BREAKYL 200 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BREAKYL 200 micr ograme film bucal
BREAKYL 400 micrograme film bucal
BREAKYL 600 micrograme film bucal
BREAKYL 800 micrograme film bucal
BREAKYL 1200 micrograme film bucal
BREAKYL Start 200, 400, 600, 800 micrograme film bucal
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Bre akyl 200 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 200 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 400 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 400 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 600 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 600 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 800 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 800 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 1200 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 1200 micrograme (sub formă de citrat de fentanil).
Excipienţi cu efect cunoscut :
Breakyl, concentraţia
(micrograme)/
Excipient
200 400 600 800 1200
Propilenglicol
(E1520) (mg) 0,17 0,35 0,52 0,70 1,04
Benzoat de sodiu
(E211) (mg) 0,11 0,23 0,34 0,46 0,69
Parahidroxibenzoat de
metil (E218) (mg) 0,12 0,24 0,36 0,48 0,71
Parahidroxibenzoat de
propil (E216) (mg) 0,03 0,06 0,09 0,12 0,18
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Film bucal
Breakyl se prezintă sub forma unui f ilm bucal solubil, rectangular, plat, flexibil, de culoare roz pe o fa ţă şi
albă pe cealaltă faţă, care are rolul de a elibera fentanilul direct în circulaţia sanguină . Faţa de culoare roz
conţine substanţa activă , fentanil. Faţa de culoare albă minimizează eliberarea fentanil ului în salivă ,
pentru a evita înghiţi rea substanţei active.
Următoarele şabloane indică mărimile filmelor bucale Breakyl , la concentraţiile disponibile:
microgame micrograme micrograme micrograme micrograme
0,78 cm
2 1 ,56 cm2 2,34 cm2 3,11 cm2 4,67 cm2
(Dimensiunile sunt , probabil, incorecte în varianta electronică)
Fie care film bucal este ambalat individual într -un plic sigilat, care nu poate fi desfă cut uşor de copii.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Breakyl este indicat pentru tratamentul durerii episodice intense ( breacktrough pain - BTP) la
adulţi cu cancer , cărora li se administrează deja terapie de întreţinere cu opioide pentru durerea
cronică de cauză neoplazică .
BTP este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente, altfel
controlate terapeutic.
Pacienţii cărora l i se administrează tratament de întreţinere cu opioide sunt aceia care utilizează cel puţin
o doză de 60 mg morfină administrată oral zilnic, o doză de cel puţin 25 micrograme fentanil pe oră
administrată transdermic, o doză de cel puţin 30 mg oxicodonă zi lnic, o doză de cel puţin 8 mg
hidromorfonă administrată oral zilnic sau o doză echianalgezică din alt opioid timp de o săptamână sau
mai mult.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie să fie iniţiat de un medic cu experienţă în administrarea tratamentului cu opioide la
pacienţii cu cancer şi trebuie continuat sub îndrumarea acestuia. Pentru a reduce la minim um riscul
reacţiilor adverse la opioide şi pentru stabilirea unei doze adecvate, este absolut necesar ca pacienţii să fie
monitorizaţi strict de către medic pe parcursul perioadei de stabilire treptată a dozei.
D oza adecvată de Breakyl utilizată în tratamentul durerii episodice intense din cancer trebuie stabilită
treptat, deoarece nu poate fi aproximată după doza zilnică de întreţinere de opioid sau după doza altor
medicamente utilizate în tratamentul BTP.
Stabilirea treptată a dozelor
Înainte de a iniţia stabilirea treptată a dozei de Breakyl, este necesar ca durerea cronică să fie controlată
de tratamentul de întreţinere cu opioide. În cazul în care pacienţii prezintă mai mult de 4 episoade de BTP
3
zilnic, trebuie avută în vedere creşterea dozei de întreţinere cu opioide, înainte de iniţerea stabilirii
treptate a dozelor de Breakyl.
Stabilirea treptată a dozelor la pacienţi i care au fos t transferaţi de la administrarea altor medicamente care
conţin fentanil
Din cauza profilelor diferite de absorbţie, transferul nu trebuie făcut cu un raport al dozelor de 1:1. Dacă
se face transferul de la un alt medicament cu administrare orală care con ţine citrat de fentanil, este
necesară stabilirea treptată independentă a dozei de Breakyl, deoarece biodisponibilitatea diferă
semnificativ de la un medicament la altul (vezi graficul de la pct. 5.2).
Doza iniţială :
Doza iniţială de Breakyl trebuie să f ie de 200 micrograme şi va fi crescută t reptat, după cum este necesar ,
utilizând concentraţiile disponibile (200, 400, 600, 800, 1200 micrograme). Stabilirea treptată a dozei
trebuie monitorizată cu atenţie, până la atingerea dozei care asigură analgezia , în condiţiile apariţiei unor
reacţii adverse acceptabile după administrarea unei doze unice pentru fiecare episod de BTP. Această
doză este cunoscută ca doză eficace. Dozele de Breakyl trebuie administrate la un interval de cel puţin 4
ore.
Pentru stabilirea treptată a dozei sunt disponibile două forme de prezentare pentru Breakyl:
Breakyl S tart, care conţine câte un film bucal a 200, 400, 600 şi 800 micrograme
şi
Breakyl 200 micrograme film bucal
Utilizând Breakyl 200 micrograme, dozele mai mari se pot atinge prin aplicarea simultană a mai multor
film e bucal e B reakyl 200 micrograme:
1 film bucal Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 200 micrograme.
2 film e bucal e Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 400 micrograme.
3 film e bucal e B reakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 600 micrograme.
4 film e bucal e Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 800 micrograme.
În cazul în care filmul bucal cu concentraţia cea mai mare Breakyl Start (800 micrograme) sau
administrarea într -o singură priză a 4 film e bucal e Breakyl 200 micrograme (800 micrograme) nu sunt
eficace, poate fi utilizat Breakyl 1200 micrograme, cea mai mare concentraţie de Breakyl disponibilă.
În cazul în care, după administrarea unei anumite doze, se obţine amelio rarea durerii, următoarele
episoade de BTP trebuie tratate utilizând aceeaşi doză de Breakyl.
În cazul în care, în interval de 30 minute după administrarea unei anumite doze de Breakyl, nu se obţine
ameliorarea durerii, iar pacientul tolerează doza respec tivă, pentru tratamentul următorului episod de BTP
se va utiliza concentraţia mai mare imediat următoare de Breakyl.
În cazul în care, în interval de 30 minute după administrarea unui film bucal Breakyl 1200 micrograme
(cea mai mare concentraţie disponibi lă), nu se obţine ameliorarea durerii, medicul trebuie să discute cu
pacientul despre alte opţiuni terapeutice. Utilizarea simultană a filmelor bucale cu concentraţii mici
pentru obţinerea următoarei concentraţii mai mari este posibilă pe parcursul stabili rii treptate a dozei.
Utilizarea mai multor doze pentru obţinerea unei doze totale de peste 1200 micrograme nu a fost evaluată.
Pe parcursul oricărui episod de BTP, dacă nu se obţine ameliorarea durerii într -un interval de 30 minute
după administrarea Bre akyl film bucal , la indicaţia medicului, pacientul poate utiliza un medicament “ de
salvare ” pentru BTP. Cu toate acestea, medicamentele opioide “ de salvare” nu trebuie utilizate atunci
când au fost observate reacţii adverse inacceptabile la administrarea Breakyl sau semne de toxicitate la
opioide.
4
Stabilirea treptată a dozei-pentru detalii, vezi mai sus
Breakyl este disponibil în 5 concentraţii:
200, 400, 600, 800 şi 1200 µg
Start ⇒ Doza iniţială este de 200 µg
Se creşte treptat doza, utilizând concentraţia de Breakyl imediat următoare, până la
atingerea dozei care asigură analgezie în condiţiile unor reacţii adverse acceptabile.
Da Nu
Dacă se obţine ameliorarea adecvată a
durerii, următoarele episoade de BTP
vor fi tratate cu această doză.
Dacă în interval de 30 minute de la
administrare, în condiţiile în care
pacientul a tolerat doza, nu se obţine
ameliorarea, în tratamentul următorului
episod de BTP se va utiliza concentraţia
de Breakyl imediat mai mare.
Dozele de Breakyl trebuie administrate la interval de cel puţin 4 ore. În cursul episodului
de BTP, dacă nu se obţine ameliorarea durerii în 30 minute, trebuie utilizate
medicamentele ”de salvare”, conform indicaţiilor.
Tratamentul de întreţinere
Odată ce s-a stabilit doza eficace, Breakyl trebuie utilizat pentru maxim 4 episoade BTP pe zi, cu interval
de cel puţin 4 ore între administrări. Pentru un episod de BTP trebuie administrat Breakyl o singură dată.
Reajustarea dozelor
La unii pacienţi, pentru a ameliora durerea BTP, poate fi necesară reajustarea dozelor de Breakyl sau de
alt analgezic opioid utilizat în terapia de întreţinere. La pacienţii care prezintă mai mult de 4 episoade
BTP pe zi, mai mult de 4 zile consecutiv, trebuie avută în vedere creşterea dozei de opioid din tratame ntul
de întreţinere. În cazul în care se măreşte doza de opioid din t ratamentul de întreţinere, este posibil să fie
necesară ajustarea dozei de Breakyl. Este absolut necesar ca o rice reajustare a dozelor oricărui analgezic
să se facă sub supravegherea medi cului.
Întreruperea tratamentului
La pacienţii care utilizează tratament de întreţinere cu opioide, administrarea Breakyl poate fi întreruptă
imediat , dacă nu mai este necesară în tratamentul BTP.
La pacienţii care întrerup administrarea întregului tra tament cu opioide, trebuie avută în vedere
concentraţia de Breakyl administrată atunci când se trece la scăderea treptată a dozei de opioide, pentru a
evita apariţia reacţiilor sindromului de întrerupere.
Administrarea Breakyl
Pacientul trebuie să:
• Desch idă plicul Breakyl imediat înaintea utilizării, conform instruncţiunilor de pe plic;
• Umezească cu limba sau să se clătească în gură cu apă pentru a umezi locul din cavitatea bucală
unde va fi aşezat filmul bucal Breakyl;
• Ia filmul bucal Breakyl cu mâi nile curat e şi uscat e, între degetul arătător şi degetul mare, cu
partea roz a filmului orientată spre degetul mare;
• Aşeze filmul bucal Breakyl în cavitatea bucală astfel încât partea roz a filmului să vină în contact
cu partea interioară a obrazului
5
(Comentariu : numai în cazul utilizării Breakyl 200 micrograme film bucal)
• Atunci când se utilizează mai multe filme bucal e Bre akyl în acelaşi timp, pacientul trebuie să se
asigure că fiecare dintre ele este în contact direct cu mucoasa cavităţii bucale. Pentru a evita
suprapunerea filmelor bucale, acestea pot fi aplicate în partea stângă şi în cea dreaptă a cavităţii
bucale.
Fil mul bucal Breakyl trebuie să stea lipit de mucoasa bucală după aplicare. Pacientul poate consuma
lichide după 5 minute de la aplicare.
După aplicare, filmul bucal Breakyl se dizolvă complet de obicei în 15 -30 minute. În unele cazuri,
dizolvarea completă a filmului poate dura mai mult de 30 minute, dar acest lucru nu influenţează
absorbţia fentanilului. Pacientul trebuie sfătuit să evite atingerea filmului bucal cu limba sau cu degetele
şi să nu consume alimente până la dizolvarea acestuia.
Înghiţirea sau mestecarea Breakyl film bucal poate duce la atingerea unor concentraţii plasmatice mai
mici şi biodisponibilitate mai scăzută decât cele rezultate în cazul utilizării conform modului de
administrare indicat (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Breakyl nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Utilizarea la vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt mai sensibili la administrarea intravenoasă a fentanilului comparativ cu cei tineri.
La vârstnici, eliminarea fentanilului este mai lentă iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este mai lent, ceea ce poate duce la acumularea substanţei şi la apariţia reacţiilor adverse. De aceea, se
recomandă atenţie sporită la stabilirea treptată a dozei la pacienţii vârstnici. În studiile clinice, însă, nu au
fost observate diferenţe între valoarea mediană a dozei de Breakyl stabilite treptat la pacienţii cu vârsta de
65 ani şi peste , comparativ cu cei cu vâr sta sub 65 ani.
Grupe special e de pacienţi
Este necesară prudenţă în cazul stabilirii treptate a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Pacienţii cu mucozită gradul 1 trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare ajusta rea
dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai
severă decât gradul 1.
Filmul bucal nu trebuie utilizat dacă plicul este deteriorat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fentanil sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
Utilizarea simultană a inhibitorilor monoamino oxidazei (MAO) sau la mai puţin de 2 săptămâni de la
încetarea utilizării acestora (vezi și pct. 4.5) .
Deprimare respiratorie severă sau boli pulmonare obstructive.
Pacienţi care nu utilizează tratament de întreţinere cu opioide (vezi şi pct. 4.1), deoarece există risc
crescut de deprimare respiratorie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instruiţi că Breakyl conţine o substanţă activă
într -o cantitate care poate fi letală pentru un copil şi, în consecinţă, nu trebuie să lase niciodată
medicamentul Breakyl la îndemâna sau vederea copiilor sau a altor persoane.
6
Pentru a reduce la minim riscul reacţiilor adverse legate de opioide şi pentru a identi fica doza eficace, este
absolut necesar ca pacienţii să fie atent monitorizaţi de personal medical pe parcursul procesului de
stabilire treptată a dozei.
Înainte de a începe tratamentul cu Breaky l, este important să fie stabilizat tratamentul cu opioide cu
acţiune îndelungată utilizat la pacienţii cu dureri persistente .
Există un risc de deprimare respiratorie, semnificativă clinic, asociat utilizării Breakyl. Este necesară
prudenţă deosebită în timpul stabilirii treptate a dozei de Breakyl la pacienţii cu bronhopneumopatie
obstructivă cronică non- severă sau altă afecţiune care îi predispune la deprimare respiratorie, deoarece
chiar şi dozele terapeutice normale de Breakyl pot scădea mai mult capa citatea respiratorie, ajungând
până la insuficienţă respiratorie.
Breakyl trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii care pot fi susceptibili în mod special la
efectele intracraniene ale retenţiei de CO
2, cum sunt cei cu simptomatologie deter minată de presiunea
intracraniană crescută sau cu tulburări de conştienţă. Opioidele pot agrava evoluţia clinic ă a unui pacient
cu un traumatism cranian şi trebui e utilizate numai dacă se justifică din punct de vedere clinic.
Fentanilul administrat intrav enos poate produce bradicardie. Ca urmare, Breakyl trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţii cu bradiaritmii.
P acienţii cu hipov olemie şi hipotensiune arterială necesită atenţie deosebită.
În plus, Breakyl trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau renală. Influenţa
insuficienţei hepatice sau insuficienţei renale asupra farmacocineticii medicamentului nu a fost evaluată,
totuşi, atunci când s -a administrat intravenos, clearance -ul fentanilului s -a dovedit a fi modificat în c azul
insuficienţei hepatice şi renale , din cauza modificărilor clearance- ului metabolic şi proteinelor plasmatice.
După administrarea Breakyl, atât insuficienţa funcţiei hepatice, cât şi cea a funcţiei renale pot creşte
biodisponibilitatea fentanilului şi îi pot scădea clearance- ul sistemic, lucruri ce pot duce la efecte crescute
şi prelungi te ale opioidelor. Prin urmare, este necesară precauţie specială pe parcursul procesului de
stabilire treptată a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală, de intensitate
moderată sau severă.
După administrări repetate de opioide, cum este fentanilul, se pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică
şi/sau psihologică. Cu toate acestea, este rară dezvoltarea narcomaniei iatrogene ca urmare a utili zării
terapeutice de opioide.
Fentanilul conţinut în acest medicament poate produce pozitivarea rezultatelor testelor anti -doping.
Breakyl conţine benzoat de sodiu, parahidroxibenzoat de metil, parahidroxibenzoat de propil şi
propilenglicol. Benzoatul d e sodiu este uşor iritant pentru tegument, ochi şi mucoase.
Parahidroxibenzoatul de metil şi parahidroxibenzoatul de propil pot determina reacţii alergice (posibil
reacţii alergice întârziate). Propilenglicolul poate produce iritaţii cutanate.
Pacienţii cu mucozită gradul 1 trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare ajustarea
dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai
severă decât gradul 1(vezi de asemenea pct. 4.2 și 5.2) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Breakyl nu trebuie administrat la pacienţii care utilizează sau care au utilizat inhibitori de
monoaminooxidază (MAO) în decursul a 14 zile anterioare, deoarece s -a raportat potenţarea severă şi
imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii MAO.
Fentanilul este metabolizat prin intermediul izoenzimelor CYP3A4 la nivel hepatic şi la nivelul mucoasei
intestinale (vezi şi pct. 5.2) . Inhibitorii CYP3A4 cum sunt
• Anti biotice macrolide ( de exemplu eritromicină, claritromicină, telitromicină),
7
• Antifungice de tip azol ( de exemplu ketoconazol, itraconazol şi fluconazol),
• Anumiţi inhibitori de proteaze (de exemplu ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir),
• Blocante ale canalelor de calciu ( de exemplu diltiazem sau verapamil),
• Antiemetice ( de exemplu aprepitant sau dronabinol ),
• Antidepresive ( de exemplu fluoxetină ),
• Antiacide ( de exemplu cimetidină )
s au cofeina şi alcoolul etilic pot creşte biodisponibilitatea fentanilului ingerat şi îi pot scădea , de
asemenea, clearance- ul sistemic, ceea ce poate duce la creşterea sau prelungirea efectelor opioide şi po ate
determina deprimare respiratorie cu potenţial letal . Efecte similare pot fi observate în cazul ingestiei
concomitente de suc de gra pefruit, care este un inhibitor cunoscut al CYP3A4. De aceea, se recomandă
prudenţă în cazul administrării concomitente a fentanilului cu inhibitori ai CYP3A4. Pacienţii trataţi cu
Breakyl la care se iniţiază tratamentul cu inhibitori ai CYP3 A4 sau la care se creşte doza inhibitorilor
CYP3A4 trebuie monitorizaţi cu atenţie pe o perioadă lungă de timp pentru a observa apariţia semnelor
toxicităţii la opioide.
Utilitarea concomitentă a Breakyl cu inductori puternici ai CYP3A4 cum sunt
• Barbituri ce şi alte sedative ( de exemplu fenobarbital),
• Antiepileptice ( de exemplu carbamazepină, fenitoin ă, oxcarbamazepină),
• Anumite antivirale ( de exemplu efavirenz, nevirapină ),
• Antiinflamatoare sau imunosupresoare (de exemplu glucocorticoizi),
• Antidiabetice ( de exemplu pioglitazonă ),
• Antibiotice utilizate în tratamentul tuberculozei (de exemplu rifabutin, rifampin),
• Substanţe psihotrope ( de exemplu modafinil),
• Antidepresive ( de exemplu sunătoare),
sau cu nicotina şi alcoolul etilic po ate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de fentanil, ceea ce
poate duce la scăderea eficacităţii Breakyl. Pacienţii trataţi cu Breakyl la care se întrerup e terapia cu
inductori ai CYP3A4 sau la care se scade doza inductorilor CYP3A4 trebuie monitorizaţi pentru semne de
creş tere a activităţii sau to xicităţii Breakyl, iar doza de B reakyl trebuie ajustată corespunzător.
Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale SNC, inclusiv a altor opioide, sedative sau hipnotice,
anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, relaxan te ale musculaturii scheletice, sedative
antihistaminice şi a alcool ului etilic poate produce efecte deprimante suplimentare.
Simptomele sindromului de întrerupere pot fi precipitate prin administrarea concomitentă a substanţelor
active cu activitate ant agonistă pe receptorii opioizi, cum este naloxona sau a analgezicelor parţial
agoniste ( de exemplu pentazocină, butorfanol, buprenorfină, nalbufină).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravid e. Studiile la animale au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Fentanil ul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
După un tratament de lungă durată, fenta nilul poate provoca sindrom de întrerupere la nou -născut. Se
recomandă să nu se utilizeze fent anil în timpul travaliului şi naşterii ( incluzând operaţia cezariană),
deoarece fentanilul traversează placenta şi poate provoca deprimare respiratorie la făt. În cazul utilizării
Breakyl, trebuie să fie imediat disponibil un antidot cu administrare la copil.
Fentanilul trece în laptele matern şi poate provoca sedare şi deprimare respiratorie la copilul alăptat.
Fentanilul nu trebuie să fie utilizat de către femei le care alăptează, iar alăptarea nu trebuie reluată înainte
de trecerea a cel puţin 48 ore de la ultima administrare de fentanil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, analgezicele opioide pot diminua capacitatea intelectuală şi/sau fizică necesare pentru
8
realizarea de activităţi potenţial periculoase (de exemplu conducerea unui vehicul sau folos irea unui
utilaj). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă stări de
somnolenţă, ameţeli, vedere înceţoşată sau diplopie în timpul utilizării Breakyl.
4.8 Reacţii adverse
Ca urmare a administrării Breaky l sunt de aşteptat reacţiile adverse tipice la opioide. În mod frecvent,
acestea vor înceta sau vor scădea în intensitate în cursul utilizării continue a medicamentului, deoarece se
stabileşte doza adecvată pentru fiecare pacient în parte. Reacţiile advers e cele mai grave asociate cu
ut ilizarea tuturor opioidelor, incluzând Breakyl, sunt deprimarea respiratorie (cu posibilitatea de a duce la
stop respirator), deprimare circulatorie, hipotensiune arterială şi şoc, toţi pacienţii trebuind monitorizaţi
strict în legătură cu aceste reacţii adverse.
Studiile clinice cu Breakyl au fost concepute pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea în tratamentul BTP
care apare în cancer şi toţi pacienţii au utilizat concomitent şi opioide, cum sunt morfina cu eliberare
pre lungită , oxicodonă cu eliberare prelungită sau fentanil cu administrare transdermică , pentru terapia
durerii persistente. Ca urmare, nu este posibil să se separe net reacţiile adverse apărute ca urmare a
administr ării Breakyl în monoterapie .
Datele despre reacţiile adverse raportate mai jos reflectă, pe de o parte, experienţa administrării Breakyl
pentru BTP în asociere cu un opioid pentru durere persistentă. Pe de altă parte, evenimentele adverse
clasificate ca foarte rare au fost asociate cu administrarea fentanilului, dar nu au fost observate în studiile
clinice efectuate cu Breakyl până în prezent.
Nu a existat nicio intenţie de corectare în funcţie de utilizarea concomitentă cu alte opiacee, durata
tratamentului cu Breakyl , sau simptome legate de cancer .
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost greaţa, somnolenţa şi ameţelile.
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarea definire a frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 ş i <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte
rare (<1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament au fost următoarele:
Tulburări metaboli ce şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie
Tulburări psihice
Frecvente: stare de confuzie
Mai puţin frecvente: anxietate, halucinaţii, iluzii, vise anormale, nervozitate, insomnie, nelinişte
Foarte rare: modificări ale gândirii, depersonalizare, depr esie, instabilitate emoţională, dispoziţie
euforică
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţă, ameţeli , cefalee, sedare
Mai puţin frecvente: disgeuzie, letargie, amnezie, tulburări cognitive
Foarte rare: mioclonii, parestezii (inclusiv hiperes tezii şi parestezii circumorale), tulburări de
mers/incoordonare
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere (vedere înceţoşată, diplopie)
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: bufeuri
Foarte rare: vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: deprimare respiratorie, congestie la nivelul sinusurilor
9
Foarte rare: dispnee
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă, constipaţie, vărsături, xerostomie
Mai puţin frecvente: diaree, stomatită, sângerări gingiva le, dispepsie, ulceraţii bucale, dureri la nivelul
cavităţii bucale , odinofagie
Foarte rare : dureri abdominale, flatulenţă, mărire a abdomenului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, creştere a tendinţei la formarea de echimoze
Foarte rare: erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: spasme musculare, artralgii, slăbiciune musculară, dureri musculo- sc heletale, dureri
la nivelul extremităţilor, dureri la nivelul maxilarului
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: incontinenţă urinară
Foarte rare: retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Mai puţin frecvent e: astenie, frisoane, febră, sete
Foarte rare: stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere a tensiunii arteriale
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Mai puţin frecvente: leziuni accidentale (de exemplu, căderi)
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului cu Breakyl se aşteaptă să fie similare în esenţă cu cele ale supradozajului cu
fentanil administrat intravenos şi cu cele ale supradozajului cu alte opioide, şi reprezintă o extensie a
propri etăţilor sale farmacologice, reacţi a advers ă ce a mai grav ă fiind deprimarea respiratorie.
Abordarea terapeutică imediată a supradozajului cu opioid include îndepărtarea filmului bucal Breakyl,
dacă acesta încă mai există în cavitatea bucală, asigurarea per meabilităţii căilor respiratorii, stimularea
fizică şi verbală a pacientului, evaluarea nivelului de conştienţă, a stării respiratorii şi circulatorii şi
ventilaţie asistată (ventilaţie pulmonară artificială), dacă este necesar.
Pentru tratamentul ingestiei accidentale la persoanele care nu utilizează opioide, trebuie asigurată calea de
acces intravenoasă şi trebuie administrată naloxonă sau alţi antagonişti ai opioidelor, după cum este
recomandat din punct de vedere clinic. Durata deprimării respiratorii după supradozaj poate fi mai mare
decât cea a efectelor antagoniştilor opioidelor (de exemplu timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al naloxonei este cuprins între 30 şi 81 de minute) şi poate fi necesară administrarea repetată de
naloxonă sau de alţi antagonişti ai opioidelor . A se vedea ˝Rezumatul caracteristicilor produsului˝ al
fiecărui antagonist al opioidelor în parte pentru detalii privind utilizarea acestora.
Pentru tratamentul supradozajului la pacienţii care urmează tratament de întreţ inere cu opioide, trebuie
asigurată calea de acces intravenoasă. Administrarea raţională a naloxonei sau a altui antagonist al
opioidelor poate fi justificata în anumite cazuri, dar este asociată cu riscul precipitării unui sindrom de
întrerupere acut.
De şi nu s -a observat ca rigiditatea muscular ă să influenţeze respiraţia ca urmare a utilizării Breakyl, acest
lucru este posibil cu fentanil şi alte opioide. Dacă aceasta apare, trebuie abordată terapeutic utilizând
10
ventilaţia asistată, administrarea unui an tagonist al opioidelor şi, ca alternativă finală, administrarea unui
medicament blocant neuromuscular .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice; opioide; derivaţi de fenilpiperidină; codul ATC: N02AB03
Fentanilul, un agonist opioid pur, îşi exercită predominant acţiunea prin interacţiunea cu receptorii opioizi
μ, localizaţi la nivelul creierului, măduvei spinării şi musculaturii netede. Locul principal de acţiune este
sistemul nervos central (SNC ). Analgezia este cel mai util efect farmacologic al interacţiunii fentanilului
cu receptorii opioizi μ.
Atunci când a fost administrat la pacienţii cu durere neoplazică cronică cărora li se administrează
tratament de întreţinere regulat cu opioide pentru terapia durerilor persistente, Breakyl a redus
semnificativ intensitatea durerii, definită ca suma diferenţelor intensităţii durerii (SPID) comparativ cu
placebo, la interval de 15, 30, 45, 60 minute după administrare.
Efectele analgezice ale fentanilul ui sunt legate de concentraţia sa plasmatică, în condiţiile în care se ţine
cont de întârzierea la pătrunderea şi eliminarea de la nivelul SNC (proces cu timp de înjumătăţire de 3- 5
minute). În cazul persoanelor care nu urmează tratament cu opioide, analgezia s-a instalat la concentraţii
plasmatice de 1 până la 2 ng/ml, în timp ce concentraţiile plasmatice de 10-20 ng/ml pot produce
anestezie chirurgicală şi deprimare respiratorie marcată.
Efectele secundare includ creşterea tonusului şi scăderea contract ilităţii musculaturii netede de la nivelul
tractulu i gastro-intestinal, ceea ce duce la prelungirea timpului de tranzit intestinal şi po t fi responsabile
de constipaţia indusă de opioide.
În timp ce opioidele cresc , în general, tonusul musculaturii netede de la nivelul tractului urinar, efectul
global tinde să varieze, în unele cazuri ducând la senzaţie imperi oasă de urinare, iar în altele la dificultăţi
la urinare.
Toţi agoniştii receptorilor opioizi μ, incluzând fentanilul, produc deprimare respiratorie dependentă de
doză. Riscul de deprimare respiratorie este mai mic la pacienţii care utilizează tratament de întreţinere cu
opioide, care dezvoltă toleranţă la deprimarea respirator ie şi la alte efecte ale opioidelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Intr oducere generală
Fentanilul este foarte lipofil şi poate fi absorbit foarte repede prin mucoasa cavităţii bucale şi mai încet pe
calea gastro -intestinală convenţională. Este metabolizat la nivelul primul ui pasaj hepatic şi la nivel
intestinal, iar metaboli ţii nu contribuie la efectele terapeutice ale fentanilului.
Absorbţie
Într -un studiu farmacocinetic, după administrarea bucofaringiană de Breakyl, acesta a fost absorbit rapid,
cu o biodisponibilitate absolută de 71%. De asemenea, acest studiu al biodisponibilităţii absolute a
demonstrat profile farmacocinetice similare la 6 bărbaţi şi 6 femei, adulţi, voluntari sănatoşi.
Absorbţia farmacocinetică a fentanilului d in Breakyl este o combinaţie între absorbţia rapidă de la nivelul
mucoasei bucale şi o absorbţ ie mai prelungită de la nivelul tractul gastro -intestinal a fentanilului înghiţit.
Conform studiului de biodisponibilitate absolută, aproximativ 51% din doza totală de Breakyl
administrată este absorbită rapid la nivelul mucoasei bucale şi devine disponibi lă sistemic. Restul de 49%
din doza administrată este înghiţit odată cu saliva şi apoi este absorbit lent din tractul gastro -intestinal.
Aproximativ 1/3 din această cantitate (20% din doza totală) şuntează eliminarea la primul pasaj hepatic şi
intestinal ş i devine disponibilă sistemic. Astfel, biodisponibilitatea absolută observată de 71% a Breakyl
este rapid împărţită între absorbţia rapidă transmucoasă şi absorbţia mai lentă gastro- intestinală. O unitate
11
de doză de Breakyl, dacă este mestecată şi înghiţită, va avea ca rezulta t, probabil , concentraţii plasmatice
maxime mai mici şi biodisponibilitate mai mică comparativ cu administrarea conform indicaţiilor.
Pentru Breakyl, a fost demonstrată proporţionalitatea dozei , la toată gama de doze disponibile (200 până
la 1200 micrograme). După administrarea unui singur film bucal Breakyl (200 până la 1200 micrograme),
C
max medie variază de obicei între 0,38 – 2,19 ng / ml (în funcţie de doză) şi Tmax variază între 45-240
minute (medie de 60 minute). Administrarea Breakyl în condiţiile unei mucozite active de gradul 1, la un
grup de pacienţi cu cancer , a fost asociată cu scăderea C
max şi a ASCinf. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor cu mucozită gradul 1, cu luarea în considerare a ajustării dozei. Nu au fost studiate
eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai severă de gradul 1.
Concentraţ ia plasmatică medie a fentanilului comparativ cu profilul în funcţie de timp ( după 24 ore
şi în decursul primei ore) după adminis trarea unei doze unice de 800 μg Breakyl (XXX) sau a unei
doze de 800 μg comparator (fentanil aplicat la nivelul mucoasei bucale ), la subiecţi adulţi voluntari
sănătoşi.
Distribuţie
Fentanilul este foarte lipofil. Studiile la animale au arătat că după abs orbţie fentanilul este distribuit iniţial
rapid către creier, inimă, plămâni şi splină şi ulterior redistribuit către muşchi şi ţesutul adipos.
Fentanil ul se leagă în proporţie de 80- 85 % de proteinele plasmatice. Principala proteină de care se leagă
este alfa -1 -acid -glicoproteina, însă atât albumina, cât şi lipoproteinele sunt implicate într-o anumită
măsură. Fracţiunea liberă a fentanilului creşte cu acidoza. Volumul mediu de distribuţie la starea de
echilibru ( V
se) este de 4 1/kg.
Biotransformare
Fent anilul este metabolizat la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală în norfentanil de izoenzima CYP3A4
a citocromului P450. Norfentanilul nu este activ din punct de vedere farmacologic, conform studiilor la
animale. Fentanilul este eliminat predominant (pes te 90%) prin biotransformare a în metaboliţi N -
dezalchilaţi şi hidroxilaţi inactivi.
Eliminare
Mai puţin de 7% din doza administrată este eliminată sub formă nemodificată în urină şi numai
aproximativ 1% este eliminată sub formă nemodificată prin materiile fecale. Metaboliţii sunt eliminaţi în
principal prin urină, în timp ce eliminarea prin materiile fecale es te mai puţin importantă. Clearance-ul
12
plasmatic total al fentanilului este de 0,5 l /oră şi kg (în medie 0,3- 0,7 1/oră şi kg). Timpul de înjumătăţire
plasmatică al fentanilului după administrarea Breakyl este de aproximativ 7 ore, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 14 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pe ntru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale realizate la şobolan şi iepur e nu au relevat
m alformaţii congenitale induse de substanţă şi nici variaţii legate de dezvoltare, în cazul administrării în
perioada de organogeneză. În cadrul unui studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare
în perioada iniţială a gestaţiei , efectuat la şobolan, s -a observat un efect în cazul administrării de doze
mari (300 mcg/kg şi zi, subcutanat) la masculi, iar acest efect este în concordanţă cu efectele sedative ale
fentanilului, observate în studiile efectuate la animale.
În studiile privind dezvoltarea pre- şi postnatală efectuate la şobolan, rata supravieţuirii urmaşilor a fost
semnificativ redusă la doze care au determinat toxicitate maternă severă. Alte constatări în cazul
administrării de doze toxice pentru mamă la puii din generaţia F1 au fost întârzierea dezvoltării fizice , a
funcţiilor senzoriale, a reflexelor şi a comportamentului. Aceste efecte pot fi atât efecte indirecte ,
determinate de reducerea îngrijirii materne şi/sau de lactaţia redusă, cât şi efecte direct e al e fentanilului
a supra puilor.
Studi ile de carcinogenitate ( o metodă biologică alternativă, dermică, cu durata de 26 săptămâni, efectuată
la şoareci transgenici Tg.AC; un studiu de carcinogeni tate subcutanată, cu durata de 2 ani, efectuat la
şobolan) nu au avut niciun rez ultat care să indice un potenţial oncogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat mucoadeziv activ:
P ropilenglicol ,
B enzoat de sodiu (E211),
P arahidroxibenzoat de metil (E218),
P arahidroxibenzoat de propil (E216),
O xid roşu de fer (E 172),
A cid citric anhidru,
A cetat de alfa-tocoferol ,
D ihidrogenofosfat de sodi u anhidru,
H idroxid de sodiu,
F osfat trisodi c anhidru,
P olicarbofil,
H idroxipropilceluloză,
H idroxietilceluloză,
C armeloză sodică
Strat suport :
B enzoat de sodiu (E211),
P arahidroxibenzoat de m etil (E218),
P arahidroxibenzoat de propil (E216),
A cid citric anhidru,
A cetat de alfa-tocofer ol,
H idroxipropilceluloză,
H idroxietilceluloză,
13
Dioxid de titan (E 171),
Z aharină sodică,
U lei de mentă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se pă stra la temperaturi peste 30°C.
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare film bucal este sigilat individual într -un plic laminat din poliacrilonitril/ Al/PA /hârtie
(comentariu : numai pentru produsul Aveva
Fiecare film bucal este sigilat individual într -un plic laminat din poliacrilonitril/Al /(PET) /hârtie
(comentariu: numai pent ru produsul LTS)
BREAKYL 200 , 400, 600, 800 şi 1200 microgram e:
Cutii cu 4, 10 sau 28 plicuri a câte un film bucal fiecare .
Breakyl Start
Cutie cu 4 plicuri a câte un film bucal Breakyl a 200, 400, 600 şi 800 micrograme fiecare .
Este posibil ca nu toat e mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDA Pharma GmbH & Co. KG
Benzstr. 1
D -61352 Bad Homburg
Germania
Tel. 06172 888 01
Fax 06172 888 2740
info@medapharma.de
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5840/2013/01- 02-03 -04 -05 -06
5841/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5842/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5843/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5844/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5845/2013/ 01-02
14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BREAKYL 200 micr ograme film bucal
BREAKYL 400 micrograme film bucal
BREAKYL 600 micrograme film bucal
BREAKYL 800 micrograme film bucal
BREAKYL 1200 micrograme film bucal
BREAKYL Start 200, 400, 600, 800 micrograme film bucal
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Bre akyl 200 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 200 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 400 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 400 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 600 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 600 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 800 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 800 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),
Breakyl 1200 micrograme film bucal
Un film bucal conţine fentanil 1200 micrograme (sub formă de citrat de fentanil).
Excipienţi cu efect cunoscut :
Breakyl, concentraţia
(micrograme)/
Excipient
200 400 600 800 1200
Propilenglicol
(E1520) (mg) 0,17 0,35 0,52 0,70 1,04
Benzoat de sodiu
(E211) (mg) 0,11 0,23 0,34 0,46 0,69
Parahidroxibenzoat de
metil (E218) (mg) 0,12 0,24 0,36 0,48 0,71
Parahidroxibenzoat de
propil (E216) (mg) 0,03 0,06 0,09 0,12 0,18
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Film bucal
Breakyl se prezintă sub forma unui f ilm bucal solubil, rectangular, plat, flexibil, de culoare roz pe o fa ţă şi
albă pe cealaltă faţă, care are rolul de a elibera fentanilul direct în circulaţia sanguină . Faţa de culoare roz
conţine substanţa activă , fentanil. Faţa de culoare albă minimizează eliberarea fentanil ului în salivă ,
pentru a evita înghiţi rea substanţei active.
Următoarele şabloane indică mărimile filmelor bucale Breakyl , la concentraţiile disponibile:
microgame micrograme micrograme micrograme micrograme
0,78 cm
2 1 ,56 cm2 2,34 cm2 3,11 cm2 4,67 cm2
(Dimensiunile sunt , probabil, incorecte în varianta electronică)
Fie care film bucal este ambalat individual într -un plic sigilat, care nu poate fi desfă cut uşor de copii.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Breakyl este indicat pentru tratamentul durerii episodice intense ( breacktrough pain - BTP) la
adulţi cu cancer , cărora li se administrează deja terapie de întreţinere cu opioide pentru durerea
cronică de cauză neoplazică .
BTP este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente, altfel
controlate terapeutic.
Pacienţii cărora l i se administrează tratament de întreţinere cu opioide sunt aceia care utilizează cel puţin
o doză de 60 mg morfină administrată oral zilnic, o doză de cel puţin 25 micrograme fentanil pe oră
administrată transdermic, o doză de cel puţin 30 mg oxicodonă zi lnic, o doză de cel puţin 8 mg
hidromorfonă administrată oral zilnic sau o doză echianalgezică din alt opioid timp de o săptamână sau
mai mult.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie să fie iniţiat de un medic cu experienţă în administrarea tratamentului cu opioide la
pacienţii cu cancer şi trebuie continuat sub îndrumarea acestuia. Pentru a reduce la minim um riscul
reacţiilor adverse la opioide şi pentru stabilirea unei doze adecvate, este absolut necesar ca pacienţii să fie
monitorizaţi strict de către medic pe parcursul perioadei de stabilire treptată a dozei.
D oza adecvată de Breakyl utilizată în tratamentul durerii episodice intense din cancer trebuie stabilită
treptat, deoarece nu poate fi aproximată după doza zilnică de întreţinere de opioid sau după doza altor
medicamente utilizate în tratamentul BTP.
Stabilirea treptată a dozelor
Înainte de a iniţia stabilirea treptată a dozei de Breakyl, este necesar ca durerea cronică să fie controlată
de tratamentul de întreţinere cu opioide. În cazul în care pacienţii prezintă mai mult de 4 episoade de BTP
3
zilnic, trebuie avută în vedere creşterea dozei de întreţinere cu opioide, înainte de iniţerea stabilirii
treptate a dozelor de Breakyl.
Stabilirea treptată a dozelor la pacienţi i care au fos t transferaţi de la administrarea altor medicamente care
conţin fentanil
Din cauza profilelor diferite de absorbţie, transferul nu trebuie făcut cu un raport al dozelor de 1:1. Dacă
se face transferul de la un alt medicament cu administrare orală care con ţine citrat de fentanil, este
necesară stabilirea treptată independentă a dozei de Breakyl, deoarece biodisponibilitatea diferă
semnificativ de la un medicament la altul (vezi graficul de la pct. 5.2).
Doza iniţială :
Doza iniţială de Breakyl trebuie să f ie de 200 micrograme şi va fi crescută t reptat, după cum este necesar ,
utilizând concentraţiile disponibile (200, 400, 600, 800, 1200 micrograme). Stabilirea treptată a dozei
trebuie monitorizată cu atenţie, până la atingerea dozei care asigură analgezia , în condiţiile apariţiei unor
reacţii adverse acceptabile după administrarea unei doze unice pentru fiecare episod de BTP. Această
doză este cunoscută ca doză eficace. Dozele de Breakyl trebuie administrate la un interval de cel puţin 4
ore.
Pentru stabilirea treptată a dozei sunt disponibile două forme de prezentare pentru Breakyl:
Breakyl S tart, care conţine câte un film bucal a 200, 400, 600 şi 800 micrograme
şi
Breakyl 200 micrograme film bucal
Utilizând Breakyl 200 micrograme, dozele mai mari se pot atinge prin aplicarea simultană a mai multor
film e bucal e B reakyl 200 micrograme:
1 film bucal Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 200 micrograme.
2 film e bucal e Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 400 micrograme.
3 film e bucal e B reakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 600 micrograme.
4 film e bucal e Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 800 micrograme.
În cazul în care filmul bucal cu concentraţia cea mai mare Breakyl Start (800 micrograme) sau
administrarea într -o singură priză a 4 film e bucal e Breakyl 200 micrograme (800 micrograme) nu sunt
eficace, poate fi utilizat Breakyl 1200 micrograme, cea mai mare concentraţie de Breakyl disponibilă.
În cazul în care, după administrarea unei anumite doze, se obţine amelio rarea durerii, următoarele
episoade de BTP trebuie tratate utilizând aceeaşi doză de Breakyl.
În cazul în care, în interval de 30 minute după administrarea unei anumite doze de Breakyl, nu se obţine
ameliorarea durerii, iar pacientul tolerează doza respec tivă, pentru tratamentul următorului episod de BTP
se va utiliza concentraţia mai mare imediat următoare de Breakyl.
În cazul în care, în interval de 30 minute după administrarea unui film bucal Breakyl 1200 micrograme
(cea mai mare concentraţie disponibi lă), nu se obţine ameliorarea durerii, medicul trebuie să discute cu
pacientul despre alte opţiuni terapeutice. Utilizarea simultană a filmelor bucale cu concentraţii mici
pentru obţinerea următoarei concentraţii mai mari este posibilă pe parcursul stabili rii treptate a dozei.
Utilizarea mai multor doze pentru obţinerea unei doze totale de peste 1200 micrograme nu a fost evaluată.
Pe parcursul oricărui episod de BTP, dacă nu se obţine ameliorarea durerii într -un interval de 30 minute
după administrarea Bre akyl film bucal , la indicaţia medicului, pacientul poate utiliza un medicament “ de
salvare ” pentru BTP. Cu toate acestea, medicamentele opioide “ de salvare” nu trebuie utilizate atunci
când au fost observate reacţii adverse inacceptabile la administrarea Breakyl sau semne de toxicitate la
opioide.
4
Stabilirea treptată a dozei-pentru detalii, vezi mai sus
Breakyl este disponibil în 5 concentraţii:
200, 400, 600, 800 şi 1200 µg
Start ⇒ Doza iniţială este de 200 µg
Se creşte treptat doza, utilizând concentraţia de Breakyl imediat următoare, până la
atingerea dozei care asigură analgezie în condiţiile unor reacţii adverse acceptabile.
Da Nu
Dacă se obţine ameliorarea adecvată a
durerii, următoarele episoade de BTP
vor fi tratate cu această doză.
Dacă în interval de 30 minute de la
administrare, în condiţiile în care
pacientul a tolerat doza, nu se obţine
ameliorarea, în tratamentul următorului
episod de BTP se va utiliza concentraţia
de Breakyl imediat mai mare.
Dozele de Breakyl trebuie administrate la interval de cel puţin 4 ore. În cursul episodului
de BTP, dacă nu se obţine ameliorarea durerii în 30 minute, trebuie utilizate
medicamentele ”de salvare”, conform indicaţiilor.
Tratamentul de întreţinere
Odată ce s-a stabilit doza eficace, Breakyl trebuie utilizat pentru maxim 4 episoade BTP pe zi, cu interval
de cel puţin 4 ore între administrări. Pentru un episod de BTP trebuie administrat Breakyl o singură dată.
Reajustarea dozelor
La unii pacienţi, pentru a ameliora durerea BTP, poate fi necesară reajustarea dozelor de Breakyl sau de
alt analgezic opioid utilizat în terapia de întreţinere. La pacienţii care prezintă mai mult de 4 episoade
BTP pe zi, mai mult de 4 zile consecutiv, trebuie avută în vedere creşterea dozei de opioid din tratame ntul
de întreţinere. În cazul în care se măreşte doza de opioid din t ratamentul de întreţinere, este posibil să fie
necesară ajustarea dozei de Breakyl. Este absolut necesar ca o rice reajustare a dozelor oricărui analgezic
să se facă sub supravegherea medi cului.
Întreruperea tratamentului
La pacienţii care utilizează tratament de întreţinere cu opioide, administrarea Breakyl poate fi întreruptă
imediat , dacă nu mai este necesară în tratamentul BTP.
La pacienţii care întrerup administrarea întregului tra tament cu opioide, trebuie avută în vedere
concentraţia de Breakyl administrată atunci când se trece la scăderea treptată a dozei de opioide, pentru a
evita apariţia reacţiilor sindromului de întrerupere.
Administrarea Breakyl
Pacientul trebuie să:
• Desch idă plicul Breakyl imediat înaintea utilizării, conform instruncţiunilor de pe plic;
• Umezească cu limba sau să se clătească în gură cu apă pentru a umezi locul din cavitatea bucală
unde va fi aşezat filmul bucal Breakyl;
• Ia filmul bucal Breakyl cu mâi nile curat e şi uscat e, între degetul arătător şi degetul mare, cu
partea roz a filmului orientată spre degetul mare;
• Aşeze filmul bucal Breakyl în cavitatea bucală astfel încât partea roz a filmului să vină în contact
cu partea interioară a obrazului
5
(Comentariu : numai în cazul utilizării Breakyl 200 micrograme film bucal)
• Atunci când se utilizează mai multe filme bucal e Bre akyl în acelaşi timp, pacientul trebuie să se
asigure că fiecare dintre ele este în contact direct cu mucoasa cavităţii bucale. Pentru a evita
suprapunerea filmelor bucale, acestea pot fi aplicate în partea stângă şi în cea dreaptă a cavităţii
bucale.
Fil mul bucal Breakyl trebuie să stea lipit de mucoasa bucală după aplicare. Pacientul poate consuma
lichide după 5 minute de la aplicare.
După aplicare, filmul bucal Breakyl se dizolvă complet de obicei în 15 -30 minute. În unele cazuri,
dizolvarea completă a filmului poate dura mai mult de 30 minute, dar acest lucru nu influenţează
absorbţia fentanilului. Pacientul trebuie sfătuit să evite atingerea filmului bucal cu limba sau cu degetele
şi să nu consume alimente până la dizolvarea acestuia.
Înghiţirea sau mestecarea Breakyl film bucal poate duce la atingerea unor concentraţii plasmatice mai
mici şi biodisponibilitate mai scăzută decât cele rezultate în cazul utilizării conform modului de
administrare indicat (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Breakyl nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Utilizarea la vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt mai sensibili la administrarea intravenoasă a fentanilului comparativ cu cei tineri.
La vârstnici, eliminarea fentanilului este mai lentă iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este mai lent, ceea ce poate duce la acumularea substanţei şi la apariţia reacţiilor adverse. De aceea, se
recomandă atenţie sporită la stabilirea treptată a dozei la pacienţii vârstnici. În studiile clinice, însă, nu au
fost observate diferenţe între valoarea mediană a dozei de Breakyl stabilite treptat la pacienţii cu vârsta de
65 ani şi peste , comparativ cu cei cu vâr sta sub 65 ani.
Grupe special e de pacienţi
Este necesară prudenţă în cazul stabilirii treptate a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Pacienţii cu mucozită gradul 1 trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare ajusta rea
dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai
severă decât gradul 1.
Filmul bucal nu trebuie utilizat dacă plicul este deteriorat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fentanil sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
Utilizarea simultană a inhibitorilor monoamino oxidazei (MAO) sau la mai puţin de 2 săptămâni de la
încetarea utilizării acestora (vezi și pct. 4.5) .
Deprimare respiratorie severă sau boli pulmonare obstructive.
Pacienţi care nu utilizează tratament de întreţinere cu opioide (vezi şi pct. 4.1), deoarece există risc
crescut de deprimare respiratorie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instruiţi că Breakyl conţine o substanţă activă
într -o cantitate care poate fi letală pentru un copil şi, în consecinţă, nu trebuie să lase niciodată
medicamentul Breakyl la îndemâna sau vederea copiilor sau a altor persoane.
6
Pentru a reduce la minim riscul reacţiilor adverse legate de opioide şi pentru a identi fica doza eficace, este
absolut necesar ca pacienţii să fie atent monitorizaţi de personal medical pe parcursul procesului de
stabilire treptată a dozei.
Înainte de a începe tratamentul cu Breaky l, este important să fie stabilizat tratamentul cu opioide cu
acţiune îndelungată utilizat la pacienţii cu dureri persistente .
Există un risc de deprimare respiratorie, semnificativă clinic, asociat utilizării Breakyl. Este necesară
prudenţă deosebită în timpul stabilirii treptate a dozei de Breakyl la pacienţii cu bronhopneumopatie
obstructivă cronică non- severă sau altă afecţiune care îi predispune la deprimare respiratorie, deoarece
chiar şi dozele terapeutice normale de Breakyl pot scădea mai mult capa citatea respiratorie, ajungând
până la insuficienţă respiratorie.
Breakyl trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii care pot fi susceptibili în mod special la
efectele intracraniene ale retenţiei de CO
2, cum sunt cei cu simptomatologie deter minată de presiunea
intracraniană crescută sau cu tulburări de conştienţă. Opioidele pot agrava evoluţia clinic ă a unui pacient
cu un traumatism cranian şi trebui e utilizate numai dacă se justifică din punct de vedere clinic.
Fentanilul administrat intrav enos poate produce bradicardie. Ca urmare, Breakyl trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţii cu bradiaritmii.
P acienţii cu hipov olemie şi hipotensiune arterială necesită atenţie deosebită.
În plus, Breakyl trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau renală. Influenţa
insuficienţei hepatice sau insuficienţei renale asupra farmacocineticii medicamentului nu a fost evaluată,
totuşi, atunci când s -a administrat intravenos, clearance -ul fentanilului s -a dovedit a fi modificat în c azul
insuficienţei hepatice şi renale , din cauza modificărilor clearance- ului metabolic şi proteinelor plasmatice.
După administrarea Breakyl, atât insuficienţa funcţiei hepatice, cât şi cea a funcţiei renale pot creşte
biodisponibilitatea fentanilului şi îi pot scădea clearance- ul sistemic, lucruri ce pot duce la efecte crescute
şi prelungi te ale opioidelor. Prin urmare, este necesară precauţie specială pe parcursul procesului de
stabilire treptată a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală, de intensitate
moderată sau severă.
După administrări repetate de opioide, cum este fentanilul, se pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică
şi/sau psihologică. Cu toate acestea, este rară dezvoltarea narcomaniei iatrogene ca urmare a utili zării
terapeutice de opioide.
Fentanilul conţinut în acest medicament poate produce pozitivarea rezultatelor testelor anti -doping.
Breakyl conţine benzoat de sodiu, parahidroxibenzoat de metil, parahidroxibenzoat de propil şi
propilenglicol. Benzoatul d e sodiu este uşor iritant pentru tegument, ochi şi mucoase.
Parahidroxibenzoatul de metil şi parahidroxibenzoatul de propil pot determina reacţii alergice (posibil
reacţii alergice întârziate). Propilenglicolul poate produce iritaţii cutanate.
Pacienţii cu mucozită gradul 1 trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare ajustarea
dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai
severă decât gradul 1(vezi de asemenea pct. 4.2 și 5.2) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Breakyl nu trebuie administrat la pacienţii care utilizează sau care au utilizat inhibitori de
monoaminooxidază (MAO) în decursul a 14 zile anterioare, deoarece s -a raportat potenţarea severă şi
imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii MAO.
Fentanilul este metabolizat prin intermediul izoenzimelor CYP3A4 la nivel hepatic şi la nivelul mucoasei
intestinale (vezi şi pct. 5.2) . Inhibitorii CYP3A4 cum sunt
• Anti biotice macrolide ( de exemplu eritromicină, claritromicină, telitromicină),
7
• Antifungice de tip azol ( de exemplu ketoconazol, itraconazol şi fluconazol),
• Anumiţi inhibitori de proteaze (de exemplu ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir),
• Blocante ale canalelor de calciu ( de exemplu diltiazem sau verapamil),
• Antiemetice ( de exemplu aprepitant sau dronabinol ),
• Antidepresive ( de exemplu fluoxetină ),
• Antiacide ( de exemplu cimetidină )
s au cofeina şi alcoolul etilic pot creşte biodisponibilitatea fentanilului ingerat şi îi pot scădea , de
asemenea, clearance- ul sistemic, ceea ce poate duce la creşterea sau prelungirea efectelor opioide şi po ate
determina deprimare respiratorie cu potenţial letal . Efecte similare pot fi observate în cazul ingestiei
concomitente de suc de gra pefruit, care este un inhibitor cunoscut al CYP3A4. De aceea, se recomandă
prudenţă în cazul administrării concomitente a fentanilului cu inhibitori ai CYP3A4. Pacienţii trataţi cu
Breakyl la care se iniţiază tratamentul cu inhibitori ai CYP3 A4 sau la care se creşte doza inhibitorilor
CYP3A4 trebuie monitorizaţi cu atenţie pe o perioadă lungă de timp pentru a observa apariţia semnelor
toxicităţii la opioide.
Utilitarea concomitentă a Breakyl cu inductori puternici ai CYP3A4 cum sunt
• Barbituri ce şi alte sedative ( de exemplu fenobarbital),
• Antiepileptice ( de exemplu carbamazepină, fenitoin ă, oxcarbamazepină),
• Anumite antivirale ( de exemplu efavirenz, nevirapină ),
• Antiinflamatoare sau imunosupresoare (de exemplu glucocorticoizi),
• Antidiabetice ( de exemplu pioglitazonă ),
• Antibiotice utilizate în tratamentul tuberculozei (de exemplu rifabutin, rifampin),
• Substanţe psihotrope ( de exemplu modafinil),
• Antidepresive ( de exemplu sunătoare),
sau cu nicotina şi alcoolul etilic po ate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de fentanil, ceea ce
poate duce la scăderea eficacităţii Breakyl. Pacienţii trataţi cu Breakyl la care se întrerup e terapia cu
inductori ai CYP3A4 sau la care se scade doza inductorilor CYP3A4 trebuie monitorizaţi pentru semne de
creş tere a activităţii sau to xicităţii Breakyl, iar doza de B reakyl trebuie ajustată corespunzător.
Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale SNC, inclusiv a altor opioide, sedative sau hipnotice,
anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, relaxan te ale musculaturii scheletice, sedative
antihistaminice şi a alcool ului etilic poate produce efecte deprimante suplimentare.
Simptomele sindromului de întrerupere pot fi precipitate prin administrarea concomitentă a substanţelor
active cu activitate ant agonistă pe receptorii opioizi, cum este naloxona sau a analgezicelor parţial
agoniste ( de exemplu pentazocină, butorfanol, buprenorfină, nalbufină).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravid e. Studiile la animale au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Fentanil ul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
După un tratament de lungă durată, fenta nilul poate provoca sindrom de întrerupere la nou -născut. Se
recomandă să nu se utilizeze fent anil în timpul travaliului şi naşterii ( incluzând operaţia cezariană),
deoarece fentanilul traversează placenta şi poate provoca deprimare respiratorie la făt. În cazul utilizării
Breakyl, trebuie să fie imediat disponibil un antidot cu administrare la copil.
Fentanilul trece în laptele matern şi poate provoca sedare şi deprimare respiratorie la copilul alăptat.
Fentanilul nu trebuie să fie utilizat de către femei le care alăptează, iar alăptarea nu trebuie reluată înainte
de trecerea a cel puţin 48 ore de la ultima administrare de fentanil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, analgezicele opioide pot diminua capacitatea intelectuală şi/sau fizică necesare pentru
8
realizarea de activităţi potenţial periculoase (de exemplu conducerea unui vehicul sau folos irea unui
utilaj). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă stări de
somnolenţă, ameţeli, vedere înceţoşată sau diplopie în timpul utilizării Breakyl.
4.8 Reacţii adverse
Ca urmare a administrării Breaky l sunt de aşteptat reacţiile adverse tipice la opioide. În mod frecvent,
acestea vor înceta sau vor scădea în intensitate în cursul utilizării continue a medicamentului, deoarece se
stabileşte doza adecvată pentru fiecare pacient în parte. Reacţiile advers e cele mai grave asociate cu
ut ilizarea tuturor opioidelor, incluzând Breakyl, sunt deprimarea respiratorie (cu posibilitatea de a duce la
stop respirator), deprimare circulatorie, hipotensiune arterială şi şoc, toţi pacienţii trebuind monitorizaţi
strict în legătură cu aceste reacţii adverse.
Studiile clinice cu Breakyl au fost concepute pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea în tratamentul BTP
care apare în cancer şi toţi pacienţii au utilizat concomitent şi opioide, cum sunt morfina cu eliberare
pre lungită , oxicodonă cu eliberare prelungită sau fentanil cu administrare transdermică , pentru terapia
durerii persistente. Ca urmare, nu este posibil să se separe net reacţiile adverse apărute ca urmare a
administr ării Breakyl în monoterapie .
Datele despre reacţiile adverse raportate mai jos reflectă, pe de o parte, experienţa administrării Breakyl
pentru BTP în asociere cu un opioid pentru durere persistentă. Pe de altă parte, evenimentele adverse
clasificate ca foarte rare au fost asociate cu administrarea fentanilului, dar nu au fost observate în studiile
clinice efectuate cu Breakyl până în prezent.
Nu a existat nicio intenţie de corectare în funcţie de utilizarea concomitentă cu alte opiacee, durata
tratamentului cu Breakyl , sau simptome legate de cancer .
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost greaţa, somnolenţa şi ameţelile.
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarea definire a frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 ş i <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte
rare (<1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament au fost următoarele:
Tulburări metaboli ce şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie
Tulburări psihice
Frecvente: stare de confuzie
Mai puţin frecvente: anxietate, halucinaţii, iluzii, vise anormale, nervozitate, insomnie, nelinişte
Foarte rare: modificări ale gândirii, depersonalizare, depr esie, instabilitate emoţională, dispoziţie
euforică
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţă, ameţeli , cefalee, sedare
Mai puţin frecvente: disgeuzie, letargie, amnezie, tulburări cognitive
Foarte rare: mioclonii, parestezii (inclusiv hiperes tezii şi parestezii circumorale), tulburări de
mers/incoordonare
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere (vedere înceţoşată, diplopie)
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: bufeuri
Foarte rare: vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: deprimare respiratorie, congestie la nivelul sinusurilor
9
Foarte rare: dispnee
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă, constipaţie, vărsături, xerostomie
Mai puţin frecvente: diaree, stomatită, sângerări gingiva le, dispepsie, ulceraţii bucale, dureri la nivelul
cavităţii bucale , odinofagie
Foarte rare : dureri abdominale, flatulenţă, mărire a abdomenului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, creştere a tendinţei la formarea de echimoze
Foarte rare: erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: spasme musculare, artralgii, slăbiciune musculară, dureri musculo- sc heletale, dureri
la nivelul extremităţilor, dureri la nivelul maxilarului
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: incontinenţă urinară
Foarte rare: retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Mai puţin frecvent e: astenie, frisoane, febră, sete
Foarte rare: stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere a tensiunii arteriale
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Mai puţin frecvente: leziuni accidentale (de exemplu, căderi)
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului cu Breakyl se aşteaptă să fie similare în esenţă cu cele ale supradozajului cu
fentanil administrat intravenos şi cu cele ale supradozajului cu alte opioide, şi reprezintă o extensie a
propri etăţilor sale farmacologice, reacţi a advers ă ce a mai grav ă fiind deprimarea respiratorie.
Abordarea terapeutică imediată a supradozajului cu opioid include îndepărtarea filmului bucal Breakyl,
dacă acesta încă mai există în cavitatea bucală, asigurarea per meabilităţii căilor respiratorii, stimularea
fizică şi verbală a pacientului, evaluarea nivelului de conştienţă, a stării respiratorii şi circulatorii şi
ventilaţie asistată (ventilaţie pulmonară artificială), dacă este necesar.
Pentru tratamentul ingestiei accidentale la persoanele care nu utilizează opioide, trebuie asigurată calea de
acces intravenoasă şi trebuie administrată naloxonă sau alţi antagonişti ai opioidelor, după cum este
recomandat din punct de vedere clinic. Durata deprimării respiratorii după supradozaj poate fi mai mare
decât cea a efectelor antagoniştilor opioidelor (de exemplu timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al naloxonei este cuprins între 30 şi 81 de minute) şi poate fi necesară administrarea repetată de
naloxonă sau de alţi antagonişti ai opioidelor . A se vedea ˝Rezumatul caracteristicilor produsului˝ al
fiecărui antagonist al opioidelor în parte pentru detalii privind utilizarea acestora.
Pentru tratamentul supradozajului la pacienţii care urmează tratament de întreţ inere cu opioide, trebuie
asigurată calea de acces intravenoasă. Administrarea raţională a naloxonei sau a altui antagonist al
opioidelor poate fi justificata în anumite cazuri, dar este asociată cu riscul precipitării unui sindrom de
întrerupere acut.
De şi nu s -a observat ca rigiditatea muscular ă să influenţeze respiraţia ca urmare a utilizării Breakyl, acest
lucru este posibil cu fentanil şi alte opioide. Dacă aceasta apare, trebuie abordată terapeutic utilizând
10
ventilaţia asistată, administrarea unui an tagonist al opioidelor şi, ca alternativă finală, administrarea unui
medicament blocant neuromuscular .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice; opioide; derivaţi de fenilpiperidină; codul ATC: N02AB03
Fentanilul, un agonist opioid pur, îşi exercită predominant acţiunea prin interacţiunea cu receptorii opioizi
μ, localizaţi la nivelul creierului, măduvei spinării şi musculaturii netede. Locul principal de acţiune este
sistemul nervos central (SNC ). Analgezia este cel mai util efect farmacologic al interacţiunii fentanilului
cu receptorii opioizi μ.
Atunci când a fost administrat la pacienţii cu durere neoplazică cronică cărora li se administrează
tratament de întreţinere regulat cu opioide pentru terapia durerilor persistente, Breakyl a redus
semnificativ intensitatea durerii, definită ca suma diferenţelor intensităţii durerii (SPID) comparativ cu
placebo, la interval de 15, 30, 45, 60 minute după administrare.
Efectele analgezice ale fentanilul ui sunt legate de concentraţia sa plasmatică, în condiţiile în care se ţine
cont de întârzierea la pătrunderea şi eliminarea de la nivelul SNC (proces cu timp de înjumătăţire de 3- 5
minute). În cazul persoanelor care nu urmează tratament cu opioide, analgezia s-a instalat la concentraţii
plasmatice de 1 până la 2 ng/ml, în timp ce concentraţiile plasmatice de 10-20 ng/ml pot produce
anestezie chirurgicală şi deprimare respiratorie marcată.
Efectele secundare includ creşterea tonusului şi scăderea contract ilităţii musculaturii netede de la nivelul
tractulu i gastro-intestinal, ceea ce duce la prelungirea timpului de tranzit intestinal şi po t fi responsabile
de constipaţia indusă de opioide.
În timp ce opioidele cresc , în general, tonusul musculaturii netede de la nivelul tractului urinar, efectul
global tinde să varieze, în unele cazuri ducând la senzaţie imperi oasă de urinare, iar în altele la dificultăţi
la urinare.
Toţi agoniştii receptorilor opioizi μ, incluzând fentanilul, produc deprimare respiratorie dependentă de
doză. Riscul de deprimare respiratorie este mai mic la pacienţii care utilizează tratament de întreţinere cu
opioide, care dezvoltă toleranţă la deprimarea respirator ie şi la alte efecte ale opioidelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Intr oducere generală
Fentanilul este foarte lipofil şi poate fi absorbit foarte repede prin mucoasa cavităţii bucale şi mai încet pe
calea gastro -intestinală convenţională. Este metabolizat la nivelul primul ui pasaj hepatic şi la nivel
intestinal, iar metaboli ţii nu contribuie la efectele terapeutice ale fentanilului.
Absorbţie
Într -un studiu farmacocinetic, după administrarea bucofaringiană de Breakyl, acesta a fost absorbit rapid,
cu o biodisponibilitate absolută de 71%. De asemenea, acest studiu al biodisponibilităţii absolute a
demonstrat profile farmacocinetice similare la 6 bărbaţi şi 6 femei, adulţi, voluntari sănatoşi.
Absorbţia farmacocinetică a fentanilului d in Breakyl este o combinaţie între absorbţia rapidă de la nivelul
mucoasei bucale şi o absorbţ ie mai prelungită de la nivelul tractul gastro -intestinal a fentanilului înghiţit.
Conform studiului de biodisponibilitate absolută, aproximativ 51% din doza totală de Breakyl
administrată este absorbită rapid la nivelul mucoasei bucale şi devine disponibi lă sistemic. Restul de 49%
din doza administrată este înghiţit odată cu saliva şi apoi este absorbit lent din tractul gastro -intestinal.
Aproximativ 1/3 din această cantitate (20% din doza totală) şuntează eliminarea la primul pasaj hepatic şi
intestinal ş i devine disponibilă sistemic. Astfel, biodisponibilitatea absolută observată de 71% a Breakyl
este rapid împărţită între absorbţia rapidă transmucoasă şi absorbţia mai lentă gastro- intestinală. O unitate
11
de doză de Breakyl, dacă este mestecată şi înghiţită, va avea ca rezulta t, probabil , concentraţii plasmatice
maxime mai mici şi biodisponibilitate mai mică comparativ cu administrarea conform indicaţiilor.
Pentru Breakyl, a fost demonstrată proporţionalitatea dozei , la toată gama de doze disponibile (200 până
la 1200 micrograme). După administrarea unui singur film bucal Breakyl (200 până la 1200 micrograme),
C
max medie variază de obicei între 0,38 – 2,19 ng / ml (în funcţie de doză) şi Tmax variază între 45-240
minute (medie de 60 minute). Administrarea Breakyl în condiţiile unei mucozite active de gradul 1, la un
grup de pacienţi cu cancer , a fost asociată cu scăderea C
max şi a ASCinf. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor cu mucozită gradul 1, cu luarea în considerare a ajustării dozei. Nu au fost studiate
eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai severă de gradul 1.
Concentraţ ia plasmatică medie a fentanilului comparativ cu profilul în funcţie de timp ( după 24 ore
şi în decursul primei ore) după adminis trarea unei doze unice de 800 μg Breakyl (XXX) sau a unei
doze de 800 μg comparator (fentanil aplicat la nivelul mucoasei bucale ), la subiecţi adulţi voluntari
sănătoşi.
Distribuţie
Fentanilul este foarte lipofil. Studiile la animale au arătat că după abs orbţie fentanilul este distribuit iniţial
rapid către creier, inimă, plămâni şi splină şi ulterior redistribuit către muşchi şi ţesutul adipos.
Fentanil ul se leagă în proporţie de 80- 85 % de proteinele plasmatice. Principala proteină de care se leagă
este alfa -1 -acid -glicoproteina, însă atât albumina, cât şi lipoproteinele sunt implicate într-o anumită
măsură. Fracţiunea liberă a fentanilului creşte cu acidoza. Volumul mediu de distribuţie la starea de
echilibru ( V
se) este de 4 1/kg.
Biotransformare
Fent anilul este metabolizat la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală în norfentanil de izoenzima CYP3A4
a citocromului P450. Norfentanilul nu este activ din punct de vedere farmacologic, conform studiilor la
animale. Fentanilul este eliminat predominant (pes te 90%) prin biotransformare a în metaboliţi N -
dezalchilaţi şi hidroxilaţi inactivi.
Eliminare
Mai puţin de 7% din doza administrată este eliminată sub formă nemodificată în urină şi numai
aproximativ 1% este eliminată sub formă nemodificată prin materiile fecale. Metaboliţii sunt eliminaţi în
principal prin urină, în timp ce eliminarea prin materiile fecale es te mai puţin importantă. Clearance-ul
12
plasmatic total al fentanilului este de 0,5 l /oră şi kg (în medie 0,3- 0,7 1/oră şi kg). Timpul de înjumătăţire
plasmatică al fentanilului după administrarea Breakyl este de aproximativ 7 ore, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 14 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pe ntru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale realizate la şobolan şi iepur e nu au relevat
m alformaţii congenitale induse de substanţă şi nici variaţii legate de dezvoltare, în cazul administrării în
perioada de organogeneză. În cadrul unui studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare
în perioada iniţială a gestaţiei , efectuat la şobolan, s -a observat un efect în cazul administrării de doze
mari (300 mcg/kg şi zi, subcutanat) la masculi, iar acest efect este în concordanţă cu efectele sedative ale
fentanilului, observate în studiile efectuate la animale.
În studiile privind dezvoltarea pre- şi postnatală efectuate la şobolan, rata supravieţuirii urmaşilor a fost
semnificativ redusă la doze care au determinat toxicitate maternă severă. Alte constatări în cazul
administrării de doze toxice pentru mamă la puii din generaţia F1 au fost întârzierea dezvoltării fizice , a
funcţiilor senzoriale, a reflexelor şi a comportamentului. Aceste efecte pot fi atât efecte indirecte ,
determinate de reducerea îngrijirii materne şi/sau de lactaţia redusă, cât şi efecte direct e al e fentanilului
a supra puilor.
Studi ile de carcinogenitate ( o metodă biologică alternativă, dermică, cu durata de 26 săptămâni, efectuată
la şoareci transgenici Tg.AC; un studiu de carcinogeni tate subcutanată, cu durata de 2 ani, efectuat la
şobolan) nu au avut niciun rez ultat care să indice un potenţial oncogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat mucoadeziv activ:
P ropilenglicol ,
B enzoat de sodiu (E211),
P arahidroxibenzoat de metil (E218),
P arahidroxibenzoat de propil (E216),
O xid roşu de fer (E 172),
A cid citric anhidru,
A cetat de alfa-tocoferol ,
D ihidrogenofosfat de sodi u anhidru,
H idroxid de sodiu,
F osfat trisodi c anhidru,
P olicarbofil,
H idroxipropilceluloză,
H idroxietilceluloză,
C armeloză sodică
Strat suport :
B enzoat de sodiu (E211),
P arahidroxibenzoat de m etil (E218),
P arahidroxibenzoat de propil (E216),
A cid citric anhidru,
A cetat de alfa-tocofer ol,
H idroxipropilceluloză,
H idroxietilceluloză,
13
Dioxid de titan (E 171),
Z aharină sodică,
U lei de mentă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se pă stra la temperaturi peste 30°C.
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare film bucal este sigilat individual într -un plic laminat din poliacrilonitril/ Al/PA /hârtie
(comentariu : numai pentru produsul Aveva
Fiecare film bucal este sigilat individual într -un plic laminat din poliacrilonitril/Al /(PET) /hârtie
(comentariu: numai pent ru produsul LTS)
BREAKYL 200 , 400, 600, 800 şi 1200 microgram e:
Cutii cu 4, 10 sau 28 plicuri a câte un film bucal fiecare .
Breakyl Start
Cutie cu 4 plicuri a câte un film bucal Breakyl a 200, 400, 600 şi 800 micrograme fiecare .
Este posibil ca nu toat e mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDA Pharma GmbH & Co. KG
Benzstr. 1
D -61352 Bad Homburg
Germania
Tel. 06172 888 01
Fax 06172 888 2740
info@medapharma.de
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5840/2013/01- 02-03 -04 -05 -06
5841/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5842/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5843/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5844/2013/ 01-02-03 -04 -05 -06
5845/2013/ 01-02
14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
