SERETIDE DISKUS 50 micrograme/500 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Seretide Diskus 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat
Seretide Diskus 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat
Seretide Diskus 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine salmeterol 47 micrograme (sub
formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 92, 231 sau 460 micrograme. Aceasta
corespunde unei doze de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat
de fluticazonă 100, 250 sau 500 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat.
Dispozitiv de inhalat din plastic care conţine o folie cu 28 sau 60 de blistere.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Seretide este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată
utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi β
2-agonist cu durată lungă de acţiune, cu administrare pe cale
inhalatorie):
- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie
cu β
2-agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune
sau
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cât şi a β
2-
agoniştilor cu durată lungă de acţiune.
Notă: Seretide Diskus în concentraţia 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat pentru
tratamentul astmului bronşic sever la adulţi, adolescenţi şi copii.
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Seretide este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC cu un VEMS < 60% din
valoarea prezisă normală (pre-bronhodilatator) şi un istoric de exacerbări repetate, care au simptome
semnificative în ciuda terapiei bronhodilatatoare constante.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cale de administrare: inhalatorie.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că, pentru a obţine rezultate optime, Seretide Diskus trebuie utilizat
regulat, chiar atunci când sunt asimptomatici.
Pacienţii trebuie să fie reevaluaţi în mod regulat de către medic, pentru a se asigura că doza de Seretide
pe care o primesc este cea optimă; doza va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza
trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menţine controlul simptomatologiei. În
cazul în care controlul simptomatologiei este menţinut prin două administrări zilnice de
salmeterol-propionat de fluticazonă în cea mai mică concentraţie disponibilă, următoarea etapă
poate include încercarea de a administra un corticosteroid inhalator în monoterapie. Ca
alternativă, pacienţii care necesită un β
2-agonist cu durată lungă de acţiune pot fi trecuţi la Seretide
administrat în priză unică zilnică dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, ar fi adecvat
pentru menţinerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării unei singure prize zilnice
atunci când pacientul are antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrată seara, iar atunci
când pacientul are antecedente de simptome în principal diurne doza trebuie administrată dimineaţa.
Pacienţii trebuie trataţi cu doza de Seretide ce conţine cantitatea de propionat de fluticazonă
corespunzătoare severităţii bolii lor. Dacă un anume pacient necesită doze în afara schemei
recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β
2-agonist şi/sau corticosteroid.
Doze recomandate:
Astm bronşic
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
sau
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 250 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
sau
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Administrarea Seretide ca tratament de întreţinere iniţial, poate fi avută în vedere pentru o perioadă
scurtă de timp, la adulţi sau adolescenţi cu forme moderate de astm bronşic persistent (definite ca
simptome zilnice, utilizare zilnică de medicaţie bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi obstrucţie
bronşică moderată până la severă), la care este esenţială obţinerea unui control rapid asupra
simptomatologiei. În aceste situaţii doza iniţială recomandată este de o doză de 50 micrograme
salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă pe cale inhalatorie de două ori pe zi. Când se
ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat înainte de a
recomanda pacienţilor reducerea treptată până la utilizarea unui corticosteroid inhalator în
monoterapie. Este necesară monitorizarea regulată a pacienţilor atunci când schema de tratament este
redusă.
Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar privind utilizarea Seretide comparativ cu administrarea
pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă în monoterapie în tratamentul de întreţinere iniţial,
dacă lipsesc unul sau două criterii de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă
tratamentul de primă intenţie pentru majoritatea pacienţilor.
Seretide nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic uşor. Seretide în concentraţia 50
micrograme/100 micrograme nu este adecvat adulţilor şi copiilor cu astm bronşic sever; se recomandă
3
stabilirea dozelor adecvate de corticosteroid inhalator înainte de a putea utiliza orice combinaţie fixă la
pacienţii cu astm bronşic sever.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta de 4 ani şi peste:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Doza maximă recomandată de propionat de fluticazonă este 100 micrograme de două ori pe zi.
Nu există date privind utilizarea Seretide Diskus la copii cu vârsta sub 4 ani.
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Adulţi:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date cu privire la utilizarea Seretide la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Folosirea dispozitivului Diskus:
Dispozitivul se deschide şi se încarcă prin glisarea manetei. Piesa bucală este introdusă apoi în gură cu
buzele strânse în jurul ei. Doza poate fi inhalată în acest moment şi dispozitivul poate fi închis.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Seretide Diskus nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronşic, în acest caz fiind
necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul unei crize de astm
bronşic.
Tratamentul cu Seretide Diskus nu trebuie iniţiat în timpul unei exacerbări sau dacă pacienţii prezintă
o agravare semnificativă sau o deteriorare acută a astmului bronşic.
În timpul tratamentului cu Seretide Diskus pot să apară evenimente adverse grave legate de astmul
bronşic şi exacerbarea acestuia. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul
medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele se agravează după
iniţierea tratamentului cu Seretide.
Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă
de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului astmului bronşic şi
pacienţii trebuie reexaminaţi de către un medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia
şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozelor de corticosteroid.
4
Odată ce se realizează controlul simptomelor astmului bronşic, trebuie luată în considerare reducerea
gradată a dozei de Seretide. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsura derulării
tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace (vezi pct. 4.2).
Pentru pacienţii cu BPOC care prezintă exacerbări, se indică de obicei tratament sistemic cu
corticosteroizi, prin urmare aceşti pacienţi trebuie sfătuiţi sa ceară sfat medical dacă prezintă simptome
de deteriorare a stării sub tratament cu Seretide.
Tratamentul cu Seretide nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic, datorită riscului de
exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului. La pacienţii cu
BPOC, oprirea tratamentului se poate asocia cu decompensări simptomatice şi de aceea trebuie făcută
sub supravegherea unui medic.
Similar altor corticosteroizi inhalatori, Seretide Diskus trebuie administrat cu precauţie în cazul
pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice, virale sau altfel de infecţii ale
căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratament corespunzător.
Seretide poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară,
extrasistole şi fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere, trecătoare, a concentraţiei plasmatice de potasiu la
administrarea de doze terapeutice mari. Seretide Diskus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu
tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace şi la pacienţi cu diabet zaharat, tireotoxicoză,
hipokaliemie netratată sau la pacienţi predispuşi a avea concentraţii scăzute de potasiu în sânge.
Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în
vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu diagnostic de diabet zaharat.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Seretide Diskus trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Au fost raportate reacţii adverse ale β
2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind
să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Seretide conţine lactoză până la 12,5 miligrame/doză. Această cantitate nu determină, de obicei,
probleme la persoanele cu intoleranţă la lactoză.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze mari
prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte apar mai puţin decât în cazul utilizării
corticosteroizilor administraţi oral. Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ sindromul
Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea densităţii osoase, cataractă,
glaucom şi mai rar, un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv hiperactivitate
psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi)
(a se vedea sub - titlul Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale
corticosteroizilor administraţi inhalator la copii şi adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul
să fie reevaluat în mod periodic şi să se folosească doza minimă de corticosteroid inhalator la
care este menţinut controlul eficient al astmului bronşic.
Administrarea îndelungată de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia funcţiei
corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte
rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută în
timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 şi 1000 micrograme.
Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite situaţii, incluzând: traumatisme,
intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Tabloul clinic este în general atipic şi
poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă,
vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În perioadele
5
de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu
corticosteroizi administraţi sistemic.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea administrării
steroizilor orali, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratament cu steroizi orali pot rămâne cu riscul
insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o periodă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti pacienţi
trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei trebuie să le fie monitorizată regulat.
Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea,
prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută
întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosterozi. Gradul afectării
corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist înaintea intervenţiilor
programate.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului
când beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de
asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de
fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
A fost raportată o incidenţă crescută a infecţiilor de tract respirator inferior (în special pneumonii şi
bronşite) în studiul TORCH efectuat la pacienţi cu BPOC cărora li s-a administrat de două ori pe zi
Seretide 50 micrograme/500 micrograme comparativ cu placebo, precum şi în studiile SCO40043 şi
SCO 100250, care au comparat doza mai mică de Seretide (50 micrograme/250 micrograme, de două
ori pe zi - doză neaprobată în indicaţia de BPOC) cu salmeterol 50 micrograme administrat de două ori
pe zi în monoterapie (vezi pct. 4.8 şi 5.1). În toate studiile a fost observată o incidenţă similară a
pneumoniei în grupul la care s-a administrat Seretide. În studiul TORCH, pacienţii în vârstă, pacienţii
cu un index mic de masă corporală (<25 kg/m
2) şi pacienţii cu afecţiune foarte severă (VEMS <30%
din valoarea prezisă), au prezentat un risc crescut de apariţie a pneumoniei indiferent de tratament.
Medicii trebuie să fie atenţi în ce priveşte posibila apariţie a pneumoniei sau infecţiilor de tract
respirator inferior la pacienţii cu BPOC, deoarece simptomele acestor infecţii şi exacerbările se
suprapun frecvent. În cazul apariţiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever tratamentul cu Seretide
Diskus trebuie reevaluat.
Date provenite dintr-un studiu clinic de amploare (The Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de evenimente
respiratorii grave sau finalizate cu deces în cazul utilizării de salmeterol comparativ cu placebo (vezi
pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă acest lucru se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. De
aceea, pacienţii cu strămoşi de rasă neagră de origine africană sau afro-caraibiană trebuie sfătuiţi să
continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului
bronşic sau simptomele se agravează în timpul tratamentului cu Seretide.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic a crescut semnificativ expunerea sistemică la
salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de exemplu,
prelungirea intervalului QT
c şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori
puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani trataţi cu doze mari de propionat de fluticazonă (de regulă ≥
1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot apărea în
special la doze mari în tratament prelungit. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing,
caracteristici de tip cushingoid, supresie corticosuprarenală, insuficienţă corticosuprarenală acută şi
întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi şi mai rar un palier de efecte psihologice şi de
comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau
6
agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul copiilor
sau adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înăţime a copiilor cărora li se administrează
tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalată trebuie redusă la
cea mai mică doză cu care se menţine un control eficient asupra astmului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului.Atât blocantele β-
adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor
este absolut necesară. Terapia cu β
2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii
grave. Deoarece acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi
şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi
hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate
propionatului de fluticazonă.
Un studiu privind interacţiunile medicamentelor efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de
propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al izoenzimei 3A4 a
citocromului P450) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a
propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcantă a cortizolemiei.
Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni sunt
insuficiente, dar este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri
de sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia
cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcantă a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai CYP
3A4, cum este itraconazolul şi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum este eritromicina, este de
asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor
adverse sistemice. Se recomandă precauţie şi trebuie evitat, dacă este posibil, tratamentul prelungit cu
aceste medicamente.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de ketoconazol 400 mg (administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50
micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, a condus
la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C
max şi de 15 ori a ASC).
Acest lucru a condus la creşterea incidenţei celorlalte reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QT
c şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul numai cu
salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac,
concentraţiei de glucoză din sânge şi concentraţiei de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă
de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al salmeterolului sau
acumularea de salmeterol după doze repetate.
7
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să
existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul,
telitromicina, ritonavirul).
Inhibitori moderaţi ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 6 zile, a
condus la o creştere mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a C
max şi
de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse
grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există date pentru oameni. Oricum, studiile la animale nu au arătat niciun efect al salmeterolului
sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
Sarcina
Conform unui număr moderat de date (între 300 şi 1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind
femeile gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale
salmeterolului sau ale propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice
asupra funcţiei de reproducere după administrarea de agonişti β
2-adrenergici şi de glucocorticosteroizi
(vezi pct. 5.3).
Administrarea Seretide în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul terapeutic
matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine
controlul adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/ metaboliţii acestora se excretă în
laptele uman.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă şi metaboliţii lor se excretă în laptele
şobolanilor.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Seretide, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi
beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Seretide Diskus nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Seretide Diskus conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară
aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii
adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
8
Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în
felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele studiilor clinice. Incidenţa în grupul placebo nu a
fost luată în considerare.
Aparate, sisteme şi
organe
Evenimente adverse Frecvenţă
Infecţii şi infestări
Candidoză orală şi faringiană
Pneumonie
Bronşite
Candidoză esofagiană
Frecvente
Frecvente
1,3,5
Frecvente1,3
Rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cu
următoarele manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanată
Angioedem (în principal edem facial şi
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee)
Simptome respiratorii (bronhospasm)
Reacţii anafilactice, incluzând şocul
anafilactic
Mai puțin frecvente
Rare
Mai puţin frecvente
Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid,
supresie corticosuprarenală, întârziere a creşterii la
copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale
osoase Rare4
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hipokaliemie
Hiperglicemie
Frecvente3
Mai puţin frecvente
4
Tulburări psihice
Anxietate
Tulburări de somn
Modificări de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (mai
ales la copii şi adolescenţi)
Depresie, agresivitate (mai ales la copii şi
adolescenţi) Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tremor
Foarte frecvente1
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Cataractă
Glaucom Mai puţin frecvente
Rare4
9
Aparate, sisteme şi
organe
Evenimente adverse Frecvenţă
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie
supraventriculară şi extrasistole)
Fibrilaţie atrială
Angină pectorală
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Rinofaringite
Iritaţie faringiană
Răguşeală/ disfonie
Sinuzită
Bronhospasm paradoxal
Foarte frecvente2,3
Frecvente
Frecvente
Frecvente
1,3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Contuzii Frecvente1,3
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare
Fracturi traumatice
Artralgii
Mialgii
Frecvente
Frecvente
1,3
Frecvente
Frecvente
1. Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo
2. Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo
3. Reacţii adverse raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu cu BPOC
4. Vezi pct. 4.4
5. Vezi pct. 5.1.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β
2-agonişti, cum sunt tremor, palpitaţii şi
cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Seretide Diskus trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză
orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. La aceşti pacienţi, atât răguşeala, cât şi incidenţa
candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor
după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Seretide Diskus, candidoza orofaringiană
simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
10
Copii şi adolescenţi
Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia
corticosuprarenalei şi întârziere în creştere la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta,
de asemenea, anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi
iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Seretide, cu toate acestea, date
despre supradozajul cu fiecare substanţă în parte sunt prezentate mai jos:
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu Seretide trebuie întreruptă datorită supradozajului
componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de
substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi, prin urmare, trebuie monitorizate valorile
potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Supradozaj acut cu propionat de fluticazonă: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de
fluticazonă decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenalei.
Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la
nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.
Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă: Trebuie monitorizată funcţia la nivel suprarenal şi
poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat
cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate. Vezi pct. 4.4: risc de inhibare la nivel
suprarenal.
În cazul supradozajului cronic cât şi acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Seretide ar trebui
continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând
anticolinergice, codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Seretide Diskus conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au mecanisme de acţiune diferite.
Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos.
Salmeterol
Salmeterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă
laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
11
Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele
recomandate de agonişti beta
2-adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studii clinice cu Seretide la pacienţi cu astm bronşic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal
Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a
comparat eficacitatea şi siguranţa administrării Seretide faţă de corticosteroid inhalator (propionat de
fluticazonă) administrat în monoterapie pentru obţinerea unui nivel prestabilit de control al astmului
bronşic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni, până când s-a atins
‘controlul total’** sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat
că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu Seretide au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic
comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză
mai mică de corticosteroid.
‘Controlul bun’* al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu Seretide comparativ cu
pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în monoterapie.
Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de ‘control bun’ a fost de
16 zile pentru Seretide comparativ cu 37 zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic dar care nu au folosit niciodată un steroid, timpul necesar
pentru obţinerea unei săptămâni de ‘control bun’ a fost de 16 zile pentru Seretide comparativ cu 23
zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:
Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating ‘Control bun’* (CB) şi
‘Control total’** (CT) al simptomatologiei după 12 luni de tratament
Tratament anterior studiului Salmeterol/
propionat de fluticazonă Propionat de
fluticazonă
CB CT CB CT
Fără corticosteroid inhalator
(numai cu BADSA - beta-agonişti cu
durată scurtă de acţiune) 78% 50% 70% 40%
Doză mică de corticosteroid inhalator
( 500 micrograme DPB - dipropionat de
beclometazonă sau echivalentul acesteia
/zi) 75% 44% 60% 28%
Doză medie de corticosteroid inhalator
(> 500 până la 1000 micrograme DPB sau
echivalentul acesteia /zi) 62% 29% 47% 16%
Rezultatele globale din cele trei nivele
de tratament 71% 41% 59% 28%
* ‘Control bun’ al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor
definit ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile, utilizare de
BADSA mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul
expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne,
fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
12
** ‘Control total’ al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator
maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără
exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
Rezultatele acestui studiu demonstrează că Seretide Diskus 50 micrograme/100 micrograme
micrograme administrat de două ori pe zi, poate fi avut în vedere ca tratament de întreţinere iniţial la
pacienţii cu astm bronşic persistent moderat, pentru care controlul rapid al astmului este esenţial (vezi
pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pufuri de două ori pe
zi (doză dublă) de Seretide, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea dozei de Seretide din
fiecare concentraţie, timp de până la 14 zile, a determinat o creştere mică a evenimentelor adverse
asociate β
2-agoniştilor (tremor: un pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii: 6 pacienţi [3%]
comparativ cu 1 [3%] comparativ cu 1 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală: 2 pacienţi [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ
cu inhalarea unui puf, de două ori pe zi. Creşterea mică în frecvenţa reacţiilor adverse asociate β
2-
agoniştilor, trebuie luată în considerare dacă medicul hotărăşte dublarea dozei de Seretide la pacienţi
adulţi ce necesită tratament suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.
Studii clinice cu Seretide la pacienţi cu BPOC
Studiul TORCH, desfăşurat pe o perioadă de 3 ani, a investigat efectul tratamentului cu Seretide
Diskus 50/500 micrograme, de două ori pe zi, salmeterol Diskus 50 micrograme de două ori pe zi,
propionat de fluticazonă Diskus 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo, asupra mortalităţii de
toate cauzele, la pacienţii cu BPOC.
Pacienţii cu BPOC cu VEMS iniţial (pre-bronhodilatator) <60% din valoarea normală prezisă, au fost
randomizaţi pentru medicaţia descrisă mai sus, în regim dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacienţilor
li s-a permis utilizarea terapiei uzuale în BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi inhalatori,
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor sistemici, administraţi pe termen
lung. Statusul de supravieţuitor la 3 ani a fost determinat pentru fiecare pacient, indiferent dacă acesta
s-a retras sau nu din grupul de studiu tratat medicamentos. Criteriul principal final de evaluare din
studiu a fost reprezentat de reducerea mortalitaţii de toate cauzele, la 3 ani, de către asocierea Seretide
comparativ cu placebo.
Placebo
N=1524 Salmeterol 50
N = 1521 Propionat de
fluticazonă 500
N = 1534 Seretide
50/500
N = 1533
Mortalitate de toate cauzele la 3 ani
Număr de decese
(%) 231
(15,2%) 205
(13,5%) 246
(16,0%) 193
(12,6%)
Rata riscului
comparativ cu
placebo (IÎ)
Valoare p N/A 0,879
(0,73; 1,06)
0,180 1,060
(0,89; 1,27)
0,525 0,825
(0,68; 1,00)
0,052
1
Rata riscului
Seretide 50/500
comparativ cu
componentele (IÎ)
Valoarea p N/A 0,932
(0,77; 1,13)
0,481 0,774
(0,64; 0,93)
0,007 N/A
1. Valoare p nesemnificativă după ajustare pentru 2 analize interimare efectuate asupra comparaţiei
criteriului final principal de eficacitate printr-o analiză de tip log-rank stratificată în funcţie de statusul
de fumător.
S-a observat îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la pacienţii trataţi cu Seretide comparativ cu placebo,
pe parcursul celor 3 ani; totuşi, aceasta nu a atins nivelul semnificativ statistic p0,05.
13
Procentul de pacienţi care au decedat de-a lungul celor 3 ani, din cauze legate de BPOC, a fost de
6,0% pentru grupul la care s-a administrat placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru propionat de
fluticazonă şi de 4,7% pentru Seretide.
Seretide a redus semnificativ media exacerbărilor moderate până la severe pe an, comparativ cu
tratamentul cu salmeterol, propionat de fluticazonă şi placebo (rata medie în grupul cu Seretide a fost
0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu propionat de fluticazonă şi 1,13 în
grupul cu placebo). Seretide a redus astfel rata exacerbărilor moderate până la severe cu 25% (IÎ 95%:
19%-31%, p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5%-19%,
p=0,002) şi 9% comparativ cu propionatul de fluticazonă (IÎ 95%: 1%-16%, p=0,024). Salmeterolul şi
propionatul de fluticazonă au realizat o reducere semnificativă a ratei exacerbărilor comparativ cu
placebo cu 15% (IÎ 95%: 7%-22%; p<0,001), respectiv cu 18% (IÎ 95%: 11%-24%; p<0,001).
Calitatea vieţii, legată de starea de sănătate, măsurată cu ajutorul St.George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) a fost îmbunătăţită în toate grupurile cu tratament activ comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea medie de-a lungul celor 3 ani pentru Seretide comparativ cu placebo, a fost de -3,1
unităţi (IÎ 95%: -4,1până la -2,1; p<0,001), comparativ cu salmeterol a fost de -2,2 unităţi (p<0,001) şi
comparativ cu propionat de fluticazonă a fost de -1,2 unităţi (p=0,017). O reducere de 4 unităţi este
considerată relevantă clinic.
Probabilitatea estimată la 3 ani de a dezvolta pneumonie, raportată ca eveniment advers, a fost de
12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru propionat de fluticazonă şi 19,6%
pentru Seretide (rata riscului pentru Seretide comparativ cu placebo: 1,64; IÎ 95%: 1,33-2,01,
p<0,001). Nu s-a pus în evidenţă o creştere a numărului de decese având drept cauză pneumonia;
decesele survenite în timpul administrării tratamentului şi care au fost raportate având drept cauză
principală pneumonia au fost în număr de 7 în grupul la care s-a administrat placebo, 9 în grupul tratat
cu salmeterol, 13 în grupul tratat cu propionat de fluticazonă şi 8 în grupul tratat cu Seretide. Nu s-a
pus în evidenţă o diferenţă semnificativă în probabilitatea de a dezvolta fracturi osoase (5,1% placebo;
5,1% salmeterol; 5,4% propionat de fluticazonă şi 6,3% Seretide; rata riscului pentru Seretide
comparativ cu placebo: 1,22; IÎ 95%: 0,87-1,72; p=0,248).
Studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată a Seretide
Diskus 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce dispneea şi necesitatea
administrării terapiei simptomatice.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu
concept identic, ce au evaluat efectul Seretide 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi (doză
neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană), comparativ cu salmeterol 50
micrograme (administrat de două ori pe zi) în ceea ce priveşte rata anuală a exacerbărilor
moderate/severe la pacienţii cu BPOC cu VEMS sub 50% din estimat şi cu antecedente de exacerbări.
Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor ce necesitau tratament cu
corticosteroizi orali şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au inclus o fază preliminară de 4 săptămâni în timpul căreia toţi subiectii au primit
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei
BPOC şi pentru stabilizarea bolii, înainte de randomizarea pentru medicaţia de studiu administrată în
regim orb timp de 52 de săptămâni. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 să primească
tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 (ITT total n=776) sau salmeterol (ITT total
n=778). Înainte de faza preliminară, subiecţii au întrerupt med
icamentele utilizate anterior pentru
BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune. Utilizarea concomitentă a
bronhodilatatoarelor inhalatorii cu durată lungă de acţiune (
2 agonişti şi anticolinergice), a
medicamentelor de asociere cu ipratropiu/salbutamol, a
2 agoniştilor administraţi pe cale orală, şi a
preparatelor cu teofilină nu a fost permisă în timpul perioadei de tratament. Corticosteroizii orali şi
antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC cu respectarea unor
instrucţiuni specifice de utilizare. Pe întreaga durată a studiilor, subiecţii au folosit salbutamol în
funcţie de necesităţi.
14
Rezultatele ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu Seretide 50/250 a avut ca rezultat o rată
anuală semnificativ mai mică a exacerbărilor BPOC moderate/severe, comparativ cu salmeterol
(SCO40043: 1,06 şi 1,53 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 – 0,83, p
<0,001; SCO100250: 1,10 şi 1,59 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 –
0,83, p <0,001). Constatările în ceea ce priveşte măsurile de eficacitate secundare (intervalul de timp
până la prima exacerbare moderată/severă, rata anuală a exacerbărilor care necesitau administrarea de
corticosteroizi orali şi valoarea VEMS dimineaţa (AM), înainte de administrarea dozei) au fost în mod
semnificativ în favoarea Seretide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu
salmeterol. Profilul evenimentelor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai mari a
cazurilor de pneumonie şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul de
tratament cu Seretide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu grupul de
tratament cu salmeterol. Evenimentele asociate pneumoniei au fost raportate la 55 (7%) dintre
subiecţii din grupul de tratament cu Seretide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) şi la
25 (3%) dintre subiecţii din grupul de tratament cu salmeterol. Incidenţa crescută a cazurilor de
pneumonie raportate în contextul administrării de două ori pe zi a Seretide 50/250 micrograme are
aparent o amploare similară cu incidenţa raportată în urma tratamentului de două ori pe zi cu Seretide
50/500 micrograme în studiul TORCH.
Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
Studiul SMART a reprezentat un studiu multi-centric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu
grupuri paralele, desfăşurat în Statele Unite ale Americii, pe o perioadă de 28 săptămâni, şi a inclus
13176 pacienţi trataţi cu salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi trataţi cu
placebo, ca terapie adaugată la terapia uzuală pentru astmul bronşic. Pacienţii au fost înrolaţi dacă
aveau vârsta ≥12 ani, astm bronşic şi utilizau tratament de fond pentru astmul bronşic (cu excepţia
BADLA- beta - agonişti cu durată lungă de acţiune). Utilizarea corticosteroizilor inhalatori la intrarea
în studiu a fost înregistrată, dar nu cerută în studiu. Criteriul final principal al studiului SMART a fost
numărul total de decese de cauză respiratorie şi de evenimente care pun viaţa în pericol de cauză
respiratorie.
Rezultatele studiului SMART: criteriul final principal
Grupul de pacienţi Număr de evenimente-
criteriul final principal /număr
de pacienţi Riscul relativ
(interval de
încredere 95%)
salmeterol placebo
Toţi pacienţii 50/13176 36/13179 1,40 (0,91, 2,14)
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 23/6127 19/6138 1,21 (0,66, 2,23)
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori 27/7049 17/7041 1,60 (0,87, 2,93)
P P
a a
c c
i i
e e
n nţţ
i i
a a
f f
r r
o o
- -
a a
m m
e e
r r
i i
c c
a a
n n
i i
2 2
0 0
/ /
2 2
3 3
6 6
6 6
5 5
/ /
2 2
3 3
1 1
9 9
4 4,,
1 1
0 0 ((
1 1,,
5 5
4 4,,
1 1
0 0,,
9 9
0 0))
(Riscul trecut cu cifre îngroşate este statistic semnificativ la valori de 95%)
Rezultatele studiului SMART în funcţie de utilizarea steroizilor inhalatori la debutul studiului: criteriul
final secundar
Număr de evenimente-
criteriul final
secundar/numărul de
pacienţi Risc relativ
(interval de încredere
95%)
salmeterol placebo
Decese de cauză respiratorie
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86)
15
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94)
Număr total de decese determinate de astm bronşic şi evenimente care pun viaţa
în pericol determinate de astm bronşic
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58)
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori
2 2
1 1
/ /
7 7
0 0
4 4
9 9
9 9
/ /
7 7
0 0
4 4
1 1
2 2
, ,
3 3
9 9
( (
1 1
, ,
1 1
0 0
, ,
5 5
, ,
2 2
2 2
) )
Decese determinate de astm bronşic
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04)
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori 9/7049 0/7041 *
(*=nu au putut fi calculate datorită lipsei evenimentelor (deceselor) în grupul placebo. Riscul trecut cu
cifre îngroşate este statistic semnificativ la valori de 95%. Criteriile finale secundare prezentate în
tabelul de mai sus au atins o diferenţă semnificativă statistic în întreaga populaţie.) Criteriile finale
secundare reprezentate de numărul total de decese sau evenimente care pun viaţa în pericol, decesele
de orice cauză sau spitalizarea de orice cauză nu au atins o diferenţă semnificativă statistic în întreaga
populaţie.
Copii şi adolescenţi:
În studiul SAM101667, în care au fost incluşi 158 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani care
sufereau de astm simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a
dovedit a fi la fel de eficient ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce priveşte controlul
simptomelor şi funcţia pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra
exacerbărilor.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni care a inclus copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani [n=257]
trataţi fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 sau salmeterol 50 micrograme + propionat de
fluticazonă 100 micrograme, ambele administrate de două ori pe zi, ambele braţe de tratament au
înregistrat o creştere de 14% a debitului expirator maxim precum şi o îmbunătăţire a scorului
simptomatologiei şi a celui privind utilizarea salbutamol ca medicaţie de salvare. Nu au existat
diferenţe între cele 2 braţe de tratament. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte parametri de
siguranţă între cele două braţe de tratament.
Un studiu randomizat, cu grupuri paralele, cu durata de 12 săptămâni care a inclus copii cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 11 ani [n=203] cu astm bronşic persistent şi care prezentau simptomatologie sub
tratament cu corticosteroizi inhalatori, a avut ca obiectiv principal siguranţa. Copiii au primit tratament
fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă (50/100 micrograme) sau monoterapie cu propionat de
fluticazonă (100 micrograme) de două ori pe zi. Doi copii trataţi cu salmeterol/propionat de
fluticazonă şi 5 copii trataţi cu propionat de fluticazonă s-au retras datorită agravării astmului bronşic.
După 12 săptămâni, niciunul dintre copiii din fiecare braţ de tratament nu au prezentat o rată anormal
de scăzută a excreţiei urinare a cortizolului în 24 de ore. Nu au existat alte diferenţe în ceea ce priveşte
profilul de siguranţă între braţele de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Datele de farmacocinetică ale celor două componente sunt prezentate separat.
Salmeterol:
Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, prin urmare concentraţiile plasmatice nu sunt un
indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica salmeterolului,
datorită dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a concentraţiilor
plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) realizate după
inhalarea dozei.
16
Propionat de fluticazonă:
Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă după administrarea inhalatorie a unei
singure doze la voluntarii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza administrată în funcţie
de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai
mic de expunere sistemică în cazul administrării propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie.
Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi iniţial este rapidă, iar apoi
lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea sistemică
datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu
biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei
administrate inhalator.
Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare (1150
ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de 91%.
Propionatul de fluticazonă este epurat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare de
către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic.
În materiile fecale au fost găsiţi şi alţi metaboliţi care nu au fost identificaţi.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză se
excretă în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este excretată prin
materiile fecale sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale care a utilizat date ce provin din 9 studii clinice
controlate ce au utilizat dispozitive diferite (Diskus, inhalator cu doză măsurată), care au inclus 350 de
pacienţi cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 4 şi 77 ani (174 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4
şi 11 ani) s-a constatat o expunere sistemică mai mare la propionatul de fluticazonă în urma
tratamentului cu Seretide Diskus 50/100 comparativ cu propionat de fluticazonă Diskus 100.
Raportul mediei geometrice [IÎ 90%] pentru comparaţia dintre Salmeterol/propionat de fluticazonă şi
propionat de fluticazona Diskus la copii şi adolescenţi/populaţia adultă
Tratament (test vs. ref) Populaţie ASC C
max
Salmeterol/ propionat de
fluticazonă Diskus 50/100
Propionat de fluticazonă
Diskus 100 Copii
(4–11ani) 1,20 [1,06 – 1,37] 1,25 [1,11 – 1,41]
Salmeterol/ propionat de
fluticazonă Diskus 50/100
Propionat de fluticazonă
Diskus 100 Adolescenţi/Adulţi
( ≥12ani) 1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]
Efectul după 21 de zile de tratament cu Seretide Inhaler 25/50 micrograme (2 inhalări de două ori pe
zi, cu sau fără dispozitiv de tip „spacer”) sau cu Seretide Diskus 50/100 micrograme (1 inhalare de
două ori pe zi) a fost evaluat la 31 de copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani, cu astm bronşic uşor.
Expunerea sistemică la salmeterol a fost similară pentru Seretide Inhaler, pentru Seretide Inhaler cu
dispozitiv de tip „spacer” şi pentru Seretide Diskus (126 pg h/ml [IÎ 95%: 70, 225], 103 pg h/ml [IÎ
95%: 54, 200], şi respectiv 110 pg h/ml [IÎ 95%: 55, 219]). Expunerea sistemică la propionatul de
fluticazonă a fost similară pentru Seretide Inhaler cu dispozitiv de tip „spacer” (107 pg h/ml [IÎ 95%:
45,7, 252,2]) şi Seretide Diskus (138 pg h/ml [IÎ 95%: 69,3, 273,2]), dar mai mic pentru Seretide
Inhaler (24 pg h/ml [IÎ 95%: 9,6, 60,2]).
17
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale
cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări
a activităţii farmacologice ale fiecăreia dintre componente.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii pot să
determine malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele studiilor
experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om căruia i se administrează tratament
în dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu salmeterol au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la doze foarte mari. La şobolan, după administrare concomitentă de salmeterol şi
propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă
crescută a transpoziţiei arterei ombilicale şi osificării incomplete a osului occipital.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea de inhalat este conținută în blistere incluse într-o folie, având partea inferioară din PVC şi
partea superioară din folie laminată ce poate fi îndepărtată. Folia care conţine blisterele cu pulbere de
inhalat este conținută într-un dispozitiv din plastic de culoare violet.
Dispozitivele de inhalat din plastic sunt disponibile în cutii care conţin:
1 dispozitiv de inhalat x 28 doze
sau 1 dispozitiv de inhalat x 60 doze
sau 2 dispozitive de inhalat x 60 doze
sau 3 dispozitive de inhalat x 60 doze
sau 10 dispozitive de inhalat x 60 doze
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Seretide Diskus eliberează o pulbere care este inhalată în plămâni. Numărul de doze rămase este afişat
de indicatorul special de pe Diskus. Pentru informaţii detaliate privind administrarea a se vedea
Prospectul pentru pacient.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18
GLAXO WELLCOME UK LIMITED
980 Great West Road, Brentford,
Middlesex, TW8 9GS
Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Seretide Diskus 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat
9570/2017/01-05
Seretide Diskus 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat
9571/2017/01-05
Seretide Diskus 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat
9572/2017/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Seretide Diskus 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat
Seretide Diskus 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat
Seretide Diskus 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine salmeterol 47 micrograme (sub
formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 92, 231 sau 460 micrograme. Aceasta
corespunde unei doze de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat
de fluticazonă 100, 250 sau 500 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat.
Dispozitiv de inhalat din plastic care conţine o folie cu 28 sau 60 de blistere.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Seretide este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată
utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi β
2-agonist cu durată lungă de acţiune, cu administrare pe cale
inhalatorie):
- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie
cu β
2-agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune
sau
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cât şi a β
2-
agoniştilor cu durată lungă de acţiune.
Notă: Seretide Diskus în concentraţia 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat pentru
tratamentul astmului bronşic sever la adulţi, adolescenţi şi copii.
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Seretide este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC cu un VEMS < 60% din
valoarea prezisă normală (pre-bronhodilatator) şi un istoric de exacerbări repetate, care au simptome
semnificative în ciuda terapiei bronhodilatatoare constante.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cale de administrare: inhalatorie.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că, pentru a obţine rezultate optime, Seretide Diskus trebuie utilizat
regulat, chiar atunci când sunt asimptomatici.
Pacienţii trebuie să fie reevaluaţi în mod regulat de către medic, pentru a se asigura că doza de Seretide
pe care o primesc este cea optimă; doza va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza
trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menţine controlul simptomatologiei. În
cazul în care controlul simptomatologiei este menţinut prin două administrări zilnice de
salmeterol-propionat de fluticazonă în cea mai mică concentraţie disponibilă, următoarea etapă
poate include încercarea de a administra un corticosteroid inhalator în monoterapie. Ca
alternativă, pacienţii care necesită un β
2-agonist cu durată lungă de acţiune pot fi trecuţi la Seretide
administrat în priză unică zilnică dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, ar fi adecvat
pentru menţinerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării unei singure prize zilnice
atunci când pacientul are antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrată seara, iar atunci
când pacientul are antecedente de simptome în principal diurne doza trebuie administrată dimineaţa.
Pacienţii trebuie trataţi cu doza de Seretide ce conţine cantitatea de propionat de fluticazonă
corespunzătoare severităţii bolii lor. Dacă un anume pacient necesită doze în afara schemei
recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β
2-agonist şi/sau corticosteroid.
Doze recomandate:
Astm bronşic
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
sau
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 250 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
sau
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Administrarea Seretide ca tratament de întreţinere iniţial, poate fi avută în vedere pentru o perioadă
scurtă de timp, la adulţi sau adolescenţi cu forme moderate de astm bronşic persistent (definite ca
simptome zilnice, utilizare zilnică de medicaţie bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi obstrucţie
bronşică moderată până la severă), la care este esenţială obţinerea unui control rapid asupra
simptomatologiei. În aceste situaţii doza iniţială recomandată este de o doză de 50 micrograme
salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă pe cale inhalatorie de două ori pe zi. Când se
ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat înainte de a
recomanda pacienţilor reducerea treptată până la utilizarea unui corticosteroid inhalator în
monoterapie. Este necesară monitorizarea regulată a pacienţilor atunci când schema de tratament este
redusă.
Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar privind utilizarea Seretide comparativ cu administrarea
pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă în monoterapie în tratamentul de întreţinere iniţial,
dacă lipsesc unul sau două criterii de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă
tratamentul de primă intenţie pentru majoritatea pacienţilor.
Seretide nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic uşor. Seretide în concentraţia 50
micrograme/100 micrograme nu este adecvat adulţilor şi copiilor cu astm bronşic sever; se recomandă
3
stabilirea dozelor adecvate de corticosteroid inhalator înainte de a putea utiliza orice combinaţie fixă la
pacienţii cu astm bronşic sever.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta de 4 ani şi peste:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Doza maximă recomandată de propionat de fluticazonă este 100 micrograme de două ori pe zi.
Nu există date privind utilizarea Seretide Diskus la copii cu vârsta sub 4 ani.
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Adulţi:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date cu privire la utilizarea Seretide la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Folosirea dispozitivului Diskus:
Dispozitivul se deschide şi se încarcă prin glisarea manetei. Piesa bucală este introdusă apoi în gură cu
buzele strânse în jurul ei. Doza poate fi inhalată în acest moment şi dispozitivul poate fi închis.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Seretide Diskus nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronşic, în acest caz fiind
necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul unei crize de astm
bronşic.
Tratamentul cu Seretide Diskus nu trebuie iniţiat în timpul unei exacerbări sau dacă pacienţii prezintă
o agravare semnificativă sau o deteriorare acută a astmului bronşic.
În timpul tratamentului cu Seretide Diskus pot să apară evenimente adverse grave legate de astmul
bronşic şi exacerbarea acestuia. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul
medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele se agravează după
iniţierea tratamentului cu Seretide.
Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă
de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului astmului bronşic şi
pacienţii trebuie reexaminaţi de către un medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia
şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozelor de corticosteroid.
4
Odată ce se realizează controlul simptomelor astmului bronşic, trebuie luată în considerare reducerea
gradată a dozei de Seretide. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsura derulării
tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace (vezi pct. 4.2).
Pentru pacienţii cu BPOC care prezintă exacerbări, se indică de obicei tratament sistemic cu
corticosteroizi, prin urmare aceşti pacienţi trebuie sfătuiţi sa ceară sfat medical dacă prezintă simptome
de deteriorare a stării sub tratament cu Seretide.
Tratamentul cu Seretide nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic, datorită riscului de
exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului. La pacienţii cu
BPOC, oprirea tratamentului se poate asocia cu decompensări simptomatice şi de aceea trebuie făcută
sub supravegherea unui medic.
Similar altor corticosteroizi inhalatori, Seretide Diskus trebuie administrat cu precauţie în cazul
pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice, virale sau altfel de infecţii ale
căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratament corespunzător.
Seretide poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară,
extrasistole şi fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere, trecătoare, a concentraţiei plasmatice de potasiu la
administrarea de doze terapeutice mari. Seretide Diskus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu
tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace şi la pacienţi cu diabet zaharat, tireotoxicoză,
hipokaliemie netratată sau la pacienţi predispuşi a avea concentraţii scăzute de potasiu în sânge.
Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în
vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu diagnostic de diabet zaharat.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Seretide Diskus trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Au fost raportate reacţii adverse ale β
2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind
să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Seretide conţine lactoză până la 12,5 miligrame/doză. Această cantitate nu determină, de obicei,
probleme la persoanele cu intoleranţă la lactoză.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze mari
prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte apar mai puţin decât în cazul utilizării
corticosteroizilor administraţi oral. Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ sindromul
Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea densităţii osoase, cataractă,
glaucom şi mai rar, un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv hiperactivitate
psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi)
(a se vedea sub - titlul Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale
corticosteroizilor administraţi inhalator la copii şi adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul
să fie reevaluat în mod periodic şi să se folosească doza minimă de corticosteroid inhalator la
care este menţinut controlul eficient al astmului bronşic.
Administrarea îndelungată de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia funcţiei
corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte
rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută în
timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 şi 1000 micrograme.
Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite situaţii, incluzând: traumatisme,
intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Tabloul clinic este în general atipic şi
poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă,
vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În perioadele
5
de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu
corticosteroizi administraţi sistemic.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea administrării
steroizilor orali, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratament cu steroizi orali pot rămâne cu riscul
insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o periodă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti pacienţi
trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei trebuie să le fie monitorizată regulat.
Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea,
prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută
întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosterozi. Gradul afectării
corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist înaintea intervenţiilor
programate.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului
când beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de
asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de
fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
A fost raportată o incidenţă crescută a infecţiilor de tract respirator inferior (în special pneumonii şi
bronşite) în studiul TORCH efectuat la pacienţi cu BPOC cărora li s-a administrat de două ori pe zi
Seretide 50 micrograme/500 micrograme comparativ cu placebo, precum şi în studiile SCO40043 şi
SCO 100250, care au comparat doza mai mică de Seretide (50 micrograme/250 micrograme, de două
ori pe zi - doză neaprobată în indicaţia de BPOC) cu salmeterol 50 micrograme administrat de două ori
pe zi în monoterapie (vezi pct. 4.8 şi 5.1). În toate studiile a fost observată o incidenţă similară a
pneumoniei în grupul la care s-a administrat Seretide. În studiul TORCH, pacienţii în vârstă, pacienţii
cu un index mic de masă corporală (<25 kg/m
2) şi pacienţii cu afecţiune foarte severă (VEMS <30%
din valoarea prezisă), au prezentat un risc crescut de apariţie a pneumoniei indiferent de tratament.
Medicii trebuie să fie atenţi în ce priveşte posibila apariţie a pneumoniei sau infecţiilor de tract
respirator inferior la pacienţii cu BPOC, deoarece simptomele acestor infecţii şi exacerbările se
suprapun frecvent. În cazul apariţiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever tratamentul cu Seretide
Diskus trebuie reevaluat.
Date provenite dintr-un studiu clinic de amploare (The Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de evenimente
respiratorii grave sau finalizate cu deces în cazul utilizării de salmeterol comparativ cu placebo (vezi
pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă acest lucru se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. De
aceea, pacienţii cu strămoşi de rasă neagră de origine africană sau afro-caraibiană trebuie sfătuiţi să
continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului
bronşic sau simptomele se agravează în timpul tratamentului cu Seretide.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic a crescut semnificativ expunerea sistemică la
salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de exemplu,
prelungirea intervalului QT
c şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori
puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani trataţi cu doze mari de propionat de fluticazonă (de regulă ≥
1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot apărea în
special la doze mari în tratament prelungit. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing,
caracteristici de tip cushingoid, supresie corticosuprarenală, insuficienţă corticosuprarenală acută şi
întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi şi mai rar un palier de efecte psihologice şi de
comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau
6
agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul copiilor
sau adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înăţime a copiilor cărora li se administrează
tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalată trebuie redusă la
cea mai mică doză cu care se menţine un control eficient asupra astmului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului.Atât blocantele β-
adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor
este absolut necesară. Terapia cu β
2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii
grave. Deoarece acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi
şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi
hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate
propionatului de fluticazonă.
Un studiu privind interacţiunile medicamentelor efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de
propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al izoenzimei 3A4 a
citocromului P450) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a
propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcantă a cortizolemiei.
Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni sunt
insuficiente, dar este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri
de sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia
cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcantă a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai CYP
3A4, cum este itraconazolul şi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum este eritromicina, este de
asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor
adverse sistemice. Se recomandă precauţie şi trebuie evitat, dacă este posibil, tratamentul prelungit cu
aceste medicamente.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de ketoconazol 400 mg (administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50
micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, a condus
la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C
max şi de 15 ori a ASC).
Acest lucru a condus la creşterea incidenţei celorlalte reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QT
c şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul numai cu
salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac,
concentraţiei de glucoză din sânge şi concentraţiei de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă
de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al salmeterolului sau
acumularea de salmeterol după doze repetate.
7
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să
existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul,
telitromicina, ritonavirul).
Inhibitori moderaţi ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 6 zile, a
condus la o creştere mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a C
max şi
de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse
grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există date pentru oameni. Oricum, studiile la animale nu au arătat niciun efect al salmeterolului
sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
Sarcina
Conform unui număr moderat de date (între 300 şi 1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind
femeile gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale
salmeterolului sau ale propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice
asupra funcţiei de reproducere după administrarea de agonişti β
2-adrenergici şi de glucocorticosteroizi
(vezi pct. 5.3).
Administrarea Seretide în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul terapeutic
matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine
controlul adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/ metaboliţii acestora se excretă în
laptele uman.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă şi metaboliţii lor se excretă în laptele
şobolanilor.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Seretide, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi
beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Seretide Diskus nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Seretide Diskus conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară
aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii
adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
8
Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în
felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele studiilor clinice. Incidenţa în grupul placebo nu a
fost luată în considerare.
Aparate, sisteme şi
organe
Evenimente adverse Frecvenţă
Infecţii şi infestări
Candidoză orală şi faringiană
Pneumonie
Bronşite
Candidoză esofagiană
Frecvente
Frecvente
1,3,5
Frecvente1,3
Rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cu
următoarele manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanată
Angioedem (în principal edem facial şi
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee)
Simptome respiratorii (bronhospasm)
Reacţii anafilactice, incluzând şocul
anafilactic
Mai puțin frecvente
Rare
Mai puţin frecvente
Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid,
supresie corticosuprarenală, întârziere a creşterii la
copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale
osoase Rare4
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hipokaliemie
Hiperglicemie
Frecvente3
Mai puţin frecvente
4
Tulburări psihice
Anxietate
Tulburări de somn
Modificări de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (mai
ales la copii şi adolescenţi)
Depresie, agresivitate (mai ales la copii şi
adolescenţi) Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tremor
Foarte frecvente1
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Cataractă
Glaucom Mai puţin frecvente
Rare4
9
Aparate, sisteme şi
organe
Evenimente adverse Frecvenţă
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie
supraventriculară şi extrasistole)
Fibrilaţie atrială
Angină pectorală
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Rinofaringite
Iritaţie faringiană
Răguşeală/ disfonie
Sinuzită
Bronhospasm paradoxal
Foarte frecvente2,3
Frecvente
Frecvente
Frecvente
1,3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Contuzii Frecvente1,3
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare
Fracturi traumatice
Artralgii
Mialgii
Frecvente
Frecvente
1,3
Frecvente
Frecvente
1. Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo
2. Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo
3. Reacţii adverse raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu cu BPOC
4. Vezi pct. 4.4
5. Vezi pct. 5.1.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β
2-agonişti, cum sunt tremor, palpitaţii şi
cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Seretide Diskus trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză
orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. La aceşti pacienţi, atât răguşeala, cât şi incidenţa
candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor
după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Seretide Diskus, candidoza orofaringiană
simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
10
Copii şi adolescenţi
Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia
corticosuprarenalei şi întârziere în creştere la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta,
de asemenea, anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi
iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Seretide, cu toate acestea, date
despre supradozajul cu fiecare substanţă în parte sunt prezentate mai jos:
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu Seretide trebuie întreruptă datorită supradozajului
componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de
substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi, prin urmare, trebuie monitorizate valorile
potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Supradozaj acut cu propionat de fluticazonă: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de
fluticazonă decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenalei.
Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la
nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.
Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă: Trebuie monitorizată funcţia la nivel suprarenal şi
poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat
cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate. Vezi pct. 4.4: risc de inhibare la nivel
suprarenal.
În cazul supradozajului cronic cât şi acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Seretide ar trebui
continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând
anticolinergice, codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Seretide Diskus conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au mecanisme de acţiune diferite.
Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos.
Salmeterol
Salmeterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă
laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
11
Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele
recomandate de agonişti beta
2-adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studii clinice cu Seretide la pacienţi cu astm bronşic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal
Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a
comparat eficacitatea şi siguranţa administrării Seretide faţă de corticosteroid inhalator (propionat de
fluticazonă) administrat în monoterapie pentru obţinerea unui nivel prestabilit de control al astmului
bronşic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni, până când s-a atins
‘controlul total’** sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat
că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu Seretide au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic
comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză
mai mică de corticosteroid.
‘Controlul bun’* al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu Seretide comparativ cu
pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în monoterapie.
Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de ‘control bun’ a fost de
16 zile pentru Seretide comparativ cu 37 zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic dar care nu au folosit niciodată un steroid, timpul necesar
pentru obţinerea unei săptămâni de ‘control bun’ a fost de 16 zile pentru Seretide comparativ cu 23
zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:
Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating ‘Control bun’* (CB) şi
‘Control total’** (CT) al simptomatologiei după 12 luni de tratament
Tratament anterior studiului Salmeterol/
propionat de fluticazonă Propionat de
fluticazonă
CB CT CB CT
Fără corticosteroid inhalator
(numai cu BADSA - beta-agonişti cu
durată scurtă de acţiune) 78% 50% 70% 40%
Doză mică de corticosteroid inhalator
( 500 micrograme DPB - dipropionat de
beclometazonă sau echivalentul acesteia
/zi) 75% 44% 60% 28%
Doză medie de corticosteroid inhalator
(> 500 până la 1000 micrograme DPB sau
echivalentul acesteia /zi) 62% 29% 47% 16%
Rezultatele globale din cele trei nivele
de tratament 71% 41% 59% 28%
* ‘Control bun’ al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor
definit ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile, utilizare de
BADSA mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul
expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne,
fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
12
** ‘Control total’ al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator
maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără
exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
Rezultatele acestui studiu demonstrează că Seretide Diskus 50 micrograme/100 micrograme
micrograme administrat de două ori pe zi, poate fi avut în vedere ca tratament de întreţinere iniţial la
pacienţii cu astm bronşic persistent moderat, pentru care controlul rapid al astmului este esenţial (vezi
pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pufuri de două ori pe
zi (doză dublă) de Seretide, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea dozei de Seretide din
fiecare concentraţie, timp de până la 14 zile, a determinat o creştere mică a evenimentelor adverse
asociate β
2-agoniştilor (tremor: un pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii: 6 pacienţi [3%]
comparativ cu 1 [3%] comparativ cu 1 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală: 2 pacienţi [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ
cu inhalarea unui puf, de două ori pe zi. Creşterea mică în frecvenţa reacţiilor adverse asociate β
2-
agoniştilor, trebuie luată în considerare dacă medicul hotărăşte dublarea dozei de Seretide la pacienţi
adulţi ce necesită tratament suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.
Studii clinice cu Seretide la pacienţi cu BPOC
Studiul TORCH, desfăşurat pe o perioadă de 3 ani, a investigat efectul tratamentului cu Seretide
Diskus 50/500 micrograme, de două ori pe zi, salmeterol Diskus 50 micrograme de două ori pe zi,
propionat de fluticazonă Diskus 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo, asupra mortalităţii de
toate cauzele, la pacienţii cu BPOC.
Pacienţii cu BPOC cu VEMS iniţial (pre-bronhodilatator) <60% din valoarea normală prezisă, au fost
randomizaţi pentru medicaţia descrisă mai sus, în regim dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacienţilor
li s-a permis utilizarea terapiei uzuale în BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi inhalatori,
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor sistemici, administraţi pe termen
lung. Statusul de supravieţuitor la 3 ani a fost determinat pentru fiecare pacient, indiferent dacă acesta
s-a retras sau nu din grupul de studiu tratat medicamentos. Criteriul principal final de evaluare din
studiu a fost reprezentat de reducerea mortalitaţii de toate cauzele, la 3 ani, de către asocierea Seretide
comparativ cu placebo.
Placebo
N=1524 Salmeterol 50
N = 1521 Propionat de
fluticazonă 500
N = 1534 Seretide
50/500
N = 1533
Mortalitate de toate cauzele la 3 ani
Număr de decese
(%) 231
(15,2%) 205
(13,5%) 246
(16,0%) 193
(12,6%)
Rata riscului
comparativ cu
placebo (IÎ)
Valoare p N/A 0,879
(0,73; 1,06)
0,180 1,060
(0,89; 1,27)
0,525 0,825
(0,68; 1,00)
0,052
1
Rata riscului
Seretide 50/500
comparativ cu
componentele (IÎ)
Valoarea p N/A 0,932
(0,77; 1,13)
0,481 0,774
(0,64; 0,93)
0,007 N/A
1. Valoare p nesemnificativă după ajustare pentru 2 analize interimare efectuate asupra comparaţiei
criteriului final principal de eficacitate printr-o analiză de tip log-rank stratificată în funcţie de statusul
de fumător.
S-a observat îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la pacienţii trataţi cu Seretide comparativ cu placebo,
pe parcursul celor 3 ani; totuşi, aceasta nu a atins nivelul semnificativ statistic p0,05.
13
Procentul de pacienţi care au decedat de-a lungul celor 3 ani, din cauze legate de BPOC, a fost de
6,0% pentru grupul la care s-a administrat placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru propionat de
fluticazonă şi de 4,7% pentru Seretide.
Seretide a redus semnificativ media exacerbărilor moderate până la severe pe an, comparativ cu
tratamentul cu salmeterol, propionat de fluticazonă şi placebo (rata medie în grupul cu Seretide a fost
0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu propionat de fluticazonă şi 1,13 în
grupul cu placebo). Seretide a redus astfel rata exacerbărilor moderate până la severe cu 25% (IÎ 95%:
19%-31%, p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5%-19%,
p=0,002) şi 9% comparativ cu propionatul de fluticazonă (IÎ 95%: 1%-16%, p=0,024). Salmeterolul şi
propionatul de fluticazonă au realizat o reducere semnificativă a ratei exacerbărilor comparativ cu
placebo cu 15% (IÎ 95%: 7%-22%; p<0,001), respectiv cu 18% (IÎ 95%: 11%-24%; p<0,001).
Calitatea vieţii, legată de starea de sănătate, măsurată cu ajutorul St.George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) a fost îmbunătăţită în toate grupurile cu tratament activ comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea medie de-a lungul celor 3 ani pentru Seretide comparativ cu placebo, a fost de -3,1
unităţi (IÎ 95%: -4,1până la -2,1; p<0,001), comparativ cu salmeterol a fost de -2,2 unităţi (p<0,001) şi
comparativ cu propionat de fluticazonă a fost de -1,2 unităţi (p=0,017). O reducere de 4 unităţi este
considerată relevantă clinic.
Probabilitatea estimată la 3 ani de a dezvolta pneumonie, raportată ca eveniment advers, a fost de
12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru propionat de fluticazonă şi 19,6%
pentru Seretide (rata riscului pentru Seretide comparativ cu placebo: 1,64; IÎ 95%: 1,33-2,01,
p<0,001). Nu s-a pus în evidenţă o creştere a numărului de decese având drept cauză pneumonia;
decesele survenite în timpul administrării tratamentului şi care au fost raportate având drept cauză
principală pneumonia au fost în număr de 7 în grupul la care s-a administrat placebo, 9 în grupul tratat
cu salmeterol, 13 în grupul tratat cu propionat de fluticazonă şi 8 în grupul tratat cu Seretide. Nu s-a
pus în evidenţă o diferenţă semnificativă în probabilitatea de a dezvolta fracturi osoase (5,1% placebo;
5,1% salmeterol; 5,4% propionat de fluticazonă şi 6,3% Seretide; rata riscului pentru Seretide
comparativ cu placebo: 1,22; IÎ 95%: 0,87-1,72; p=0,248).
Studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată a Seretide
Diskus 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce dispneea şi necesitatea
administrării terapiei simptomatice.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu
concept identic, ce au evaluat efectul Seretide 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi (doză
neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană), comparativ cu salmeterol 50
micrograme (administrat de două ori pe zi) în ceea ce priveşte rata anuală a exacerbărilor
moderate/severe la pacienţii cu BPOC cu VEMS sub 50% din estimat şi cu antecedente de exacerbări.
Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor ce necesitau tratament cu
corticosteroizi orali şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au inclus o fază preliminară de 4 săptămâni în timpul căreia toţi subiectii au primit
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei
BPOC şi pentru stabilizarea bolii, înainte de randomizarea pentru medicaţia de studiu administrată în
regim orb timp de 52 de săptămâni. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 să primească
tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 (ITT total n=776) sau salmeterol (ITT total
n=778). Înainte de faza preliminară, subiecţii au întrerupt med
icamentele utilizate anterior pentru
BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune. Utilizarea concomitentă a
bronhodilatatoarelor inhalatorii cu durată lungă de acţiune (
2 agonişti şi anticolinergice), a
medicamentelor de asociere cu ipratropiu/salbutamol, a
2 agoniştilor administraţi pe cale orală, şi a
preparatelor cu teofilină nu a fost permisă în timpul perioadei de tratament. Corticosteroizii orali şi
antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC cu respectarea unor
instrucţiuni specifice de utilizare. Pe întreaga durată a studiilor, subiecţii au folosit salbutamol în
funcţie de necesităţi.
14
Rezultatele ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu Seretide 50/250 a avut ca rezultat o rată
anuală semnificativ mai mică a exacerbărilor BPOC moderate/severe, comparativ cu salmeterol
(SCO40043: 1,06 şi 1,53 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 – 0,83, p
<0,001; SCO100250: 1,10 şi 1,59 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 –
0,83, p <0,001). Constatările în ceea ce priveşte măsurile de eficacitate secundare (intervalul de timp
până la prima exacerbare moderată/severă, rata anuală a exacerbărilor care necesitau administrarea de
corticosteroizi orali şi valoarea VEMS dimineaţa (AM), înainte de administrarea dozei) au fost în mod
semnificativ în favoarea Seretide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu
salmeterol. Profilul evenimentelor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai mari a
cazurilor de pneumonie şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul de
tratament cu Seretide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu grupul de
tratament cu salmeterol. Evenimentele asociate pneumoniei au fost raportate la 55 (7%) dintre
subiecţii din grupul de tratament cu Seretide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) şi la
25 (3%) dintre subiecţii din grupul de tratament cu salmeterol. Incidenţa crescută a cazurilor de
pneumonie raportate în contextul administrării de două ori pe zi a Seretide 50/250 micrograme are
aparent o amploare similară cu incidenţa raportată în urma tratamentului de două ori pe zi cu Seretide
50/500 micrograme în studiul TORCH.
Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
Studiul SMART a reprezentat un studiu multi-centric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu
grupuri paralele, desfăşurat în Statele Unite ale Americii, pe o perioadă de 28 săptămâni, şi a inclus
13176 pacienţi trataţi cu salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi trataţi cu
placebo, ca terapie adaugată la terapia uzuală pentru astmul bronşic. Pacienţii au fost înrolaţi dacă
aveau vârsta ≥12 ani, astm bronşic şi utilizau tratament de fond pentru astmul bronşic (cu excepţia
BADLA- beta - agonişti cu durată lungă de acţiune). Utilizarea corticosteroizilor inhalatori la intrarea
în studiu a fost înregistrată, dar nu cerută în studiu. Criteriul final principal al studiului SMART a fost
numărul total de decese de cauză respiratorie şi de evenimente care pun viaţa în pericol de cauză
respiratorie.
Rezultatele studiului SMART: criteriul final principal
Grupul de pacienţi Număr de evenimente-
criteriul final principal /număr
de pacienţi Riscul relativ
(interval de
încredere 95%)
salmeterol placebo
Toţi pacienţii 50/13176 36/13179 1,40 (0,91, 2,14)
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 23/6127 19/6138 1,21 (0,66, 2,23)
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori 27/7049 17/7041 1,60 (0,87, 2,93)
P P
a a
c c
i i
e e
n nţţ
i i
a a
f f
r r
o o
- -
a a
m m
e e
r r
i i
c c
a a
n n
i i
2 2
0 0
/ /
2 2
3 3
6 6
6 6
5 5
/ /
2 2
3 3
1 1
9 9
4 4,,
1 1
0 0 ((
1 1,,
5 5
4 4,,
1 1
0 0,,
9 9
0 0))
(Riscul trecut cu cifre îngroşate este statistic semnificativ la valori de 95%)
Rezultatele studiului SMART în funcţie de utilizarea steroizilor inhalatori la debutul studiului: criteriul
final secundar
Număr de evenimente-
criteriul final
secundar/numărul de
pacienţi Risc relativ
(interval de încredere
95%)
salmeterol placebo
Decese de cauză respiratorie
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86)
15
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94)
Număr total de decese determinate de astm bronşic şi evenimente care pun viaţa
în pericol determinate de astm bronşic
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58)
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori
2 2
1 1
/ /
7 7
0 0
4 4
9 9
9 9
/ /
7 7
0 0
4 4
1 1
2 2
, ,
3 3
9 9
( (
1 1
, ,
1 1
0 0
, ,
5 5
, ,
2 2
2 2
) )
Decese determinate de astm bronşic
Pacienţi care utilizează steroizi
inhalatori 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04)
Pacienţi care nu utilizează steroizi
inhalatori 9/7049 0/7041 *
(*=nu au putut fi calculate datorită lipsei evenimentelor (deceselor) în grupul placebo. Riscul trecut cu
cifre îngroşate este statistic semnificativ la valori de 95%. Criteriile finale secundare prezentate în
tabelul de mai sus au atins o diferenţă semnificativă statistic în întreaga populaţie.) Criteriile finale
secundare reprezentate de numărul total de decese sau evenimente care pun viaţa în pericol, decesele
de orice cauză sau spitalizarea de orice cauză nu au atins o diferenţă semnificativă statistic în întreaga
populaţie.
Copii şi adolescenţi:
În studiul SAM101667, în care au fost incluşi 158 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani care
sufereau de astm simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a
dovedit a fi la fel de eficient ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce priveşte controlul
simptomelor şi funcţia pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra
exacerbărilor.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni care a inclus copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani [n=257]
trataţi fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 sau salmeterol 50 micrograme + propionat de
fluticazonă 100 micrograme, ambele administrate de două ori pe zi, ambele braţe de tratament au
înregistrat o creştere de 14% a debitului expirator maxim precum şi o îmbunătăţire a scorului
simptomatologiei şi a celui privind utilizarea salbutamol ca medicaţie de salvare. Nu au existat
diferenţe între cele 2 braţe de tratament. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte parametri de
siguranţă între cele două braţe de tratament.
Un studiu randomizat, cu grupuri paralele, cu durata de 12 săptămâni care a inclus copii cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 11 ani [n=203] cu astm bronşic persistent şi care prezentau simptomatologie sub
tratament cu corticosteroizi inhalatori, a avut ca obiectiv principal siguranţa. Copiii au primit tratament
fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă (50/100 micrograme) sau monoterapie cu propionat de
fluticazonă (100 micrograme) de două ori pe zi. Doi copii trataţi cu salmeterol/propionat de
fluticazonă şi 5 copii trataţi cu propionat de fluticazonă s-au retras datorită agravării astmului bronşic.
După 12 săptămâni, niciunul dintre copiii din fiecare braţ de tratament nu au prezentat o rată anormal
de scăzută a excreţiei urinare a cortizolului în 24 de ore. Nu au existat alte diferenţe în ceea ce priveşte
profilul de siguranţă între braţele de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Datele de farmacocinetică ale celor două componente sunt prezentate separat.
Salmeterol:
Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, prin urmare concentraţiile plasmatice nu sunt un
indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica salmeterolului,
datorită dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a concentraţiilor
plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) realizate după
inhalarea dozei.
16
Propionat de fluticazonă:
Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă după administrarea inhalatorie a unei
singure doze la voluntarii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza administrată în funcţie
de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai
mic de expunere sistemică în cazul administrării propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie.
Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi iniţial este rapidă, iar apoi
lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea sistemică
datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu
biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei
administrate inhalator.
Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare (1150
ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de 91%.
Propionatul de fluticazonă este epurat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare de
către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic.
În materiile fecale au fost găsiţi şi alţi metaboliţi care nu au fost identificaţi.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză se
excretă în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este excretată prin
materiile fecale sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale care a utilizat date ce provin din 9 studii clinice
controlate ce au utilizat dispozitive diferite (Diskus, inhalator cu doză măsurată), care au inclus 350 de
pacienţi cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 4 şi 77 ani (174 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4
şi 11 ani) s-a constatat o expunere sistemică mai mare la propionatul de fluticazonă în urma
tratamentului cu Seretide Diskus 50/100 comparativ cu propionat de fluticazonă Diskus 100.
Raportul mediei geometrice [IÎ 90%] pentru comparaţia dintre Salmeterol/propionat de fluticazonă şi
propionat de fluticazona Diskus la copii şi adolescenţi/populaţia adultă
Tratament (test vs. ref) Populaţie ASC C
max
Salmeterol/ propionat de
fluticazonă Diskus 50/100
Propionat de fluticazonă
Diskus 100 Copii
(4–11ani) 1,20 [1,06 – 1,37] 1,25 [1,11 – 1,41]
Salmeterol/ propionat de
fluticazonă Diskus 50/100
Propionat de fluticazonă
Diskus 100 Adolescenţi/Adulţi
( ≥12ani) 1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]
Efectul după 21 de zile de tratament cu Seretide Inhaler 25/50 micrograme (2 inhalări de două ori pe
zi, cu sau fără dispozitiv de tip „spacer”) sau cu Seretide Diskus 50/100 micrograme (1 inhalare de
două ori pe zi) a fost evaluat la 31 de copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani, cu astm bronşic uşor.
Expunerea sistemică la salmeterol a fost similară pentru Seretide Inhaler, pentru Seretide Inhaler cu
dispozitiv de tip „spacer” şi pentru Seretide Diskus (126 pg h/ml [IÎ 95%: 70, 225], 103 pg h/ml [IÎ
95%: 54, 200], şi respectiv 110 pg h/ml [IÎ 95%: 55, 219]). Expunerea sistemică la propionatul de
fluticazonă a fost similară pentru Seretide Inhaler cu dispozitiv de tip „spacer” (107 pg h/ml [IÎ 95%:
45,7, 252,2]) şi Seretide Diskus (138 pg h/ml [IÎ 95%: 69,3, 273,2]), dar mai mic pentru Seretide
Inhaler (24 pg h/ml [IÎ 95%: 9,6, 60,2]).
17
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale
cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări
a activităţii farmacologice ale fiecăreia dintre componente.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii pot să
determine malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele studiilor
experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om căruia i se administrează tratament
în dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu salmeterol au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la doze foarte mari. La şobolan, după administrare concomitentă de salmeterol şi
propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă
crescută a transpoziţiei arterei ombilicale şi osificării incomplete a osului occipital.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea de inhalat este conținută în blistere incluse într-o folie, având partea inferioară din PVC şi
partea superioară din folie laminată ce poate fi îndepărtată. Folia care conţine blisterele cu pulbere de
inhalat este conținută într-un dispozitiv din plastic de culoare violet.
Dispozitivele de inhalat din plastic sunt disponibile în cutii care conţin:
1 dispozitiv de inhalat x 28 doze
sau 1 dispozitiv de inhalat x 60 doze
sau 2 dispozitive de inhalat x 60 doze
sau 3 dispozitive de inhalat x 60 doze
sau 10 dispozitive de inhalat x 60 doze
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Seretide Diskus eliberează o pulbere care este inhalată în plămâni. Numărul de doze rămase este afişat
de indicatorul special de pe Diskus. Pentru informaţii detaliate privind administrarea a se vedea
Prospectul pentru pacient.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18
GLAXO WELLCOME UK LIMITED
980 Great West Road, Brentford,
Middlesex, TW8 9GS
Marea Britanie
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Seretide Diskus 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat
9570/2017/01-05
Seretide Diskus 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat
9571/2017/01-05
Seretide Diskus 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat
9572/2017/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
