RAMIRAN 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramiran 1,25 mg comprimate
Ramiran 2,5 mg comprimate
Ramiran 5 mg comprimate
Ramiran 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 1,25 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Ramiran 1,25 mg sunt comprimate de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunile
8,1 x 4,1 x 3,0 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 17 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea în vederea unei înghiţiri mai uşoare, nu de a diviza
comprimatul în doze egale.
Ramiran 2,5 mg sunt comprimate de culoare roz până la roşu marmorat, cu dimensiunile
8,1 x 4,1 x 3,1 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 18 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Ramiran 5 mg sunt comprimate de culoare galben deschis până la galben marmorat, cu dimensiunile
8,1 x 4,1 x 3,15 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 19 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
Ramiran 10 mg sunt comprimate de culoare galben deschis până la galben marmorat, cu dimensiunile
12,1 x 6,0 x 3,75 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 20 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
afecţiune cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa microalbuminuriei,
Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥
3 g/zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct
miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca Ramiran să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
Ramiran poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente
nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Ramiran trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Pacienţi în tratament cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramiran; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi prezintă depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
Ramiran (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu Ramiran
trebuie început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului. Dozele ulterioare de Ramiran trebuie ajustate în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii
arteriale.
3
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
Ramiran poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială
Tratamentul cu Ramiran trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă
a tensiunii arteriale după doza iniţială. O doză iniţială de 1,25 mg este recomandată la astfel de
pacienţi iar iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea
ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramiran este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza iniţială
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramiran o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi – după alte două până la trei
săptămâni – creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de Ramiran 10 mg o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus doze la pacienţi în tratament cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza iniţială:
Doza iniţială recomandată este de Ramiran 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte
două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza iniţială:
Doza iniţială recomandată este de Ramiran 2,5 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la Ramiran 5 mg după una sau două săptămâni şi apoi la Ramiran 10
mg după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
4
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza iniţială:
Doza iniţială recomandată este de Ramiran 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza iniţială:
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Ramiran trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două
săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza iniţială
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza iniţială este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de 2,5
mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile înainte
de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori
pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus doze la pacienţi în tratament cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza
ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Nu există încă suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi,
se recomandă ca tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în
cazul oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.
5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe
zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg
pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza
zilnică maximă este de 5 mg;
5
- la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă: ramiprilul este eliminat în proporţie
mică prin dializă; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
medicamentul trebuie administrat la câteva ore după şedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramiran trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă iar doza maximă zilnică este de 2,5 mg Ramiran. .
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, din
cauza riscului mai mare de apariţie a reacţiilor adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste
foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă. Datele disponibile
în prezent pentru ramipril sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu poate face nicio
recomandare specifică privind dozele.
4.3
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipersensibilitate la oricare alt inhibitor al ECA (enzimei de conversie a angiotensinei)
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi
unic funcţional .
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6) ).
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
- Administrarea concomitentă a Ramiran cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să
rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de
siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul
cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).
Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este
la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
6
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi în tratament cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
-Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-infarct miocardic
-Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului iar doza trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
7
întrerupere temporară a tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienţii
cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat
necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi
alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt:
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen
concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente
care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii ce aparţin rasei
negre comparativ cu ceilalţi.
Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia ce aparţine rasei negre comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza prevalenţei mai mari
a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri contraindicate
Sunt contraindicate tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe
încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de
exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat
din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament
este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei
clase diferite de medicamente antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,
8
ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a
concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)
care pot reduce efectul antihipertensiv al Ramiran: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al Ramiran. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ramipril nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicat
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată
esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină
II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă,
oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de
siguranţă”).Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune
arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării
(vezi pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor
9
antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu conducerea de vehicule sau
folosirea de utilaje).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu
alte medicamente la tratamentul cu ramipril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu
se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii determinate de
hipotensiunea arterială. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală
sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie
Scădere a
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză)
scădere a
numărului de Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
10
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
hematii, scădere a
hemoglobinei,
scădere a
numărului de
trombocite
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli
Vertij, parestezii,
ageuzie,
disgeuzie
Tremor,
tulburări de
echilibru Ischemie
cerebrală,
inclusiv
accident
vascular
cerebral
ischemic şi
accident
vascular
cerebral
ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie
de arsură,
parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de
auz, tinitus
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm,
inclusiv astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă, Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie letală
la inhibitorii,
ECA), creştere a
enzimelor
pancreatice,
angioedem Glosită Stomatită
aftoasă
11
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
vărsături la nivelul
intestinului
subţire, durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută, agravare
a proteinuriei
preexistente,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
ureei, creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatininei
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie, în
special,
maculopapula
ră Angioedem;
în cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de angioedem
şi care poate
avea evoluţie
letală;
prurit,
hiperhidroză Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză Reacţii de
fotosensibilitate Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem
sau enantem
pemfigoid
sau lichenoid,
alopecie
12
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgie Artralgie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Anorexie, scădere
a apetitului
alimentar Scădere a
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă Înroşire a feţei Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului
de
administrare
Dureri
toracice,
fatigabilitate Pirexie Astenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creştere a
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară Insuficienţă
hepatică
acută, hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia
letală a fost
foarte rară).
Tulburări ale
aparatului
genital şi
ale sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scădere a
libidoului Ginecomastie
13
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă Confuzie Tulburări de
atenţie
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani,
în cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
- Tahicardia, congestia nazală şi rinita au fost „frecvente” (de exemplu, între ≥ 1/100 şi <1/10)
la copii şi adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, între ≥ 1/1000 şi <1/100) la
populaţia adultă.
- Conjunctivită, „frecventă” ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi „rară” ( ≥ 1/10000 şi
<1/1000) la populaţia adultă.
- Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, între ≥ 1/1000 şi <1/100) la
copii şi adolescenţi şi „rare” (de exemplu, între ≥ 1/10000 şi <1/1000) la populaţia adultă.
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de profilul de
siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA
Codul ATC: C09AA05
14
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu ceilalţi pacienţi.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu se produc modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare.
Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii
arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2
ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.
Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, a decesului
de cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo risc relativ
(interval de încredere
95%) valoare p
15
% %
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate 14,0
17,8
0,78 (0,70- 0,86) 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h)
din cauza nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) comparativ
cu-0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună
şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul
secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST)
(necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
16
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15
luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% ([IÎ 95% [(11-40%]).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale.
La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a
tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice
la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii
arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care
75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au
prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril
nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
17
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproape complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul renal
al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii
plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti
pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de
ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Copii şi adolescenţi
18
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilat a fost atinsă în
decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză.
Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5
mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă
recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
Alăptarea:
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor multiple nu este
cunoscut.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg/zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele
au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene. Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de
şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o
doză unică de ramipril
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Amidon -pregelatinizat (din porumb)
Oxid galben de fer (E172) (5/10 mg)
Oxid roşu de fer (E172) (2,5 mg)
Stearil fumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
19
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister format la rece (OPA-Al-PVC/Al) şi blister format la rece cu desicant încorporat (OPA-Al-PE-
Desicant-PEID/Al).
Mărimea ambalajului:
Ramiran 1,25 mg: 30, 90 comprimate
Ramiran 2,5 mg: 28, 30, 90, 100 comprimate
Ramiran 5 mg: 14, 28, 30, 90, 100 comprimate
Ramiran 10 mg: 28, 30, 90 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Fabricii 124, Cluj-Napoca,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ramiran 1,25 mg comprimate
5828/2013/01-02-03-04
Ramiran 2,5 mg comprimate
5829/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
Ramiran 5 mg comprimate
5830/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Ramiran 10 mg comprimate
5831/2013/01-02-03-04-05-06
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramiran 1,25 mg comprimate
Ramiran 2,5 mg comprimate
Ramiran 5 mg comprimate
Ramiran 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 1,25 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Ramiran 1,25 mg sunt comprimate de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunile
8,1 x 4,1 x 3,0 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 17 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea în vederea unei înghiţiri mai uşoare, nu de a diviza
comprimatul în doze egale.
Ramiran 2,5 mg sunt comprimate de culoare roz până la roşu marmorat, cu dimensiunile
8,1 x 4,1 x 3,1 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 18 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Ramiran 5 mg sunt comprimate de culoare galben deschis până la galben marmorat, cu dimensiunile
8,1 x 4,1 x 3,15 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 19 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
Ramiran 10 mg sunt comprimate de culoare galben deschis până la galben marmorat, cu dimensiunile
12,1 x 6,0 x 3,75 mm, alungite, marcate pe o faţă cu R şi 20 de o parte și de alta a liniei mediane şi cu
linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
afecţiune cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa microalbuminuriei,
Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥
3 g/zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct
miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca Ramiran să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
Ramiran poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente
nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Ramiran trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Pacienţi în tratament cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramiran; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi prezintă depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
Ramiran (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu Ramiran
trebuie început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului. Dozele ulterioare de Ramiran trebuie ajustate în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii
arteriale.
3
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
Ramiran poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială
Tratamentul cu Ramiran trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă
a tensiunii arteriale după doza iniţială. O doză iniţială de 1,25 mg este recomandată la astfel de
pacienţi iar iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea
ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramiran este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza iniţială
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramiran o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi – după alte două până la trei
săptămâni – creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de Ramiran 10 mg o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus doze la pacienţi în tratament cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza iniţială:
Doza iniţială recomandată este de Ramiran 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte
două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza iniţială:
Doza iniţială recomandată este de Ramiran 2,5 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la Ramiran 5 mg după una sau două săptămâni şi apoi la Ramiran 10
mg după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
4
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza iniţială:
Doza iniţială recomandată este de Ramiran 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza iniţială:
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Ramiran trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două
săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza iniţială
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza iniţială este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de 2,5
mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile înainte
de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori
pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus doze la pacienţi în tratament cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza
ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Nu există încă suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi,
se recomandă ca tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în
cazul oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.
5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe
zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg
pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza
zilnică maximă este de 5 mg;
5
- la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă: ramiprilul este eliminat în proporţie
mică prin dializă; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
medicamentul trebuie administrat la câteva ore după şedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramiran trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă iar doza maximă zilnică este de 2,5 mg Ramiran. .
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, din
cauza riscului mai mare de apariţie a reacţiilor adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste
foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă. Datele disponibile
în prezent pentru ramipril sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu poate face nicio
recomandare specifică privind dozele.
4.3
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipersensibilitate la oricare alt inhibitor al ECA (enzimei de conversie a angiotensinei)
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi
unic funcţional .
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6) ).
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
- Administrarea concomitentă a Ramiran cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să
rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de
siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul
cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).
Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este
la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
6
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi în tratament cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
-Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-infarct miocardic
-Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului iar doza trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
7
întrerupere temporară a tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienţii
cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat
necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi
alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt:
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen
concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente
care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii ce aparţin rasei
negre comparativ cu ceilalţi.
Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia ce aparţine rasei negre comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza prevalenţei mai mari
a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri contraindicate
Sunt contraindicate tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe
încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de
exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat
din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament
este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei
clase diferite de medicamente antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,
8
ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a
concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)
care pot reduce efectul antihipertensiv al Ramiran: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al Ramiran. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ramipril nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicat
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată
esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină
II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă,
oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de
siguranţă”).Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune
arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării
(vezi pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor
9
antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu conducerea de vehicule sau
folosirea de utilaje).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu
alte medicamente la tratamentul cu ramipril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu
se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii determinate de
hipotensiunea arterială. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală
sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie
Scădere a
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză)
scădere a
numărului de Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
10
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
hematii, scădere a
hemoglobinei,
scădere a
numărului de
trombocite
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli
Vertij, parestezii,
ageuzie,
disgeuzie
Tremor,
tulburări de
echilibru Ischemie
cerebrală,
inclusiv
accident
vascular
cerebral
ischemic şi
accident
vascular
cerebral
ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie
de arsură,
parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de
auz, tinitus
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm,
inclusiv astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă, Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie letală
la inhibitorii,
ECA), creştere a
enzimelor
pancreatice,
angioedem Glosită Stomatită
aftoasă
11
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
vărsături la nivelul
intestinului
subţire, durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută, agravare
a proteinuriei
preexistente,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
ureei, creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatininei
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie, în
special,
maculopapula
ră Angioedem;
în cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de angioedem
şi care poate
avea evoluţie
letală;
prurit,
hiperhidroză Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză Reacţii de
fotosensibilitate Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem
sau enantem
pemfigoid
sau lichenoid,
alopecie
12
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgie Artralgie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Anorexie, scădere
a apetitului
alimentar Scădere a
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă Înroşire a feţei Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului
de
administrare
Dureri
toracice,
fatigabilitate Pirexie Astenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creştere a
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară Insuficienţă
hepatică
acută, hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia
letală a fost
foarte rară).
Tulburări ale
aparatului
genital şi
ale sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scădere a
libidoului Ginecomastie
13
Frecvente
Mai puţin
frecvente Rare
Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă Confuzie Tulburări de
atenţie
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani,
în cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
- Tahicardia, congestia nazală şi rinita au fost „frecvente” (de exemplu, între ≥ 1/100 şi <1/10)
la copii şi adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, între ≥ 1/1000 şi <1/100) la
populaţia adultă.
- Conjunctivită, „frecventă” ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi „rară” ( ≥ 1/10000 şi
<1/1000) la populaţia adultă.
- Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, între ≥ 1/1000 şi <1/100) la
copii şi adolescenţi şi „rare” (de exemplu, între ≥ 1/10000 şi <1/1000) la populaţia adultă.
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de profilul de
siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA
Codul ATC: C09AA05
14
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu ceilalţi pacienţi.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu se produc modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare.
Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii
arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2
ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.
Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, a decesului
de cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo risc relativ
(interval de încredere
95%) valoare p
15
% %
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate 14,0
17,8
0,78 (0,70- 0,86) 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h)
din cauza nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) comparativ
cu-0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună
şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul
secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST)
(necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
16
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15
luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% ([IÎ 95% [(11-40%]).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale.
La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a
tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice
la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii
arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care
75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au
prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril
nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
17
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproape complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul renal
al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii
plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti
pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de
ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Copii şi adolescenţi
18
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilat a fost atinsă în
decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză.
Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5
mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă
recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
Alăptarea:
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor multiple nu este
cunoscut.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg/zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele
au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene. Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de
şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o
doză unică de ramipril
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Amidon -pregelatinizat (din porumb)
Oxid galben de fer (E172) (5/10 mg)
Oxid roşu de fer (E172) (2,5 mg)
Stearil fumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
19
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister format la rece (OPA-Al-PVC/Al) şi blister format la rece cu desicant încorporat (OPA-Al-PE-
Desicant-PEID/Al).
Mărimea ambalajului:
Ramiran 1,25 mg: 30, 90 comprimate
Ramiran 2,5 mg: 28, 30, 90, 100 comprimate
Ramiran 5 mg: 14, 28, 30, 90, 100 comprimate
Ramiran 10 mg: 28, 30, 90 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Fabricii 124, Cluj-Napoca,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ramiran 1,25 mg comprimate
5828/2013/01-02-03-04
Ramiran 2,5 mg comprimate
5829/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
Ramiran 5 mg comprimate
5830/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Ramiran 10 mg comprimate
5831/2013/01-02-03-04-05-06
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
