MEMANTINA AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Aurobindo 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Memantina Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate biconvexe, de formă central conică alungită (oblongă), de culoare albă până la
aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “Z” şi “03” de fiecare parte a liniei mediane
pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 12,7 mm × 5,7 mm. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor adulți cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie reevaluate la intervale regulate de timp, de preferat în
primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie reevaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia
un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie
luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul
nu tolerază tratamentul.
2
Adulţi
Stabilirea dozei
Doza maximă zilnică este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse,
doza de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.
Doza de întreţinere
Doza zilnică recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(două comprimate filmate o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală
nininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-49 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate,
acestea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie
10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu
este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantina Aurobindo nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Copii si adolescenti
Nu există date disponibile
Mod de administrare
Memantina Aurobindo ar trebui administrată o dată pe zi si ar trebui luată la aceeași ora în fiecare zi.
Comprimatul filmat poate fi luat cu sau fara mâncare.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori ca
şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central, (SNC)]
pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă
pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR)
sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă
congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare,
sunt disponibile puţine date despre aceste grupe de pacienţi şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pacienţii cu
aceste afecţiuni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele
barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu
antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a
dozelor.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de vedere
chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul administrării
concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT.
4
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a
valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la
pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a
timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi concomitent cu
anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei
asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există sau există date limitate cu privire la utilizarea memantinei în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la
concentraţii identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie
să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost raportate reacții adverse ale memantinei asupra fertilității masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Aurobindo are o
influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea
pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora
li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a
reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul administrării
uşoară până la moderată. Reacţiile adverse
care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a administrat
memantină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu
5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4%
comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
5
Lista tabulară a reacțiilor adverse
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice
efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clase și sisteme de organe Frecvență Reacție adversă
Infecţii și infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Hipersensibilitate la
medicament
Tulburări psihice Frecvente Somnolenţă
Mai puţin frecvente Confuzie,
Halucinaţii1
Frecvenţă necunoscută Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli,
Tulburări de echilibru
Mai puţin frecvente Mers anormal
Foarte rare Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Frecvenţă necunoscută Pancreatită2
Tulburări hepato-biliare Frecvente Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Oboseală
¹ Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe
piaţă a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea
pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale de
2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10 zile
şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat
plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză de
400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central
cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi
pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie
luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC:
N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în cazul
demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea stării
mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele
7
benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de
teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer
de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi
403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai
bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale:
scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare
înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost
randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată
(valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită ca prospectivă, nu a
fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în
săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6
luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la
pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect
semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional.
Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale statusului cu privire la toate
cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în prevenirea agravării
bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind
de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21% comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. T
max, este cuprins între 3 şi
8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichidului cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg.Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Biotransformare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi
memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate
antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin
intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84% din
doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cl
tot) a
fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
8
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de
transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă
te fi efectul unor modificări radicale ale dietei,
de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută prin ingestia
unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de
doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg
pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei,
care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată
efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de memantină în
lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este
posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost
observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu
este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu
s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice materne şi nu s-au
observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii
fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul utilizării
dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Celuloză microcristalină silicifiată
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Talc
Stearil fumarat de sodiu
9
Film:
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan
Macrogol 6000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Memantina Aurobindo comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al şi în
cutii cu flacoane din PEÎD.
Cutii cu blistere: 14, 28, 42, 56, 98, 100 şi 112 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane: 60 şi 1000 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5857/2013/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Aurobindo 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Memantina Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate biconvexe, de formă central conică alungită (oblongă), de culoare albă până la
aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “Z” şi “03” de fiecare parte a liniei mediane
pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 12,7 mm × 5,7 mm. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor adulți cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie reevaluate la intervale regulate de timp, de preferat în
primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie reevaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia
un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie
luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul
nu tolerază tratamentul.
2
Adulţi
Stabilirea dozei
Doza maximă zilnică este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse,
doza de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.
Doza de întreţinere
Doza zilnică recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(două comprimate filmate o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală
nininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-49 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate,
acestea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie
10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu
este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantina Aurobindo nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Copii si adolescenti
Nu există date disponibile
Mod de administrare
Memantina Aurobindo ar trebui administrată o dată pe zi si ar trebui luată la aceeași ora în fiecare zi.
Comprimatul filmat poate fi luat cu sau fara mâncare.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii
cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori ca
şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central, (SNC)]
pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă
pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR)
sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă
congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare,
sunt disponibile puţine date despre aceste grupe de pacienţi şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pacienţii cu
aceste afecţiuni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele
barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu
antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a
dozelor.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de vedere
chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul administrării
concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT.
4
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a
valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la
pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a
timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi concomitent cu
anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei
asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există sau există date limitate cu privire la utilizarea memantinei în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la
concentraţii identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie
să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost raportate reacții adverse ale memantinei asupra fertilității masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Aurobindo are o
influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea
pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora
li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a
reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul administrării
uşoară până la moderată. Reacţiile adverse
care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a administrat
memantină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu
5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4%
comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
5
Lista tabulară a reacțiilor adverse
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice
efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clase și sisteme de organe Frecvență Reacție adversă
Infecţii și infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Hipersensibilitate la
medicament
Tulburări psihice Frecvente Somnolenţă
Mai puţin frecvente Confuzie,
Halucinaţii1
Frecvenţă necunoscută Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli,
Tulburări de echilibru
Mai puţin frecvente Mers anormal
Foarte rare Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Frecvenţă necunoscută Pancreatită2
Tulburări hepato-biliare Frecvente Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Oboseală
¹ Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe
piaţă a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea
pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale de
2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10 zile
şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat
plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză de
400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central
cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi
pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie
luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC:
N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în cazul
demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea stării
mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele
7
benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de
teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer
de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi
403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai
bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale:
scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare
înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost
randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată
(valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită ca prospectivă, nu a
fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în
săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6
luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la
pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect
semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional.
Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale statusului cu privire la toate
cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în prevenirea agravării
bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind
de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21% comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. T
max, este cuprins între 3 şi
8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichidului cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg.Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Biotransformare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi
memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate
antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin
intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84% din
doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cl
tot) a
fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
8
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de
transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă
te fi efectul unor modificări radicale ale dietei,
de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută prin ingestia
unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de
doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg
pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei,
care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată
efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de memantină în
lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este
posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost
observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu
este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu
s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice materne şi nu s-au
observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii
fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul utilizării
dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Celuloză microcristalină silicifiată
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Talc
Stearil fumarat de sodiu
9
Film:
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan
Macrogol 6000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Memantina Aurobindo comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al şi în
cutii cu flacoane din PEÎD.
Cutii cu blistere: 14, 28, 42, 56, 98, 100 şi 112 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane: 60 şi 1000 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5857/2013/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
