PRAMIPEXOL ARENA 0,18 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate
Pramipexol Arena 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat).
Pramipexol Arena 0,7 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate
Comprimate rotunde, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu „1“ şi cu o linie pe cealaltă faţă; linia
mediană nu are rol de divizare în doze egale.
Pramipexol Arena, 0,7 mg comprimate
Comprimate rotunde, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu „3“ şi cu o linie pe cealaltă faţă; linia
mediană nu are rol de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Arena comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei
idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu
pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau
nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip„on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi
2
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare),
care se crește apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat
până se obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Arena=
Săptămâna=Doza (mg bază)=Doza zilnică totală
(mg bază)=
Doza (mg sare)=Doza zilnică
totală (mg
sareF=
N=3 x 0,08U=0,264=3 x 0,12R=0,37R=
O=3 x 0,18=0,54=3 x 0,25=0,75=
P=3 x 0,35=1,N=3 x 0,R=1,R=
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare)
pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct.
4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg
bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului
a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale
dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul studiilor
clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În
stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile
pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de
levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu pramipexol,
în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg
bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază
(2,25 mg de sare).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în
priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul
3
creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate
fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi
în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
Administrarea la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au
fost stabilite.
Utilizarea de pramipexol la copii și adolescenți cu boala Parkinson nu este relevantă.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se
recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale a tulburărilor de
control al impulsurilor, incluzând creșterea libidoului, hipersexualitate, bulimia și oniomania pot apare
la pacienții tratați cu agonişti de dopamină, cum ar fi pramipexol. Trebuie luată în considerare
4
scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă se dezvoltă astfel de
simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
potenţiale sunt mai mari decât riscurile.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Datorită riscului general
de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Agravarea simptomatologiei
Rapoartele din literatura de specialitate indică faptul că tratamentul pentru sindromul picioarelor
neliniștite cu medicamente dopaminergice poate determina agravarea simptomatologiei. Agravarea se
referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea
simtomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Agravarea simptomatologiei a fost
investigată, în mod special, într-un studiu clinic controlat pe o perioadă de peste 26 săptămâni.
Agravarea a fost observată la 11,8% dintre pacienții din grupul pramipexol (N-152) și 9,4% dintre
pacienții din grupul placebo (N=149). Analizele Kaplan-Meier a timpului până la agravarea
simptomatologiei nu a arătat nicio diferență semnificativă între grupurile cu pramipexol și placebo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care
influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile.
Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa
şi menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
5
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.
5.3).
Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se
consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol
de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct.
4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului compulsiv cum sunt bulimia,
oniomania, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficiență cardiacă
confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperkinezie,
hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice,
pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă,
instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări vizuale incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate
vizuală redusă, vărsături, scădere/creștere ponderală, scăderea apetitului alimentar.
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
6
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu pramipexol
şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice
placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson . Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt
acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost
raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când
evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut
tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte frecvente (≥1/10),
- frecvente (≥1/100 şi <1/10),
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
- rare (≥1/10000 şi <1/1000),
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente =pneumonie=
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente =secreție necorespunzătoare de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie,
halucinaţii, insomnie=
Mai puţin frecvente =bulimie1, oniomanie, delir, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, nelinişte=
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă=
Frecvente =cefalee=
Mai puţin frecvente==amnezie, hiperkinezie,=episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă=
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scăderea acuității vizuale =
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente =insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
7
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor:
Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea,
cheltuieli compulsive, creșterea necontrolată a apetitului alimentar și bulimia la pacienții tratați cu
agoniști dopaminergici, incluzând ropinirol (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome
ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost
dependenţa patologică de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv
(hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor
au inclus tratament dopaminergic şi doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de
ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acțiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau într-un stadiu mai
avansat de boală, li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii
motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
9
Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este
mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1–3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza
acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor
plasmatice sunt minime.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul
renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit
embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra
fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Amidon de porumb parţial pregelatinizat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină PH 102
Povidonă K 30
Talc
6.2 Incompatibilităţi
10
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PA/Al/PVC-Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 blistere din PA/Al/PVC-Al a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5809/2013/01-02
5810/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2013.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate
Pramipexol Arena 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat).
Pramipexol Arena 0,7 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Arena 0,18 mg comprimate
Comprimate rotunde, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu „1“ şi cu o linie pe cealaltă faţă; linia
mediană nu are rol de divizare în doze egale.
Pramipexol Arena, 0,7 mg comprimate
Comprimate rotunde, de culoare albă, marcate pe una din feţe cu „3“ şi cu o linie pe cealaltă faţă; linia
mediană nu are rol de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Arena comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei
idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu
pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau
nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip„on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi
2
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare),
care se crește apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat
până se obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Arena=
Săptămâna=Doza (mg bază)=Doza zilnică totală
(mg bază)=
Doza (mg sare)=Doza zilnică
totală (mg
sareF=
N=3 x 0,08U=0,264=3 x 0,12R=0,37R=
O=3 x 0,18=0,54=3 x 0,25=0,75=
P=3 x 0,35=1,N=3 x 0,R=1,R=
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare)
pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct.
4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg
bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului
a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale
dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul studiilor
clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În
stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile
pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de
levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu pramipexol,
în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg
bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază
(2,25 mg de sare).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în
priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul
3
creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate
fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi
în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
Administrarea la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au
fost stabilite.
Utilizarea de pramipexol la copii și adolescenți cu boala Parkinson nu este relevantă.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se
recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale a tulburărilor de
control al impulsurilor, incluzând creșterea libidoului, hipersexualitate, bulimia și oniomania pot apare
la pacienții tratați cu agonişti de dopamină, cum ar fi pramipexol. Trebuie luată în considerare
4
scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă se dezvoltă astfel de
simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
potenţiale sunt mai mari decât riscurile.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Datorită riscului general
de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Agravarea simptomatologiei
Rapoartele din literatura de specialitate indică faptul că tratamentul pentru sindromul picioarelor
neliniștite cu medicamente dopaminergice poate determina agravarea simptomatologiei. Agravarea se
referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea
simtomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Agravarea simptomatologiei a fost
investigată, în mod special, într-un studiu clinic controlat pe o perioadă de peste 26 săptămâni.
Agravarea a fost observată la 11,8% dintre pacienții din grupul pramipexol (N-152) și 9,4% dintre
pacienții din grupul placebo (N=149). Analizele Kaplan-Meier a timpului până la agravarea
simptomatologiei nu a arătat nicio diferență semnificativă între grupurile cu pramipexol și placebo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care
influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile.
Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa
şi menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
5
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.
5.3).
Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se
consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol
de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct.
4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului compulsiv cum sunt bulimia,
oniomania, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficiență cardiacă
confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperkinezie,
hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice,
pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă,
instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări vizuale incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate
vizuală redusă, vărsături, scădere/creștere ponderală, scăderea apetitului alimentar.
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
6
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu pramipexol
şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice
placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson . Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt
acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost
raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când
evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut
tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte frecvente (≥1/10),
- frecvente (≥1/100 şi <1/10),
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
- rare (≥1/10000 şi <1/1000),
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente =pneumonie=
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente =secreție necorespunzătoare de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie,
halucinaţii, insomnie=
Mai puţin frecvente =bulimie1, oniomanie, delir, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, nelinişte=
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă=
Frecvente =cefalee=
Mai puţin frecvente==amnezie, hiperkinezie,=episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă=
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scăderea acuității vizuale =
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente =insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
7
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor:
Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea,
cheltuieli compulsive, creșterea necontrolată a apetitului alimentar și bulimia la pacienții tratați cu
agoniști dopaminergici, incluzând ropinirol (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome
ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost
dependenţa patologică de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv
(hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor
au inclus tratament dopaminergic şi doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de
ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acțiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau într-un stadiu mai
avansat de boală, li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii
motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
9
Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este
mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1–3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza
acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor
plasmatice sunt minime.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul
renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit
embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra
fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Amidon de porumb parţial pregelatinizat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină PH 102
Povidonă K 30
Talc
6.2 Incompatibilităţi
10
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PA/Al/PVC-Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 blistere din PA/Al/PVC-Al a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5809/2013/01-02
5810/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2013.
