MEMANTINA TORRENT 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Torrent 10 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pompă: fiecare activare a pompei eliberează 0,5 ml soluţie care conţine clorhidrat de memantină 5 mg,
echivalent cu memantină 4,16 mg.
Pipetă dozatoare: 0,5 ml soluţie orală conţin clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină
4,16 mg.
Fiecare mililitru soluţie orală conţine clorhidrat de memantină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare mililitru soluţie orală conţine sorbitol 100 mg (E420) şi potasiu 0,5 mg, vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluţie limpede şi incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului.
În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament
trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.
Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul
tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când
nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Acest medicament trebuie luat o dată pe zi, în acelaşi moment al zilei. Soluţia nu trebuie turnată,
pompată sau picurată direct în gură din flacon, pompă sau pipetă; doza necesară trebuie adăugată
într-o lingură sau într-un pahar cu apă, utilizând pompa sau pipeta.
2
Pentru instrucţiuni detaliate privind prepararea şi manipularea acestui medicament, vezi pct. 6.6.
Soluţia poate fi administrată cu sau fără alimente.
Adulţi
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse,
doza de întreţinere se stabileşte prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3
săptămâni, după cum urmează:
(a) Cutie cu pompă dozatoare 5 mg/activare a pompei:
Săptămâna 1 (zilele 1-7)
Pacientul trebuie să ia zilnic 0,5 ml soluţie (5 mg), echivalent cu o activare a pompei, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14)
Pacientul trebuie să ia zilnic 1 ml soluţie (10 mg), echivalent cu două activări ale pompei, timp de 7
zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21)
Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml (15 mg), echivalent cu trei activări ale pompei, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2,0 ml (20 mg), echivalent cu patru activări ale pompei, o dată pe
zi.
(b) Cutie cu pipetă dozatoare:
Săptămâna 1 (zilele 1-7)
Pacientul trebuie să ia 0,5 ml soluţie (5 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14)
Pacientul trebuie să ia 1 ml soluţie (10 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21)
Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml (15 mg), timp de 7 zile.
Din săptămâna 4
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2,0 ml (20 mg).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(2 ml soluţie, echivalent cu patru activări ale pompei), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi
Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din
cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30-49
3
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie, echivalent cu două activări ale pompei).
Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la
20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei 5-29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie,
echivalent cu două activări ale pompei pe zi).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child-Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a altor antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum
sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem
receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse [mai ales cele legate de sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale
(ATR) sau infecţiilor tractului urinar severe induse de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) şi hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Excipienţi
Soluţia orală conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele
interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate în cazul tratamentului concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei
cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora, putând fi necesară o
ajustare a dozelor.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe sunt antagonişti ai NMDA, înrudiţi chimic. Această afirmaţie
poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea,
există un raport de caz publicat despre riscul posibil în cazul administrării concomitente de
memantină şi fenitoină.
4
Alte substanţe active, cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină
raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandată la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, memantina are o influenţă
minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii
trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-
a administrat memantină decât în cadrul grupului căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli
(6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4%
faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă: În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravidităţii.
5
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii
1
Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Ameţeli
Tulburări de echilibru
Mers anormal
Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială
Tromboză
venoasă/tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Constipaţie
Vărsături
Pancreatită
2
Tulburări hepato-biliare
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente
Mai puţin frecvente Cefalee
Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresia, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Utilizarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastrointestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit după ingerarea unei doze totale de 2000
mg memantină şi a prezentat efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile şi ulterior
diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat plasmafereză.
Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul ingerase o doză
de 400 mg memantină. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central, cum sunt
6
stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierdere a
conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu, lavaj gastric, administrare de cărbune medicinal (întrerupere a
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifiere a urinei, diureză forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul
ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în
cazul demenţei neuro-degenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate
moderată. Memantina modulează efectele tonice induse de concentraţiile plasmatice crescute patologic
ale glutamatului, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale, la mini testul pentru examinarea stării
mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulator. Studiul a prezentat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo, la 6 luni (analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor CIBIC-plus:
p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002).
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004 la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23).
Într-o analiză primară, definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă (scoruri totale
MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studiile
efectuate la pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la pacienţi trataţi cu o
doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a arătat că a existat un efect semnificativ statistic în
favoarea tratamentului cu memantină în domeniile cognitiv, global şi funcţional.
Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii,
rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea
agravării bolii; pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3
domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%,
p<0,0001).
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul
administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid
cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg.
Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină
şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă
asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul
citocromului P 450.
Într-un studiu în care s-a administrat oral memantină marcată cu
14C, o valoare medie de 84% din doza
administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
Calea renală implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor.
În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7-9
(vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu
trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi determinată de ingestia unor doze
mari de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară pentru doze cuprinse între 10
mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valorii k
i (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă
durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, determinată de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
8
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice după efectuarea testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina
nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul utilizării de doze maternotoxice, şi nu
s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea
creşterii fetusului după expunerea la concentraţii plasmatice identice sau puţin mai mari decât cele
atinse la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbat de potasiu E202
Sorbitol E420
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere, soluţia orală trebuie utilizată în decurs de 12 săptămâni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Flaconul cu pompa montată poate fi ţinut şi transportat numai în poziţie verticală.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună (clasă hidrolitică III) închise cu un capac cu filet (PP).
Fiecare ambalaj conţine o pompă dozatoare (PP şi PEJD) sau o pipetă dozatoare (PEJD şi polistirol).
Pipeta dozatoare are gradaţii de 0,5 ml.
Mărimi de ambalaj: 50 ml, 100 ml şi 10 x 50 ml soluţie orală.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucţiuni pentru folosirea corectă a pompei
Înainte de prima utilizare pompa dozatoare trebuie ataşată la flacon.
Pentru îndepărtare, capacul trebuie rotit în sens invers acelor de ceasornic, defiletat complet şi scos
(fig. 1).
9
Ataşarea pompei dozatoare la flacon
Pompa dozatoare se scoate din punga din plastic (fig.2) şi se ataşează la partea de sus a flaconului.
Se introduce cu atenţie tubul din plastic în flacon.
Ulterior, se ţine pompa dozatoare fixată pe gâtul flaconului şi se înfiletează în sensul acelor de
ceasornic până când este fixată ferm (fig.3). Pompa dozatoare se înfiletează o singură dată, când se
începe utilizarea şi nu mai trebuie defiletată niciodată pe parcursul utilizării
Cum funcţionează pompa dozatoare
Capacul pompei dozatoare are două poziţii şi este uşor de rotit:
în sensul invers al acelor de ceasornic (poziţia deschis)
în sensul acelor de ceasornic (poziţia închis)
Capacul pompei dozatoare nu trebuie apăsat în jos în timp ce este în poziţia blocat. Soluţia va fi
eliberată doar în poziţia deschis. Pentru deschidere, se roteşte capacul în direcţia săgeţii până nu mai
poate fi rotit în niciun fel (aproximativ o optime de rotaţie, fig. 4). Atunci pompa dozatoare este gata
de utilizare.
10
Pregătirea pompei dozatoare
Când este utilizată pentru prima dată, pompa dozatoare nu eliberează corect cantitatea de soluţie orală.
De aceea, pompa trebuie pregătită (amorsată) prin apăsarea completă în jos a capacului, de cinci ori
succesiv (fig. 5).
Soluţia eliberată astfel trebuie eliminată. Următoarea dată când capacul pompei dozatoare este apăsat
complet în jos (echivalent cu o apăsare a pompei), se va elibera doza corectă (fig. 6).
Utilizarea corectă a pompei dozatoare
Se poziţionează un pahar cu puţină apă sau o lingură lângă picurător. Se apasă în jos capul pompei
dozatoare într-o manieră fermă şi calmă - nu prea încet (fig. 7, fig. 8).
11
Capacul pompei dozatoare poate apoi fi eliberat şi este gata pentru următoarea utilizare.
Pompa dozatoare poate fi utilizată numai cu Memantina Torrent soluţie orală din flaconul furnizat şi
nu cu alte soluţii sau flacoane. În cazul în care pompa nu funcţionează corect, pacientul trebuie să se
adreseze medicului sau farmacistului.
Pompa dozatoare trebuie închisă după utilizare.
Utilizarea corectă a pipetei dozatoare
Fig. 1
Se îndepărtează capacul flaconului prin răsucire în sensul invers al acelor de ceasornic.
Fig. 2
Se introduce pipeta în flacon. În timp ce pacientul ţine cu degetele de inelul inferior, va trage de inelul
superior până la marcajul care corespunde numărului de mililitri sau miligrame pe care trebuie să le
utilizeze.
12
Fig. 3
Pacientul ţine cu degetele de inelul inferior şi extrage întreaga pipetă din flacon.
Soluţia nu trebuie administrată din pipetă direct în gură - trebuie pusă într-o lingură sau într-un pahar
cu apă, utilizând pipeta.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, nr. 36, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5835/2013/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Torrent 10 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pompă: fiecare activare a pompei eliberează 0,5 ml soluţie care conţine clorhidrat de memantină 5 mg,
echivalent cu memantină 4,16 mg.
Pipetă dozatoare: 0,5 ml soluţie orală conţin clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină
4,16 mg.
Fiecare mililitru soluţie orală conţine clorhidrat de memantină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare mililitru soluţie orală conţine sorbitol 100 mg (E420) şi potasiu 0,5 mg, vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluţie limpede şi incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului.
În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament
trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.
Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul
tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când
nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Acest medicament trebuie luat o dată pe zi, în acelaşi moment al zilei. Soluţia nu trebuie turnată,
pompată sau picurată direct în gură din flacon, pompă sau pipetă; doza necesară trebuie adăugată
într-o lingură sau într-un pahar cu apă, utilizând pompa sau pipeta.
2
Pentru instrucţiuni detaliate privind prepararea şi manipularea acestui medicament, vezi pct. 6.6.
Soluţia poate fi administrată cu sau fără alimente.
Adulţi
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse,
doza de întreţinere se stabileşte prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3
săptămâni, după cum urmează:
(a) Cutie cu pompă dozatoare 5 mg/activare a pompei:
Săptămâna 1 (zilele 1-7)
Pacientul trebuie să ia zilnic 0,5 ml soluţie (5 mg), echivalent cu o activare a pompei, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14)
Pacientul trebuie să ia zilnic 1 ml soluţie (10 mg), echivalent cu două activări ale pompei, timp de 7
zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21)
Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml (15 mg), echivalent cu trei activări ale pompei, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2,0 ml (20 mg), echivalent cu patru activări ale pompei, o dată pe
zi.
(b) Cutie cu pipetă dozatoare:
Săptămâna 1 (zilele 1-7)
Pacientul trebuie să ia 0,5 ml soluţie (5 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14)
Pacientul trebuie să ia 1 ml soluţie (10 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21)
Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml (15 mg), timp de 7 zile.
Din săptămâna 4
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2,0 ml (20 mg).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(2 ml soluţie, echivalent cu patru activări ale pompei), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi
Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din
cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30-49
3
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie, echivalent cu două activări ale pompei).
Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la
20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei 5-29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie,
echivalent cu două activări ale pompei pe zi).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child-Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a altor antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum
sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem
receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse [mai ales cele legate de sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale
(ATR) sau infecţiilor tractului urinar severe induse de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) şi hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Excipienţi
Soluţia orală conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele
interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate în cazul tratamentului concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei
cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora, putând fi necesară o
ajustare a dozelor.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe sunt antagonişti ai NMDA, înrudiţi chimic. Această afirmaţie
poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea,
există un raport de caz publicat despre riscul posibil în cazul administrării concomitente de
memantină şi fenitoină.
4
Alte substanţe active, cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină
raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandată la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, memantina are o influenţă
minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii
trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-
a administrat memantină decât în cadrul grupului căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli
(6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4%
faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă: În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravidităţii.
5
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii
1
Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Ameţeli
Tulburări de echilibru
Mers anormal
Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială
Tromboză
venoasă/tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Constipaţie
Vărsături
Pancreatită
2
Tulburări hepato-biliare
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente
Mai puţin frecvente Cefalee
Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresia, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Utilizarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastrointestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit după ingerarea unei doze totale de 2000
mg memantină şi a prezentat efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile şi ulterior
diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat plasmafereză.
Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul ingerase o doză
de 400 mg memantină. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central, cum sunt
6
stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierdere a
conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu, lavaj gastric, administrare de cărbune medicinal (întrerupere a
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifiere a urinei, diureză forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul
ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în
cazul demenţei neuro-degenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate
moderată. Memantina modulează efectele tonice induse de concentraţiile plasmatice crescute patologic
ale glutamatului, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale, la mini testul pentru examinarea stării
mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulator. Studiul a prezentat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo, la 6 luni (analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor CIBIC-plus:
p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002).
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004 la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23).
Într-o analiză primară, definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă (scoruri totale
MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studiile
efectuate la pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la pacienţi trataţi cu o
doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a arătat că a existat un efect semnificativ statistic în
favoarea tratamentului cu memantină în domeniile cognitiv, global şi funcţional.
Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii,
rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea
agravării bolii; pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3
domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%,
p<0,0001).
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul
administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid
cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg.
Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină
şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă
asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul
citocromului P 450.
Într-un studiu în care s-a administrat oral memantină marcată cu
14C, o valoare medie de 84% din doza
administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
Calea renală implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor.
În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7-9
(vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu
trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi determinată de ingestia unor doze
mari de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară pentru doze cuprinse între 10
mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valorii k
i (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă
durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, determinată de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
8
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice după efectuarea testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina
nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul utilizării de doze maternotoxice, şi nu
s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea
creşterii fetusului după expunerea la concentraţii plasmatice identice sau puţin mai mari decât cele
atinse la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbat de potasiu E202
Sorbitol E420
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere, soluţia orală trebuie utilizată în decurs de 12 săptămâni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Flaconul cu pompa montată poate fi ţinut şi transportat numai în poziţie verticală.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună (clasă hidrolitică III) închise cu un capac cu filet (PP).
Fiecare ambalaj conţine o pompă dozatoare (PP şi PEJD) sau o pipetă dozatoare (PEJD şi polistirol).
Pipeta dozatoare are gradaţii de 0,5 ml.
Mărimi de ambalaj: 50 ml, 100 ml şi 10 x 50 ml soluţie orală.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucţiuni pentru folosirea corectă a pompei
Înainte de prima utilizare pompa dozatoare trebuie ataşată la flacon.
Pentru îndepărtare, capacul trebuie rotit în sens invers acelor de ceasornic, defiletat complet şi scos
(fig. 1).
9
Ataşarea pompei dozatoare la flacon
Pompa dozatoare se scoate din punga din plastic (fig.2) şi se ataşează la partea de sus a flaconului.
Se introduce cu atenţie tubul din plastic în flacon.
Ulterior, se ţine pompa dozatoare fixată pe gâtul flaconului şi se înfiletează în sensul acelor de
ceasornic până când este fixată ferm (fig.3). Pompa dozatoare se înfiletează o singură dată, când se
începe utilizarea şi nu mai trebuie defiletată niciodată pe parcursul utilizării
Cum funcţionează pompa dozatoare
Capacul pompei dozatoare are două poziţii şi este uşor de rotit:
în sensul invers al acelor de ceasornic (poziţia deschis)
în sensul acelor de ceasornic (poziţia închis)
Capacul pompei dozatoare nu trebuie apăsat în jos în timp ce este în poziţia blocat. Soluţia va fi
eliberată doar în poziţia deschis. Pentru deschidere, se roteşte capacul în direcţia săgeţii până nu mai
poate fi rotit în niciun fel (aproximativ o optime de rotaţie, fig. 4). Atunci pompa dozatoare este gata
de utilizare.
10
Pregătirea pompei dozatoare
Când este utilizată pentru prima dată, pompa dozatoare nu eliberează corect cantitatea de soluţie orală.
De aceea, pompa trebuie pregătită (amorsată) prin apăsarea completă în jos a capacului, de cinci ori
succesiv (fig. 5).
Soluţia eliberată astfel trebuie eliminată. Următoarea dată când capacul pompei dozatoare este apăsat
complet în jos (echivalent cu o apăsare a pompei), se va elibera doza corectă (fig. 6).
Utilizarea corectă a pompei dozatoare
Se poziţionează un pahar cu puţină apă sau o lingură lângă picurător. Se apasă în jos capul pompei
dozatoare într-o manieră fermă şi calmă - nu prea încet (fig. 7, fig. 8).
11
Capacul pompei dozatoare poate apoi fi eliberat şi este gata pentru următoarea utilizare.
Pompa dozatoare poate fi utilizată numai cu Memantina Torrent soluţie orală din flaconul furnizat şi
nu cu alte soluţii sau flacoane. În cazul în care pompa nu funcţionează corect, pacientul trebuie să se
adreseze medicului sau farmacistului.
Pompa dozatoare trebuie închisă după utilizare.
Utilizarea corectă a pipetei dozatoare
Fig. 1
Se îndepărtează capacul flaconului prin răsucire în sensul invers al acelor de ceasornic.
Fig. 2
Se introduce pipeta în flacon. În timp ce pacientul ţine cu degetele de inelul inferior, va trage de inelul
superior până la marcajul care corespunde numărului de mililitri sau miligrame pe care trebuie să le
utilizeze.
12
Fig. 3
Pacientul ţine cu degetele de inelul inferior şi extrage întreaga pipetă din flacon.
Soluţia nu trebuie administrată din pipetă direct în gură - trebuie pusă într-o lingură sau într-un pahar
cu apă, utilizând pipeta.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, nr. 36, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5835/2013/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
