în vedere faptul că nu există experienţă clinică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, utilizarea Elernap
la copii şi adolescenţi nu este recomandată în prezent.
Pacienți cu insuficienţa renală
Elernap este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Este necesară precauţie, mai
ales la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Pacienți cu insuficienţa hepatică
Elernap este contraindicat în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată, este necesară precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului.
Mod de administrare
Este de preferat ca tratamentul să se administreze dimineaţa. Acest medicament nu trebuie administrat
împreună cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Elernap nu trebuie administrat în:
- Hipersensibilitate la substanţele active (enalapril or lercanidipină), la orice inhibitor ECA, blocant al
canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 and 4.6)
- Obstrucţia tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, inclusiv stenoză aortică
- Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
- În interval de o lună de la un infarct miocardic
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), inclusiv pacienţi care efectuează
şedinţe de hemodializă
- Insuficienţă hepatică severă
- Administrare concomitentă cu:
- inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5)
- ciclosporină (vezi pct. 4.5)
- suc de grepfrut (vezi pct. 4.5)
- Angioedem în antecedente, determinat de un tratament anterior cu un inhibitor al ECA
- Angioedem ereditar sau idiopatic
- Administrarea concomitentă a Elernap cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Este necesară monitorizarea atentă în cazul administrării de enalapril, în special în următoarele situaţii:
- hipotensiune arterială severă, cu tensiune sistolică mai mică de 90 mmHg
- insuficienţă cardiacă decompensată.
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipotensiunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă cu
3
restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau
fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai probabil
ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în utilizarea unor
doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape, ori de
câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienţilor cu boală
cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate
determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu
reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi administrate, de regulă,
fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este normală sau mică, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect
este anticipat şi, de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau enalapril şi/sau
întreruperea administrării acestuia/acestora.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
valvulară ventriculară stângă sau obstrucţie a tractului de ejecţie şi trebuie evitaţi în cazuri de şoc
cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.
Sindrom de sinus bolnav
În cazul utilizării de lercanidipină se recomandă prudenţă, în special la pacienţii cu sindrom de sinus
bolnav (fără stimulator cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă şi boală cardiacă ischemică
Cu toate că studiile controlate, cu privire la hemodinamică, nu au arătat nicio afectare a funcţiei
ventriculare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sunt
trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. S-a sugerat că pacienţii cu boală cardiacă ischemică prezintă un
risc cardiovascular crescut în timpul tratamentului cu unele dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată. Cu
toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate
crescută. Se pot observa cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă renală
4
În cazul insuficienţei renale (clearance al creatininei lă şi fără factori de risc predispozanţi.
Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei care
urmează tratament cu imunosupresive, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre
aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale preexistente . La unii dintre aceşti
pacienţi au apărut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv.
Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
ost raportat angioedem cu implicare a feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul
tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril şi pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea
din spital.
5
Chiar şi în cazurile în care edemul s-a limitat la faţă şi buze, fără insuficienţă respiratorie, pacienţii pot
necesita o monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi
insuficient.
Foarte rar au fost raportate cazuri de deces cauzat de angioedem asociat cu edem laringian sau edem
lingual. Pacienţii la care este implicată limba, glota sau laringele pot prezenta obstrucţie respiratorie, în
special cei cu istoric de intervenţii chirurgicale asupra căilor respiratorii. În cazurile de edem lingual,
mentul adecvat trebuie instituit prompt, şi poate
include administrare subcutanată de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri de asigurare a
permeabilităţii căilor respiratorii.
La pacienţii ce aparţin rasei negre, în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, a fost raportat, cu o
incidenţă mai mare, angioedem, comparativ cu ceilalţi pacienţi.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, care nu a fost declanşat de un inhibitor ECA, pot prezenta un risc
crescut de apariţie a acestuia, dacă urmează tratament cu inhibitor ECA (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
În timpul tratamentului de desensibilizare faţă de veninul insectelor, concomitent cu utilizarea unui
inhibitor ECA, au apărut, rareori, reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de joasă
densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de
afereză.
Hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de exemplu, AN 69®) şi
trataţi concomitent cu un inhibitor ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau un medicament antihipertensiv din
altă clasă.
Hipoglicemie
La pacienţii cu diabet zaharat, trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, în prima lună de tratament cu
inhibitor ECA este necesară monitorizarea strictă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, enalapril inhibă formarea angiotensinei II, care, altfel,
ar surveni datorită unei secretări compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială, ca urmare a
acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
S-a observat o creştere a potasemiei, la unii pacienţi care urmau tratament cu inhibitori ECA, inclusiv
enalapril. Factorii de risc pentru hiperkaliemie sunt: insuficienţă renală, agravarea funcţiei renale, vârstă
(> 70 ani), diabet zaharat, boli intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută,
6
acidoză metabolică şi tratament concomitent cu diuretice care economisesc potasiul (de exemplu,
spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care
conţin potasiu, precum şi tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina o creştere a
concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Utilizarea suplimentelor cu potasiu,
diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conţin potasiu în special la pacienţii
cu insuficienţă renală, poate determina creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate
determina aritmii severe, uneori letale. Dacă este indicată utilizarea concomitentă a uneia dintre
substanţele menţionate mai sus, acestea trebuie utilizate cu precauţie, iar potasemia trebuie monitorizată la
intervale regulate (vezi pct. 4.5).
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina,
pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidipinei, astfel încât eficacitatea medicamentului poate fi
mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Alte medicamente nerecomandate
Acest medicament nu este recomandat, în general, în asociere cu litiu, diuretice care economisesc potasiul,
suplimente cu potasiu şi estramustină (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai ECA, enalaprilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii ce aparţin rasei negre, comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza faptului că reninemia
este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre.
Sarcină
Elernap nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este enalaprilul, nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este considerată esenţială, tratamentul
pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care
este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie
iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care
intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.6).
Alăptare
Utilizarea de Elernap nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri nu a fost demonstrată în cadrul studiilor controlate, efectuate la
copii şi adolescenţi.
Alcool etilic
Trebuie evitat consumul de alcool etilic, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare
(vezi pct. 4.5).
Elernap conţine lactoză monohidrat, prin urmare nu trebuie administrat la pacienţii cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Efectul antihipertensiv al Elernap poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a tensiunii
arteriale, cum sunt diureticele, beta-blocantele, alfa-blocantele şi alte substanţe.
În plus, s-au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
Maleat de enalapril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Unele substanţe active sau clase terapeutice pot favoriza apariţia hiperkaliemiei: săruri de potasiu,
diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene, heparine (greutate moleculară mică sau nefracţionate), ciclosporină şi
tacrolimus, trimetoprim.
Apariţia hiperkaliemiei poate depinde de existenţa factorilor de risc asociaţi.
Acest risc este crescut în asociere cu medicamentele sus-menţionate.
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc potasiul
(de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amiloridă), suplimentele cu potasiu sau
înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. În cazul în care
este indicată utilizarea concomitentă, din cauza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu
prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice, în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. În timpul administrării concomitente de inhibitori
ECA cu diuretice tiazidice, pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate creşte riscul de
toxicitate al litiului. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, prin urmare, nerecomandată,
însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Estramustină
Risc crescut de reacţii adverse, cum este angioedemul (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită precauţii la utilizare
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu medicamente
pariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele săptămâni de
tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi
8
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin administrarea
de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate potenţa afectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea
concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alţe vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea
arterială.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Tratamentul de lungă durată cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene poate reduce efectul
antihipertensiv al unui inhibitor ECA.
AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi inhibitorii ECA exercită un efect cumulativ asupra creşterii
concentraţiei plasmatice de potasiu şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Acest efect este, de
regulă, reversibil. Rar, poate să apară insuficienţa renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală
afectată, cum sunt vârstnicii sau pacienţii deshidrataţi. Pacie
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
Baclofen
Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi
ajustarea dozei de medicament antihipertensiv.
Ciclosporină
În timpul administrării concomitente cu inhibitori ECA, ciclosporina creşte riscul de hiperkaliemie.
Alcool etilic
Consumul concomitent de alcool etilic în timpul administrării de inhibitori ECA creşte efectul de reducere
a tensiunii arteriale.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Amifostină
Creşterea efectului antihipertensiv.
Antidepresive triciclice/neuroleptice/anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi neuroleptice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică) (cu excepţia hidrocortizonului utilizat ca
substituent în boala Addison)
Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie de volum/sare, indusă de corticosteroizi).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale
enalaprilului. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresive, corticosteroizi cu administrare sistemică sau
procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina un risc crescut de leucopenie.
Antiacide
Antiacidele pot induce scăderea biodisponibilităţii inhibitorilor ECA.
9
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante
Enalapril poate fi administrat fără complicaţii concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru
profilaxia cardiovasculară), trombolitice şi beta-blocante.
Aur
S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Lercanidipină
Asocieri contraindicate
Inhibitori ai CYP3A4
Deoarece lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzimei CYP3A4, inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei.
Asocierea de lercanidipină şi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, eritromicină, troleandomicină) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Un studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în funcţie
de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a Cmax a eutomer-ului S-lercanidipină).
Ciclosporină
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.3).
După administrarea concomitentă, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor
plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la administrarea
lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Administrarea concomitentă de lercanidipină şi
ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi o creştere cu
21% a ASC a ciclosporinei.
Suc de grepfrut
Lercanidipina nu trebuie administrată cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.3).
Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de suc de
grepfrut, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv
crescut.
Asocieri care necesită precauţii la utilizare
Alcool etilic
Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare
(vezi pct. 4.4).
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4, cum
sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină.
10
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de
exemplu: fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu precauţie, deoarece efectul
antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă, tensiunea arterială trebuie monitorizată
mai frecvent decât de obicei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß-metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. La voluntarii sănătoşi trataţi cu digoxină,
după administrarea a 20 mg lercanidipină s-a observat o creştere medie a Cmax a digoxinei cu 33%, în
timp ce nici ASC şi nici clearance-ul renal nu au fost afectate în mod semnificativ. Pacienţii care
utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape, pentru depistarea semnelor clinice de
toxicitate la digoxină.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Midazolam
La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut absorbţia
lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (tmax a fost
prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de midazolam.
Metoprolol
Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în
principal pe cale hepatică – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodificată, în timp ce
biodisponibilitatea lercanidipinei s-a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin
hepatic, determinat de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din această clasă. Cu
toate acestea, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele receptorilor ß-
adrenergici.
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic, nu determină apariţia unor modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai mari,
deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei, şi, implicit, efectul său hipotensiv, pot fi crescute.
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârsta de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
Simvastatină
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatină, ASC a
lercanidipinei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatinei a crescut cu 56%, iar cea a
principalului său metabolit activ, ß-hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste modificări să
aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este administrată
dimineaţa, iar simvastatina seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar,
nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
11
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ECA, în timpul
primului trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică
a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative,
care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care este
confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat
un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA, în timpul celui de al doilea şi celui de al treilea
trimestru, induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
A fost observat oligohidramnios matern, reprezentând probabil afectarea funcției renale fetale, care poate
duce la contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale si hipoplazie pulmonară
.
Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat
inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Pentru lercanidipină
La animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene, însă acestea au fost observate
la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la lercanidipină; prin urmare, nu este
recomandată utilizarea în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, utilizarea de Elernap nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este
contraindicată începând cu al doilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele matern
(vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea
Elernap în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în primele câteva
săptămâni după naştere, din cauza riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi deoarece
ârstă mai mare, utilizarea Elernap la o mamă
care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul este
ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse.
Pentru lercanidipină
Nu este cunoscut dacă lercanidipina este excretată în laptele matern.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, nu se recomandă utilizarea de Elernap în timpul alăptării.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor, care pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in
12
vitro repetată nu a reuşit şi nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare posibilitatea
ca tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Experienţa clinică cu Elernap şi componentele acestuia sugerează că este puţin probabilă afectarea
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă, deoarece
pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi, în cazuri rare, somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale medicamentului combinat sunt similare celor observate la una sau la cealaltă dintre
componente, administrate în monoterapie.
În cadrul studiilor clinice controlate cu Elernap 10 mg/10 mg şi în care au fost incluşi 329 pacienţi
s-au raportat reacţiile adverse prezentate în tabelul următor.
S-a respectat convenţia MedDRA privind clasificarea pe aparate şi sisteme şi organe şi frecvenţa de
apariţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Frecvenţa
Aparate, sisteme şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100)
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate*
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, inclusiv vertij
poziţional
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie*
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială*
Colaps circulator *
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Tuse Xerodinie*
Tulburări gastrointestinale Durere abdominală superioară *
Greaţă*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Dermatită*
Eritem*
Edem al buzelor*
Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie*
Tulburări renale şi ale căilor urinare Poliurie*
Polakiurie*
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Disfuncţie erectilă *
13
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Fatigabilitate
Astenie*
Investigaţi diagnostice Scăderea concentraţiilor
hemoglobinei*
Observaţie: * la 1 singur pacient
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scăderea concentraţiilor hemoglobinei, scăderea hematocritului, agranulocitoză,
insuficienţă a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: hipersensibilitate, angioedem: a fost raportat angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii,
glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
Rare: boală autoimună
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindromului de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), anorexie
Frecvente: creşterea potasemiei, creşterea creatininemiei
Mai puţin frecvente: creşterea uremiei, scăderea natremiei.
Tulburări psihice
Frecvente: depresie
Mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate
Rare: vise neobişnuite, tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: parestezie
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.
Tulburări cardiace
Frecvente: aritmie, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: palpitaţii, infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare
14
Frecvente: hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială ortostatică), sincopă, accident vascular
cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: eritem facial, hipotensiune arterială ortostatică
Rare: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringo-laringiană şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie cu eozinofile.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: diaree, durere abdominală, disgeuzie
Mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, disconfort gastric, xerostomie,
ulcer peptic
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare: angioedem intestinal.
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatic insuficienţă, hepatică – fie hepatită colestatică sau necroză hepatică, colestază (inclusiv
icter), creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice, creşterea bilirubinemiei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: eczemă
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, prurit, urticarie, alopecie
Rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus, eritrodermie.
S-a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar pe
toate: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpilor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie
şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: afectarea funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate, durere toracică
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, febră.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse au apărut la aproximativ 1,8% dintre pacienţii trataţi.
15
Reacţiile adverse la medicament, raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate, au fost
cefalee, ameţeli, edem periferic, tahicardie, palpitaţii şi eritem facial tranzitoriu, fiecare dintre acestea
apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate.
Tulburări psihice
Rare: somnolenţă.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: sincopă.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: greaţă, dispepsie, diaree, durere abdominală, vărsături.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: poliurie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: edem periferic
Rare: astenie, fatigabilitate.
Din raportările spontane rezultate din experienţa după punerea pe piaţă s-au raportat foarte rar
(de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate
crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipidemiei.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu Elernap.
Cele mai probabile simptome de supradozaj sunt hipotensiune arterială severă, bradicardie, tahicardie
reflexă, şoc, stupoare, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
16
Tratamentul supradozajului
Tratamentul este direcţionat, în principal, către eliminarea substanţei şi restabilirea funcţiilor
cardiovasculare. După ingerarea pe cale orală, se recomandă lavaj gastric abundent – posibil, în asociere
cu irigaţie intestinală.
Experienţa privind supradozajul cu enalapril
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului, raportate până în prezent, sunt hipotensiune arterială
marcată (care apare la aproximativ şase ore de la ingerarea comprimatelor), concomitent cu blocarea
sistemului renină-angiotensină şi stupoare.
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ECA pot include şoc circulator, dezechilibre
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După ingerarea a 300 mg şi 440 mg enalapril, s-au raportat concentraţii plasmatice ale enalaprilatului
mai mari de 100, respectiv 200 ori, decât cele observate în mod obişnuit după administrarea de doze de
300 mg şi, respectiv, 440 mg enalapril.
Tratament
Tratamentul recomandat pentru supradozaj este perfuzia intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare
hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Dacă
este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu angiotensină II şi/sau administrarea
intravenoasă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au fost ingerate recent, trebuie luate măsuri
de eliminare a maleatului de enalapril (de exemplu: vărsături, lavaj gastric, administrare de absorbante sau
sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu
stimulator cardiac este indicată în caz de bradicardie rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii
serici şi creatinina trebuie monitorizate permanent.
Experienţa privind supradozajul cu lercanidipină
Simptome
Similar altor dihidropiridine, ar putea fi de aşteptat ca supradozajul să determine vasodilataţie periferică
marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
În experienţa după punerea pe piaţă, s-au raportat trei cazuri de supradozaj (150 mg, 280 mg, respectiv
800 mg lercanidipină care au fost ingerate în scop suicidar). Primul pacient a prezentat somnolenţă. Al
doilea pacient a prezentat şoc cardiogen, cu ischemie miocardică severă şi insuficienţă renală uşoară. Al
treilea pacient a avut vărsături şi hipotensiune arterială.
Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele.
Tratament
În cazurile menţionate mai sus, tratamentul a constat în: lavaj gastric, administrarea de catecolamine în
doză mare, furosemid, digitală şi substituenţi de plasmă administraţi parenteral, respectiv administrarea de
cărbune activat, laxative şi dopamină intravenos.
În caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie şi pierderea conştienţei, poate fi utilă susţinerea
funcţiilor cardiovasculare, cu administrare intravenoasă de atropină, pentru contracararea bradicardiei.
Ţinând cont de acţiunea farmacologică prelungită a lercanidipinei, statusul cardiovascular al pacienţilor
care au luat o supradoză trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 ore. Nu există informaţii privind
eficacitatea dializei. Deoarece medicamentul este puternic lipofil, este foarte improbabil ca durata fazei de
17
risc să fie indicată de concentraţiile plasmatice. Dializa poate să nu fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canalelor de calciu: enalapril şi lercanidipină,
codul ATC: C09BB02.
Elernap 10 mg/10 mg este o combinaţie în doză fixă dintre un inhibitor al ECA (enalapril 10 mg) şi un
blocant al canalelor de calciu (lercanidipină 10 mg).
Eficacitate clinică şi siguranţă
În cadrul unui studiu clinic pivot, de fază III, dublu-orb, cu componentă adăugată, desfăşurat la 342
pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu lercanidipină 10 mg (definit prin tensiune diastolică în
decubit dorsal 95-114 şi tensiune sistolică în decubit dorsal 140-189 mmHg), reducerea tensiunii sistolice
minime în decubit dorsal a fost cu 5,4 mmHg mai mare la administrarea combinaţiei în doză fixă enalapril
10 mg/lercanidipină 10 mg comparativ cu administrarea de lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12
săptămâni de tratament dublu-orb (-7,7 mmHg faţă de -2,3 mmHg, p < 0,001). De asemenea, reducerea
tensiunii diastolice minime în decubit dorsal a fost cu 2,8 mmHg mai mare la administrarea combinaţiei în
doză fixă, comparativ cu administrarea în monoterapie (-7,1 mmHg faţă de -4,3 mmHg, p < 0,001).
Ratele de răspuns rezultate au fost semnificativ mai mari la tratamentul asociat, comparativ cu
administrarea în monoterapie: 41% faţă de 24% (p < 0,001), pentru tensiune sistolică în decubit dorsal şi
35% faţă de 24% (p = 0,032) pentru tensiune diastolică în decubit dorsal. Un procent semnificativ mai
mare de pacienţi, care urmau tratament asociat, au prezentat normalizarea tensiunii sistolice în decubit
dorsal (39% faţă de 22%, p < 0,001) şi a tensiunii diastolice în decubit dorsal (29% faţă de 19%, p =
0,023), comparativ cu pacienţii care urmau tratament în monoterapie. În faza de urmărire pe termen lung,
deschisă, a acestui studiu, s-a permis o ajustare a dozei la combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg,
dacă tensiunea arterială rămânea > 140/90 mmHg: ajustarea dozei s-a efectuat la 133/221 pacienţi, iar
tensiunea diastolică în decubit dorsal s-a normalizat, după ajustarea dozei, la 1/3 dintre aceste cazuri.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
18
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Mecanism de acţiune
Maleatul de enalapril este sarea maleat a enalaprilului, un derivat din doi aminoacizi, L-alanină şi L-
prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează conversia
angiotensinei I la substanţa vasoconstrictoare, angiotensină II. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat
la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea concentraţiilor plasmatice ale
angiotensinei II, ceea ce determină o activitate plasmatică crescută a reninei (datorită eliminării feedback-
ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de aldosteron.
Deoarece ECA este identică cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea bradikininei, o
peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui mecanism, în efectele
terapeutice ale enalaprilului.
Cu toate că mecanismul prin care enalaprilul reduce tensiunea arterială este atribuit, în principal, supresiei
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv, chiar şi la pacienţii cu
concentraţii plasmatice mici de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât şi
tensiunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament, până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea bruscă a
administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, în mod normal, la 2-4 ore de la administrarea orală a unei doze
unice de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive s-a observat, de regulă, după o oră, cu o reducere
maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiune este dependentă de
doză, însă la dozele recomandate, s-a observat că efectele antihipertensiv şi hemodinamic persistă timp de
cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţei arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s-a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas nemodificată. Nu au existat
semne de retenţie de sodiu sau de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară mică,
anterior iniţierii tratamentului, aceasta, de regulă, a crescut.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără diabet
zaharat dar cu afecţiune renală, după administrarea orală de enalapril, s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale eliminării renale de IgG şi proteine totale.
Lercanidipina este un antagonist al calciului, din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembranar al calciului, la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor netezi. Mecanismul de acţiune
antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct, asupra muşchiului vascular neted, scăzând astfel
rezistenţa periferică totală. Datorită coeficientului de traversare a membranei mare, lercanidipina are o
acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită selectivităţii sale vasculare
înalte.
19
La pacienţii hipertensivi, deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s-a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4-dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv al lercanidipinei este determinat, în
principal, de (S)-enantiomerul său.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administrării concomitente de enalapril şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enalaprilul, administrat pe cale orală, se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă după o
oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie al enalaprilului din maleatul
de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului, administrat pe cale orală, nu este afectată
de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime ale enalaprilatului sunt atinse la 3-4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat de enalapril.
Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv, pentru enalaprilul acumulat, după atingerea concentraţiei de
enalaprilat, este de patru zile.
La om, în intervalul de concentraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalaprilului de proteinele
plasmatice nu depăşeşte 60%.
Metabolizare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului are loc, în principal, pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată (aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a enalaprilatului,
la starea de echilibru, a fost de aproximativ două ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală,
după administrarea a 5 mg, o dată pe zi. În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei ≤ 30
ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv al enalaprilatului,
după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este prelungit la acest grad de insuficienţă
renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul la dializă este de 62
ml/min.
Alăptare
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la cinci femei post-partum, valoarea medie a
concentraţiilor maxime de enalapril în lapte a fost 1,7 μg/L (între 0,54 şi 5,9 μg/L) la 4-6 ore de la
20
administrarea dozei. Valoarea medie a concentraţiilor maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (între 1,2 şi
2,3 μg/L); concentratiile maxime serice au apărut în momente diferite de-a lungul unei perioade de 24 de
ore. Utilizând datele privind concentraţia maximă în lapte, aportul maxim estimat la un sugar hrănit
exclusiv cu lapte matern va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. O
femeie care şi-a administrat enalapril pe cale orală 10 mg pe zi timp de 11 luni a prezentat concentraţii
maxime de enalapril în lapte de 2 μg/L la 4 ore de la administrarea unei doze şi concentraţii maxime de
enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi
enalaprilat măsurată în lapte de-a lungul perioadei de 24 de ore a fost 1,44 μg/L, respectiv 0,63 μg/L de
lapte. Valorile de enalaprilat în lapte nu au fost detectabile (< 0,2 μg/L) la 4 ore de la administrarea unei
doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi 10 mg la două mame; valorile de enalapril nu au fost stabilite.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5-3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar pentru
atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi ASC sunt,
în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S)-enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai
celor doi enantiomeri sunt, în esenţă, aceiaşi. In vivo, nu s-a observat nicio interconversie a celor doi
enantiomeri.
Din cauza metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a
lercanidipinei, după administrarea orală, fără repaus alimentar, este de aproximativ 10%. Cu toate acestea,
biodisponibilitatea după administrarea orală, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, este
redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral, cu până la 2 ore
după o masă bogată în grăsimi. Prin urmare, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Legarea lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile proteinelor
plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă a
medicamentului poate fi mare.
Metabolizare
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare la nivelul enzimei CYP3A4; nu a fost detectată
substanţa activă la nivelul urinei sau materiilor fecale. Este transformată predominant in metaboliţi
inactivi şi aproximativ 50% din doză este excretată în urină.
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina prezintă o
uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40 ori mai
mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4 sau de metoprolol, un substrat tipic al CYP2D6.
De aceea, la doze terapeutice, nu este de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biotransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin metabolizare.
21
S-a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, de 8-10 ore şi, din cauza
legării masive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrarea de doze
repetate nu s-a observat nicio acumulare.
Linearitate/non-linearitate
Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non-liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă, prin metabolizare la
nivelul primului pasaj hepatic. În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea dozei.
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de populaţie
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similară
celei observate în populaţia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este, probabil, crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă enalapril-lercanidipină
Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani,
după administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia în
doză fixă nu a modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Există următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani, enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în care
femelelor de şobolan li s-a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a apărut o
incidenţă crescută a decesului puilor de şobolan, în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul
traversează placenta şi este excretat în lapte. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică, induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii,
determinând decesul fetusului şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit, craniul. De
asemenea, s-a raportat toxicitate fetală, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului arterial.
Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt datorate, în parte, unei acţiuni directe a inhibitorilor
ECA asupra sistemului renină-angiotensină al fetusului şi, în parte, ischemiei care este determinată de
hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fetal-placentar şi a aportului de
oxigen/substanţe nutritive la fetus.
Lercanidipină
în cadrul studiilor de lungă durată, au fost
legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de calciu,
reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Lercanidipina nu a prezentat genotoxicitate şi nici dovezi de risc carcinogen.
22
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
generale la şobolani, însă, la doze mari, a indus pierderi pre şi post-implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, însă s-a constatat că alte
dihidropiridine sunt teratogene la animale. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost administrată în
doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K 30
Acid maleic
Amidonglicolat de sodiu tip A
Lactoză monohidrat
Stearil fumarat de sodiu
Film
Hipromeloză 2910 3cP
Dioxid de titan
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5946/2013/01 ambalaj cu 10 comprimate filmate
5946/2013/02 ambalaj cu 14 comprimate filmate
5946/2013/03 ambalaj cu 15 comprimate filmate
5946/2013/04 ambalaj cu 28 comprimate filmate
5946/2013/05 ambalaj cu 30 comprimate filmate
5946/2013/06 ambalaj cu 50 comprimate filmate
5946/2013/07 ambalaj cu 56 comprimate filmate
5946/2013/08 ambalaj cu 60 comprimate filmate
5946/2013/09 ambalaj cu 84 comprimate filmate
5946/2013/10 ambalaj cu 90 comprimate filmate
5946/2013/11 ambalaj cu 98 comprimate filmate
5946/2013/12 ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Elernap 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 10 mg (echivalent cu enalapril 7,64 mg) şi clorhidrat
de lercanidipină 10 mg (echivalent cu lercanidipină 9,44 mg).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 317 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, cu diametrul de 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat cu lercanidipină 10 mg administrată în monoterapie.
Combinaţia în doză fixă Elernap 10 mg/10 mg nu trebuie utilizată pentru tratamentul iniţial al
hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu lercanidipină 10 mg
administrată în monoterapie, fie se poate creşte doza de lercanidipină administrată în monoterapie la
20 mg, fie se trece la combinaţia în doză fixă Elernap 10 mg/10 mg.
Poate fi recomandată stabilirea individuală a dozei, pentru fiecare componentă. Dacă din punct de vedere
clinic este adecvat, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză
fixă.
2
Doza recomandată este de un comprimat o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
Pacienţi vârstnici
Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa renală”).
Copii şi adolescenţi
Având în vedere faptul că nu există experienţă clinică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, utilizarea Elernap
la copii şi adolescenţi nu este recomandată în prezent.
Pacienți cu insuficienţa renală
Elernap este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Este necesară precauţie, mai
ales la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Pacienți cu insuficienţa hepatică
Elernap este contraindicat în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată, este necesară precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului.
Mod de administrare
Este de preferat ca tratamentul să se administreze dimineaţa. Acest medicament nu trebuie administrat
împreună cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Elernap nu trebuie administrat în:
- Hipersensibilitate la substanţele active (enalapril or lercanidipină), la orice inhibitor ECA, blocant al
canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 and 4.6)
- Obstrucţia tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, inclusiv stenoză aortică
- Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
- În interval de o lună de la un infarct miocardic
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), inclusiv pacienţi care efectuează
şedinţe de hemodializă
- Insuficienţă hepatică severă
- Administrare concomitentă cu:
- inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5)
- ciclosporină (vezi pct. 4.5)
- suc de grepfrut (vezi pct. 4.5)
- Angioedem în antecedente, determinat de un tratament anterior cu un inhibitor al ECA
- Angioedem ereditar sau idiopatic
- Administrarea concomitentă a Elernap cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Este necesară monitorizarea atentă în cazul administrării de enalapril, în special în următoarele situaţii:
- hipotensiune arterială severă, cu tensiune sistolică mai mică de 90 mmHg
- insuficienţă cardiacă decompensată.
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipotensiunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă cu
3
restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau
fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai probabil
ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în utilizarea unor
doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape, ori de
câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienţilor cu boală
cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate
determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu
reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi administrate, de regulă,
fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este normală sau mică, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect
este anticipat şi, de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau enalapril şi/sau
întreruperea administrării acestuia/acestora.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
valvulară ventriculară stângă sau obstrucţie a tractului de ejecţie şi trebuie evitaţi în cazuri de şoc
cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.
Sindrom de sinus bolnav
În cazul utilizării de lercanidipină se recomandă prudenţă, în special la pacienţii cu sindrom de sinus
bolnav (fără stimulator cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă şi boală cardiacă ischemică
Cu toate că studiile controlate, cu privire la hemodinamică, nu au arătat nicio afectare a funcţiei
ventriculare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sunt
trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. S-a sugerat că pacienţii cu boală cardiacă ischemică prezintă un
risc cardiovascular crescut în timpul tratamentului cu unele dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată. Cu
toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate
crescută. Se pot observa cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă renală
4
În cazul insuficienţei renale (clearance al creatininei lă şi fără factori de risc predispozanţi.
Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei care
urmează tratament cu imunosupresive, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre
aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale preexistente . La unii dintre aceşti
pacienţi au apărut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv.
Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
ost raportat angioedem cu implicare a feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul
tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril şi pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea
din spital.
5
Chiar şi în cazurile în care edemul s-a limitat la faţă şi buze, fără insuficienţă respiratorie, pacienţii pot
necesita o monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi
insuficient.
Foarte rar au fost raportate cazuri de deces cauzat de angioedem asociat cu edem laringian sau edem
lingual. Pacienţii la care este implicată limba, glota sau laringele pot prezenta obstrucţie respiratorie, în
special cei cu istoric de intervenţii chirurgicale asupra căilor respiratorii. În cazurile de edem lingual,
mentul adecvat trebuie instituit prompt, şi poate
include administrare subcutanată de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri de asigurare a
permeabilităţii căilor respiratorii.
La pacienţii ce aparţin rasei negre, în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, a fost raportat, cu o
incidenţă mai mare, angioedem, comparativ cu ceilalţi pacienţi.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, care nu a fost declanşat de un inhibitor ECA, pot prezenta un risc
crescut de apariţie a acestuia, dacă urmează tratament cu inhibitor ECA (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
În timpul tratamentului de desensibilizare faţă de veninul insectelor, concomitent cu utilizarea unui
inhibitor ECA, au apărut, rareori, reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de joasă
densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de
afereză.
Hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de exemplu, AN 69®) şi
trataţi concomitent cu un inhibitor ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau un medicament antihipertensiv din
altă clasă.
Hipoglicemie
La pacienţii cu diabet zaharat, trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, în prima lună de tratament cu
inhibitor ECA este necesară monitorizarea strictă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, enalapril inhibă formarea angiotensinei II, care, altfel,
ar surveni datorită unei secretări compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială, ca urmare a
acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
S-a observat o creştere a potasemiei, la unii pacienţi care urmau tratament cu inhibitori ECA, inclusiv
enalapril. Factorii de risc pentru hiperkaliemie sunt: insuficienţă renală, agravarea funcţiei renale, vârstă
(> 70 ani), diabet zaharat, boli intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută,
6
acidoză metabolică şi tratament concomitent cu diuretice care economisesc potasiul (de exemplu,
spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care
conţin potasiu, precum şi tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina o creştere a
concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Utilizarea suplimentelor cu potasiu,
diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conţin potasiu în special la pacienţii
cu insuficienţă renală, poate determina creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate
determina aritmii severe, uneori letale. Dacă este indicată utilizarea concomitentă a uneia dintre
substanţele menţionate mai sus, acestea trebuie utilizate cu precauţie, iar potasemia trebuie monitorizată la
intervale regulate (vezi pct. 4.5).
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina,
pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidipinei, astfel încât eficacitatea medicamentului poate fi
mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Alte medicamente nerecomandate
Acest medicament nu este recomandat, în general, în asociere cu litiu, diuretice care economisesc potasiul,
suplimente cu potasiu şi estramustină (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai ECA, enalaprilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii ce aparţin rasei negre, comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza faptului că reninemia
este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre.
Sarcină
Elernap nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este enalaprilul, nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este considerată esenţială, tratamentul
pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care
este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie
iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care
intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.6).
Alăptare
Utilizarea de Elernap nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri nu a fost demonstrată în cadrul studiilor controlate, efectuate la
copii şi adolescenţi.
Alcool etilic
Trebuie evitat consumul de alcool etilic, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare
(vezi pct. 4.5).
Elernap conţine lactoză monohidrat, prin urmare nu trebuie administrat la pacienţii cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Efectul antihipertensiv al Elernap poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a tensiunii
arteriale, cum sunt diureticele, beta-blocantele, alfa-blocantele şi alte substanţe.
În plus, s-au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
Maleat de enalapril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Unele substanţe active sau clase terapeutice pot favoriza apariţia hiperkaliemiei: săruri de potasiu,
diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene, heparine (greutate moleculară mică sau nefracţionate), ciclosporină şi
tacrolimus, trimetoprim.
Apariţia hiperkaliemiei poate depinde de existenţa factorilor de risc asociaţi.
Acest risc este crescut în asociere cu medicamentele sus-menţionate.
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc potasiul
(de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amiloridă), suplimentele cu potasiu sau
înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. În cazul în care
este indicată utilizarea concomitentă, din cauza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu
prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice, în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. În timpul administrării concomitente de inhibitori
ECA cu diuretice tiazidice, pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate creşte riscul de
toxicitate al litiului. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, prin urmare, nerecomandată,
însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Estramustină
Risc crescut de reacţii adverse, cum este angioedemul (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită precauţii la utilizare
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu medicamente
pariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele săptămâni de
tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi
8
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin administrarea
de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate potenţa afectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea
concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alţe vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea
arterială.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Tratamentul de lungă durată cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene poate reduce efectul
antihipertensiv al unui inhibitor ECA.
AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi inhibitorii ECA exercită un efect cumulativ asupra creşterii
concentraţiei plasmatice de potasiu şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Acest efect este, de
regulă, reversibil. Rar, poate să apară insuficienţa renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală
afectată, cum sunt vârstnicii sau pacienţii deshidrataţi. Pacie
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
Baclofen
Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi
ajustarea dozei de medicament antihipertensiv.
Ciclosporină
În timpul administrării concomitente cu inhibitori ECA, ciclosporina creşte riscul de hiperkaliemie.
Alcool etilic
Consumul concomitent de alcool etilic în timpul administrării de inhibitori ECA creşte efectul de reducere
a tensiunii arteriale.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Amifostină
Creşterea efectului antihipertensiv.
Antidepresive triciclice/neuroleptice/anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi neuroleptice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică) (cu excepţia hidrocortizonului utilizat ca
substituent în boala Addison)
Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie de volum/sare, indusă de corticosteroizi).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale
enalaprilului. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresive, corticosteroizi cu administrare sistemică sau
procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina un risc crescut de leucopenie.
Antiacide
Antiacidele pot induce scăderea biodisponibilităţii inhibitorilor ECA.
9
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante
Enalapril poate fi administrat fără complicaţii concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru
profilaxia cardiovasculară), trombolitice şi beta-blocante.
Aur
S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Lercanidipină
Asocieri contraindicate
Inhibitori ai CYP3A4
Deoarece lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzimei CYP3A4, inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei.
Asocierea de lercanidipină şi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, eritromicină, troleandomicină) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Un studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în funcţie
de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a Cmax a eutomer-ului S-lercanidipină).
Ciclosporină
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.3).
După administrarea concomitentă, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor
plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la administrarea
lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Administrarea concomitentă de lercanidipină şi
ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi o creştere cu
21% a ASC a ciclosporinei.
Suc de grepfrut
Lercanidipina nu trebuie administrată cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.3).
Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de suc de
grepfrut, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv
crescut.
Asocieri care necesită precauţii la utilizare
Alcool etilic
Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare
(vezi pct. 4.4).
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4, cum
sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină.
10
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de
exemplu: fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu precauţie, deoarece efectul
antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă, tensiunea arterială trebuie monitorizată
mai frecvent decât de obicei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß-metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. La voluntarii sănătoşi trataţi cu digoxină,
după administrarea a 20 mg lercanidipină s-a observat o creştere medie a Cmax a digoxinei cu 33%, în
timp ce nici ASC şi nici clearance-ul renal nu au fost afectate în mod semnificativ. Pacienţii care
utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape, pentru depistarea semnelor clinice de
toxicitate la digoxină.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Midazolam
La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut absorbţia
lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (tmax a fost
prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de midazolam.
Metoprolol
Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în
principal pe cale hepatică – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodificată, în timp ce
biodisponibilitatea lercanidipinei s-a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin
hepatic, determinat de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din această clasă. Cu
toate acestea, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele receptorilor ß-
adrenergici.
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic, nu determină apariţia unor modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai mari,
deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei, şi, implicit, efectul său hipotensiv, pot fi crescute.
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârsta de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
Simvastatină
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatină, ASC a
lercanidipinei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatinei a crescut cu 56%, iar cea a
principalului său metabolit activ, ß-hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste modificări să
aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este administrată
dimineaţa, iar simvastatina seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar,
nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
11
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ECA, în timpul
primului trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică
a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative,
care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care este
confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat
un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA, în timpul celui de al doilea şi celui de al treilea
trimestru, induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
A fost observat oligohidramnios matern, reprezentând probabil afectarea funcției renale fetale, care poate
duce la contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale si hipoplazie pulmonară
.
Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat
inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Pentru lercanidipină
La animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene, însă acestea au fost observate
la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la lercanidipină; prin urmare, nu este
recomandată utilizarea în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, utilizarea de Elernap nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este
contraindicată începând cu al doilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele matern
(vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea
Elernap în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în primele câteva
săptămâni după naştere, din cauza riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi deoarece
ârstă mai mare, utilizarea Elernap la o mamă
care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul este
ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse.
Pentru lercanidipină
Nu este cunoscut dacă lercanidipina este excretată în laptele matern.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, nu se recomandă utilizarea de Elernap în timpul alăptării.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor, care pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in
12
vitro repetată nu a reuşit şi nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare posibilitatea
ca tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Experienţa clinică cu Elernap şi componentele acestuia sugerează că este puţin probabilă afectarea
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă, deoarece
pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi, în cazuri rare, somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale medicamentului combinat sunt similare celor observate la una sau la cealaltă dintre
componente, administrate în monoterapie.
În cadrul studiilor clinice controlate cu Elernap 10 mg/10 mg şi în care au fost incluşi 329 pacienţi
s-au raportat reacţiile adverse prezentate în tabelul următor.
S-a respectat convenţia MedDRA privind clasificarea pe aparate şi sisteme şi organe şi frecvenţa de
apariţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Frecvenţa
Aparate, sisteme şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100)
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate*
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, inclusiv vertij
poziţional
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie*
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială*
Colaps circulator *
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Tuse Xerodinie*
Tulburări gastrointestinale Durere abdominală superioară *
Greaţă*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Dermatită*
Eritem*
Edem al buzelor*
Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie*
Tulburări renale şi ale căilor urinare Poliurie*
Polakiurie*
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Disfuncţie erectilă *
13
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Fatigabilitate
Astenie*
Investigaţi diagnostice Scăderea concentraţiilor
hemoglobinei*
Observaţie: * la 1 singur pacient
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scăderea concentraţiilor hemoglobinei, scăderea hematocritului, agranulocitoză,
insuficienţă a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: hipersensibilitate, angioedem: a fost raportat angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii,
glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
Rare: boală autoimună
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindromului de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), anorexie
Frecvente: creşterea potasemiei, creşterea creatininemiei
Mai puţin frecvente: creşterea uremiei, scăderea natremiei.
Tulburări psihice
Frecvente: depresie
Mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate
Rare: vise neobişnuite, tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: parestezie
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij, tinitus.
Tulburări cardiace
Frecvente: aritmie, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: palpitaţii, infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare
14
Frecvente: hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială ortostatică), sincopă, accident vascular
cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: eritem facial, hipotensiune arterială ortostatică
Rare: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringo-laringiană şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie cu eozinofile.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: diaree, durere abdominală, disgeuzie
Mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, disconfort gastric, xerostomie,
ulcer peptic
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare: angioedem intestinal.
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatic insuficienţă, hepatică – fie hepatită colestatică sau necroză hepatică, colestază (inclusiv
icter), creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice, creşterea bilirubinemiei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: eczemă
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, prurit, urticarie, alopecie
Rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus, eritrodermie.
S-a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar pe
toate: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpilor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie
şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: afectarea funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate, durere toracică
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, febră.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse au apărut la aproximativ 1,8% dintre pacienţii trataţi.
15
Reacţiile adverse la medicament, raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate, au fost
cefalee, ameţeli, edem periferic, tahicardie, palpitaţii şi eritem facial tranzitoriu, fiecare dintre acestea
apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate.
Tulburări psihice
Rare: somnolenţă.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: sincopă.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: greaţă, dispepsie, diaree, durere abdominală, vărsături.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: poliurie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: edem periferic
Rare: astenie, fatigabilitate.
Din raportările spontane rezultate din experienţa după punerea pe piaţă s-au raportat foarte rar
(de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate
crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipidemiei.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu Elernap.
Cele mai probabile simptome de supradozaj sunt hipotensiune arterială severă, bradicardie, tahicardie
reflexă, şoc, stupoare, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
16
Tratamentul supradozajului
Tratamentul este direcţionat, în principal, către eliminarea substanţei şi restabilirea funcţiilor
cardiovasculare. După ingerarea pe cale orală, se recomandă lavaj gastric abundent – posibil, în asociere
cu irigaţie intestinală.
Experienţa privind supradozajul cu enalapril
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului, raportate până în prezent, sunt hipotensiune arterială
marcată (care apare la aproximativ şase ore de la ingerarea comprimatelor), concomitent cu blocarea
sistemului renină-angiotensină şi stupoare.
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ECA pot include şoc circulator, dezechilibre
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După ingerarea a 300 mg şi 440 mg enalapril, s-au raportat concentraţii plasmatice ale enalaprilatului
mai mari de 100, respectiv 200 ori, decât cele observate în mod obişnuit după administrarea de doze de
300 mg şi, respectiv, 440 mg enalapril.
Tratament
Tratamentul recomandat pentru supradozaj este perfuzia intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare
hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Dacă
este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu angiotensină II şi/sau administrarea
intravenoasă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au fost ingerate recent, trebuie luate măsuri
de eliminare a maleatului de enalapril (de exemplu: vărsături, lavaj gastric, administrare de absorbante sau
sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu
stimulator cardiac este indicată în caz de bradicardie rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii
serici şi creatinina trebuie monitorizate permanent.
Experienţa privind supradozajul cu lercanidipină
Simptome
Similar altor dihidropiridine, ar putea fi de aşteptat ca supradozajul să determine vasodilataţie periferică
marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
În experienţa după punerea pe piaţă, s-au raportat trei cazuri de supradozaj (150 mg, 280 mg, respectiv
800 mg lercanidipină care au fost ingerate în scop suicidar). Primul pacient a prezentat somnolenţă. Al
doilea pacient a prezentat şoc cardiogen, cu ischemie miocardică severă şi insuficienţă renală uşoară. Al
treilea pacient a avut vărsături şi hipotensiune arterială.
Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele.
Tratament
În cazurile menţionate mai sus, tratamentul a constat în: lavaj gastric, administrarea de catecolamine în
doză mare, furosemid, digitală şi substituenţi de plasmă administraţi parenteral, respectiv administrarea de
cărbune activat, laxative şi dopamină intravenos.
În caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie şi pierderea conştienţei, poate fi utilă susţinerea
funcţiilor cardiovasculare, cu administrare intravenoasă de atropină, pentru contracararea bradicardiei.
Ţinând cont de acţiunea farmacologică prelungită a lercanidipinei, statusul cardiovascular al pacienţilor
care au luat o supradoză trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 ore. Nu există informaţii privind
eficacitatea dializei. Deoarece medicamentul este puternic lipofil, este foarte improbabil ca durata fazei de
17
risc să fie indicată de concentraţiile plasmatice. Dializa poate să nu fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canalelor de calciu: enalapril şi lercanidipină,
codul ATC: C09BB02.
Elernap 10 mg/10 mg este o combinaţie în doză fixă dintre un inhibitor al ECA (enalapril 10 mg) şi un
blocant al canalelor de calciu (lercanidipină 10 mg).
Eficacitate clinică şi siguranţă
În cadrul unui studiu clinic pivot, de fază III, dublu-orb, cu componentă adăugată, desfăşurat la 342
pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu lercanidipină 10 mg (definit prin tensiune diastolică în
decubit dorsal 95-114 şi tensiune sistolică în decubit dorsal 140-189 mmHg), reducerea tensiunii sistolice
minime în decubit dorsal a fost cu 5,4 mmHg mai mare la administrarea combinaţiei în doză fixă enalapril
10 mg/lercanidipină 10 mg comparativ cu administrarea de lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12
săptămâni de tratament dublu-orb (-7,7 mmHg faţă de -2,3 mmHg, p < 0,001). De asemenea, reducerea
tensiunii diastolice minime în decubit dorsal a fost cu 2,8 mmHg mai mare la administrarea combinaţiei în
doză fixă, comparativ cu administrarea în monoterapie (-7,1 mmHg faţă de -4,3 mmHg, p < 0,001).
Ratele de răspuns rezultate au fost semnificativ mai mari la tratamentul asociat, comparativ cu
administrarea în monoterapie: 41% faţă de 24% (p < 0,001), pentru tensiune sistolică în decubit dorsal şi
35% faţă de 24% (p = 0,032) pentru tensiune diastolică în decubit dorsal. Un procent semnificativ mai
mare de pacienţi, care urmau tratament asociat, au prezentat normalizarea tensiunii sistolice în decubit
dorsal (39% faţă de 22%, p < 0,001) şi a tensiunii diastolice în decubit dorsal (29% faţă de 19%, p =
0,023), comparativ cu pacienţii care urmau tratament în monoterapie. În faza de urmărire pe termen lung,
deschisă, a acestui studiu, s-a permis o ajustare a dozei la combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg,
dacă tensiunea arterială rămânea > 140/90 mmHg: ajustarea dozei s-a efectuat la 133/221 pacienţi, iar
tensiunea diastolică în decubit dorsal s-a normalizat, după ajustarea dozei, la 1/3 dintre aceste cazuri.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
18
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Mecanism de acţiune
Maleatul de enalapril este sarea maleat a enalaprilului, un derivat din doi aminoacizi, L-alanină şi L-
prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează conversia
angiotensinei I la substanţa vasoconstrictoare, angiotensină II. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat
la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea concentraţiilor plasmatice ale
angiotensinei II, ceea ce determină o activitate plasmatică crescută a reninei (datorită eliminării feedback-
ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de aldosteron.
Deoarece ECA este identică cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea bradikininei, o
peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui mecanism, în efectele
terapeutice ale enalaprilului.
Cu toate că mecanismul prin care enalaprilul reduce tensiunea arterială este atribuit, în principal, supresiei
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv, chiar şi la pacienţii cu
concentraţii plasmatice mici de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât şi
tensiunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament, până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea bruscă a
administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, în mod normal, la 2-4 ore de la administrarea orală a unei doze
unice de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive s-a observat, de regulă, după o oră, cu o reducere
maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiune este dependentă de
doză, însă la dozele recomandate, s-a observat că efectele antihipertensiv şi hemodinamic persistă timp de
cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţei arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s-a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas nemodificată. Nu au existat
semne de retenţie de sodiu sau de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară mică,
anterior iniţierii tratamentului, aceasta, de regulă, a crescut.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără diabet
zaharat dar cu afecţiune renală, după administrarea orală de enalapril, s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale eliminării renale de IgG şi proteine totale.
Lercanidipina este un antagonist al calciului, din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembranar al calciului, la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor netezi. Mecanismul de acţiune
antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct, asupra muşchiului vascular neted, scăzând astfel
rezistenţa periferică totală. Datorită coeficientului de traversare a membranei mare, lercanidipina are o
acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită selectivităţii sale vasculare
înalte.
19
La pacienţii hipertensivi, deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s-a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4-dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv al lercanidipinei este determinat, în
principal, de (S)-enantiomerul său.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administrării concomitente de enalapril şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enalaprilul, administrat pe cale orală, se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă după o
oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie al enalaprilului din maleatul
de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului, administrat pe cale orală, nu este afectată
de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime ale enalaprilatului sunt atinse la 3-4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat de enalapril.
Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv, pentru enalaprilul acumulat, după atingerea concentraţiei de
enalaprilat, este de patru zile.
La om, în intervalul de concentraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalaprilului de proteinele
plasmatice nu depăşeşte 60%.
Metabolizare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului are loc, în principal, pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată (aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a enalaprilatului,
la starea de echilibru, a fost de aproximativ două ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală,
după administrarea a 5 mg, o dată pe zi. În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei ≤ 30
ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv al enalaprilatului,
după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este prelungit la acest grad de insuficienţă
renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul la dializă este de 62
ml/min.
Alăptare
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la cinci femei post-partum, valoarea medie a
concentraţiilor maxime de enalapril în lapte a fost 1,7 μg/L (între 0,54 şi 5,9 μg/L) la 4-6 ore de la
20
administrarea dozei. Valoarea medie a concentraţiilor maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (între 1,2 şi
2,3 μg/L); concentratiile maxime serice au apărut în momente diferite de-a lungul unei perioade de 24 de
ore. Utilizând datele privind concentraţia maximă în lapte, aportul maxim estimat la un sugar hrănit
exclusiv cu lapte matern va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. O
femeie care şi-a administrat enalapril pe cale orală 10 mg pe zi timp de 11 luni a prezentat concentraţii
maxime de enalapril în lapte de 2 μg/L la 4 ore de la administrarea unei doze şi concentraţii maxime de
enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi
enalaprilat măsurată în lapte de-a lungul perioadei de 24 de ore a fost 1,44 μg/L, respectiv 0,63 μg/L de
lapte. Valorile de enalaprilat în lapte nu au fost detectabile (< 0,2 μg/L) la 4 ore de la administrarea unei
doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi 10 mg la două mame; valorile de enalapril nu au fost stabilite.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5-3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar pentru
atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi ASC sunt,
în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S)-enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai
celor doi enantiomeri sunt, în esenţă, aceiaşi. In vivo, nu s-a observat nicio interconversie a celor doi
enantiomeri.
Din cauza metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a
lercanidipinei, după administrarea orală, fără repaus alimentar, este de aproximativ 10%. Cu toate acestea,
biodisponibilitatea după administrarea orală, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, este
redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral, cu până la 2 ore
după o masă bogată în grăsimi. Prin urmare, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Legarea lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile proteinelor
plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă a
medicamentului poate fi mare.
Metabolizare
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare la nivelul enzimei CYP3A4; nu a fost detectată
substanţa activă la nivelul urinei sau materiilor fecale. Este transformată predominant in metaboliţi
inactivi şi aproximativ 50% din doză este excretată în urină.
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina prezintă o
uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40 ori mai
mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4 sau de metoprolol, un substrat tipic al CYP2D6.
De aceea, la doze terapeutice, nu este de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biotransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin metabolizare.
21
S-a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, de 8-10 ore şi, din cauza
legării masive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrarea de doze
repetate nu s-a observat nicio acumulare.
Linearitate/non-linearitate
Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non-liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă, prin metabolizare la
nivelul primului pasaj hepatic. În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea dozei.
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de populaţie
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similară
celei observate în populaţia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este, probabil, crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă enalapril-lercanidipină
Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani,
după administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia în
doză fixă nu a modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Există următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani, enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în care
femelelor de şobolan li s-a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a apărut o
incidenţă crescută a decesului puilor de şobolan, în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul
traversează placenta şi este excretat în lapte. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică, induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii,
determinând decesul fetusului şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit, craniul. De
asemenea, s-a raportat toxicitate fetală, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului arterial.
Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt datorate, în parte, unei acţiuni directe a inhibitorilor
ECA asupra sistemului renină-angiotensină al fetusului şi, în parte, ischemiei care este determinată de
hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fetal-placentar şi a aportului de
oxigen/substanţe nutritive la fetus.
Lercanidipină
în cadrul studiilor de lungă durată, au fost
legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de calciu,
reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Lercanidipina nu a prezentat genotoxicitate şi nici dovezi de risc carcinogen.
22
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
generale la şobolani, însă, la doze mari, a indus pierderi pre şi post-implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, însă s-a constatat că alte
dihidropiridine sunt teratogene la animale. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost administrată în
doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K 30
Acid maleic
Amidonglicolat de sodiu tip A
Lactoză monohidrat
Stearil fumarat de sodiu
Film
Hipromeloză 2910 3cP
Dioxid de titan
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5946/2013/01 ambalaj cu 10 comprimate filmate
5946/2013/02 ambalaj cu 14 comprimate filmate
5946/2013/03 ambalaj cu 15 comprimate filmate
5946/2013/04 ambalaj cu 28 comprimate filmate
5946/2013/05 ambalaj cu 30 comprimate filmate
5946/2013/06 ambalaj cu 50 comprimate filmate
5946/2013/07 ambalaj cu 56 comprimate filmate
5946/2013/08 ambalaj cu 60 comprimate filmate
5946/2013/09 ambalaj cu 84 comprimate filmate
5946/2013/10 ambalaj cu 90 comprimate filmate
5946/2013/11 ambalaj cu 98 comprimate filmate
5946/2013/12 ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
