FLUOROURACIL ACCORD 50 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluorouracil Accord 50 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluţie conţine fluorouracil 50 mg (sub formă de sare sodică formată in situ).
Fiecare flacon a 5 ml conţine fluorouracil 250 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine fluorouracil 500 mg.
Fiecare flacon a 20 ml conţine fluorouracil 1000 mg.
Fiecare flacon a 50 ml conţine fluorouracil 2500 mg.
Fiecare flacon a 100 ml conţine fluorouracil 5000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu 8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, cu pH cuprins între 8,6 şi 9,4.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluorouracilul este indicat în tratamentul următoarelor tumori maligne şi contexte patologice:
- în tratamentul cancerului colorectal metastatic
- ca tratament adjuvant în cancerul rectal şi de colon
- în tratamentul cancerului gastric avansat,
- în tratamentul cancerului pancreatic avansat,
- în tratamentul cancerului esofagian avansat,
- în tratamentul cancerului mamar avansat sau metastatic,
- ca tratament adjuvant la pacienţii cu cancer mamar primar invaziv operabil,
- în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase avansat local, inoperabil, al capului şi
gâtului, la pacienţii netrataţi anterior
- în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase recurent local sau metastatic al capului şi
gâtului
2
4.2 Doze şi mod de administrare
5-Fluorouracil trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă vastă
în tratamentul cu citotoxice.
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi frecvent şi cu atenţie pe durata tratamentului. Riscurile şi
beneficiile pentru fiecare pacient în parte trebuie evaluate cu atenţie înainte de fiecare tratament.
5-Fluorouracil poate fi administrat prin injecţie intravenoasă, în bolus, prin perfuzie sau perfuzie
continuă timp de cel mult câteva zile.
„Acestea sunt recomandări cu caracter general. Vă rugăm să consultaţi un ghid local sau internaţional
pentru o recomandare mai actuală.”
Administrare intravenoasă:
Doza de 5-fluorouracil şi programarea tratamentului depind de schema de tratament aleasă, de
indicaţie, de starea generală şi tratamentele anterioare ale pacientului. Schemele de tratament prezintă
variaţii în ce priveşte asocierea 5-fluorouracilului cu alte medicamente citotoxice sau doza de acid
folinic utilizată concomitent.
Numărul de cicluri utilizate trebuie să fie stabilit de medicul curant în funcţie de protocoalele şi
ghidurile de tratament locale, ţinând cont de succesul tratamentului şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Tratamentul iniţial trebuie administrat în spital.
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii aflaţi în oricare din următoarele situaţii:
1. Caşexie
2. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 30 de zile
3. Funcţie redusă a măduvei osoase
4. Afectarea funcţiei hepatice sau renale
Adulţii şi pacienţii vârstnici cărora li se administrează 5-fluorouracil trebuie să fie monitorizaţi înainte
de fiecare doză, pentru toxicitate hematologică (numărul de trombocite, leucocite şi granulocite),
gastrointestinală (stomatită, diaree, hemoragie a tractului gastrointestinal), şi neurologică, şi, dacă este
necesar, doza de 5-fluorouracil poate fi redusă sau întreruptă.
Necesitatea de a ajusta dozele sau de a întrerupe administrarea medicamentului depinde de producerea
efectelor adverse. Cazurile de toxicitate hematologică, de exemplu scăderea numărului de leucocite (≤
3500/mm3) şi/sau a numărului de trombocite (≤ 100000/mm3) pot necesita întreruperea tratamentului.
Reluarea tratamentului trebuie decisă de medicul curant în funcţie de situaţia clinică.
Cancer colorectal:
5-Fluorouracilul este utilizat în tratamentul cancerelor rectale şi de colon în cadrul mai multor scheme
de tratament. De preferinţă, 5-fluorouracilul este utilizat în asociere cu acidul folinic. De asemenea,
schemele de tratament utilizate frecvent asociază 5-fluorouracil şi acid folinic cu alţi agenţi
chimioterapeutici, cum sunt irinotecan (FOLFIRI şi FLIRI), oxaliplatină (FOLFOX) sau irinotecan şi
oxaliplatină (FOLFIRINOX).
Intervalul de dozare utilizat în mod obişnuit pentru 5-fluorouracil variază între 200 şi 600mg/m
2
suprafaţă corporală. De asemenea, doza variază în funcţie de administrarea în bolus intravenos sau
prin perfuzie intravenoasă continuă.
3
De asemenea, programarea dozelor diferă în funcţie de schema chimioterapeutică, iar doza de 5-
fluorouracil poate fi repetată săptămânal, o dată la două săptămâni sau lunar.
Numărul de cicluri variază în funcţie de schemele terapeutice utilizate şi, de asemenea, depinde de
decizia clinică bazată pe succesul şi tolerabilitatea tratamentului.
Cancer mamar:
5-Fluorouracilul este utilizat frecvent în schemele chimioterapeutice în asociere cu ciclofosfamidă şi
metotrexat (CMF), sau epirubicină, ciclofosfamidă (FEC) sau metotrexat şi leucovorină (MFL).
Intervalul de dozare obişnuit este de 500- 600 mg/m
2 suprafaţă corporală, doza fiind administrată în
bolus intravenos şi repetată odată la 3-4 săptămâni, în funcţie de necesităţi. Ca tratament adjuvant al
cancerului mamar primar invaziv, durata tratamentului continuă de obicei timp de 6 cicluri.
Cancer gastric şi la nivelul joncțiunii gastroesofagiene:
În prezent se recomandă chimioterapia perioperativă cu schema ECF (epirubicină, cisplatină, 5-
fluorouracil). Doza de 5-fluorouracil recomandată este de 200 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi,
administrată prin perfuzie intravenoasă continuă timp de 3 săptămâni. Se recomandă 6 cicluri, însă
acest aspect depinde de succesul tratamentului şi tolerabilitatea medicamentului în cazul fiecărui
pacient.
Cancer esofagian:
5-Fluorouracilul este utilizat de obicei în asociere cu cisplatină, sau cu cisplatină şi epirubicină, sau cu
epirubicină şi oxaliplatină. Doza variază între 200- 1000 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată
prin perfuzie intravenoasă continuă timp de câteva zile şi repetată ciclic în funcţie de schema de
tratament.
În cazul cancerelor care implică partea inferioară a esofagului, se recomandă de obicei chimioterapia
perioperativă cu schema ECF (epirubicină, cisplatină, 5-fluorouracil). Doza recomandată de 5-
fluorouracil este de 200 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată prin perfuzie intravenoasă
continuă timp de 3 săptămâni şi repetată ciclic.
Referitor la administrarea de 5-fluorouracil/cisplatină în asociere cu radioterapie, vă rugăm să
consultaţi literatura de specialitate.
Cancer pancreatic:
De preferinţă, 5-fluorouracilul este utilizat în asociere cu acid folinic sau gemcitabină. Doza variază
între 200-500 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată în bolus intravenos sau prin perfuzie
intravenoasă, în funcţie de schema de tratament, şi repetată ciclic.
Cancerul capului şi al gâtului:
De preferinţă, 5-fluorouracilul este utilizat în asociere cu cisplatină sau carboplatină. Doza variază
între 600-1200 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată prin perfuzie intravenoasă continuă timp
de câteva zile şi repetată ciclic în funcţie de schema de tratament.
Referitor la administrarea de 5-fluorouracil/cisplatină sau carboplatină în asociere cu radioterapie, vă
rugăm să consultaţi literatura de specialitate.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficiență renală sau hepatică
Se recomandă precauţie şi este posibil să fie necesară reducerea dozei la pacienţii cu insuficiență
renală sau hepatică.
Copii şi adolescenţi
Fluorouracilul nu este recomandat pentru utilizarea la copii, din cauza datelor insuficiente cu privire la
siguranţă şi eficacitate.
4
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fluorouracil sau la oricare dintre excipienţi.
Fluorouracil este contraindicat în următoarele situaţii
Infecţii grave (de exemplu, herpes zoster, varicelă).
Pacienţi în stare gravă de debilitate mintală.
Supresia măduvei osoase în urma radioterapiei sau a tratamentului cu alte medicamente
antineoplazice.
Managementul bolii non-maligne.
Insuficienţă hepatică severă
5-Fluorouracil (5-FU) nu trebuie administrat în asociere cu brivudină, sorivudină şi analogi.
Brivudina, sorivudina şi analogii sunt inhibitori potenţi ai enzimei dihidropirimidin dehidrogenază
(DPD), care metabolizează 5-FU (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Fluorouracil (5-FU) nu trebuie administrat pacienților homozigoți pentru dihidropirimidin
dehidrogenază (DPD).
Fluorouracilul este strict contraindicat la femeile gravide sau care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca fluorouracilul să fie administrat numai de către sau sub supravegherea unui medic
calificat, care cunoaşte utilizarea antimetaboliţilor potenţi şi dispune de dotările necesare pentru
monitorizarea regulată a efectelor clinice, biochimice şi hematologice pe durata administrării şi
ulterior acesteia.
Toţi pacienţii trebuie spitalizaţi pentru tratamentul iniţial.
Tratamentul adecvat cu fluorouracil este urmat de obicei de leucopenie, cel mai scăzut număr de
leucocite fiind observat de obicei între a 7-a şi a 14-a zi a primului ciclu, însă cu întârzieri ocazionale
de până la 20 de zile. De obicei, numărul de leucocite revine la normal până în ziua 30. Se recomandă
monitorizarea zilnică a numărului de trombocite şi de leucocite, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă
numărul de trombocite scade sub 100,000 pe mm
3 sau numărul de leucocite scade sub 3,500 pe mm3.
Dacă numărul total este sub 2000 pe mm3, şi în special dacă se produce granulocitopenia, se
recomandă ca pacientul să fie izolat în spital, ca măsură de protecţie, şi tratat cu măsurile
corespunzătoare pentru prevenţia infecţiei sistemice.
De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de ulceraţie bucală sau dacă există dovezi
ale efectelor adverse gastrointestinale cum sunt stomatita, diareea, hemoragia tractului gastrointestinal
sau hemoragie în orice alt loc. Raportul dintre doza eficace şi doza toxică este mic, şi este improbabilă
producerea unui răspuns terapeutic fără un anumit grad de toxicitate. Prin urmare, se recomandă
atenţie în selectarea pacienţilor şi ajustarea dozelor. Tratamentul trebuie întrerupt în caz de toxicitate
severă.
Fluorouracilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu funcţie renală sau hepatică redusă sau cu
icter. Cazuri izolate de angină pectorală, anormalităţi ale electrocardiogramei şi, rar, infarct miocardic
au fost raportate în urma administrării de fluorouracil. Prin urmare, se recomandă atenţie în tratarea
pacienţilor care prezintă durere toracică pe durata ciclurilor de tratament şi a pacienţilor cu
antecedente de boală cardiacă.
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) joacă un rol important în metabolizarea fluorouracilului. Au
existat raportări ale toxicităţii crescute a fluorouracilului la pacienţii cu activitate redusă/deficienţă de
5
DPD. Dacă este cazul, se recomandă determinarea activităţii enzimatice a DPD înainte de tratamentul
cu 5-fluoropirimidine.
Analogii nucleozidici, de exemplu brivudina şi sorivudina, care afectează activitatea DPD, pot cauza
concentraţii plasmatice crescute şi toxicitate crescută a fluoropirimidinelor (vezi pct. 4.5). Prin urmare,
trebuie menţinut un interval de cel puţin 4 săptămâni între administrarea de fluorouracil şi brivudină,
sorivudină sau analogi. În cazul administrării accidentale de analogi nucleozidici la pacienţii trataţi cu
fluorouracil, trebuie luate măsuri eficace de reducere a toxicităţii fluorouracilului. Se recomandă
spitalizarea imediată. Trebuie instituite orice măsuri de prevenţie a infecţiilor sistemice şi
deshidratării.
Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată la pacienţii trataţi cu 5-fluorouracil, din cauza
potenţialului de infecţii grave sau letale. Trebuie evitat contactul cu persoane care au fost vaccinate
recent cu vaccin antipoliomielitic.
Nu se recomandă expunerea prelungită la soare, din cauza riscului de fotosensibilitate.
A se utiliza cu precauţie la pacienţii cărora li se efectuează doze mari de radiaţii în regiunea pelvină.
Asocierea 5-fluorouracilului cu acidul folinic
Profilul de toxicitate al 5-fluorouracilului poate fi potenţat sau modificat de acidul folinic. Cele mai
frecvente manifestări sunt leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea care poate avea efectul de
limitare a dozei. Atunci când 5-fluorouracilul şi acidul folinic sunt utilizate în asociere, doza de
fluorouracil trebuie redusă mai mult în caz de toxicitate decât atunci când fluorouracilul este utilizat în
monoterapie. Toxicităţile observate la pacienţii trataţi cu combinaţia de medicamente sunt similare
calitativ cu cele observate la pacienţii trataţi cu 5-fluorouracil în monoterapie.
Toxicităţile gastrointestinale sunt observate mai frecvent şi pot fi mai severe, putând chiar să pună în
pericol viaţa (în special stomatită şi diaree). În cazuri severe, tratamentul cu 5-fluorouracil şi acid
folinic trebuie întrerupt, şi trebuie iniţiată terapia intravenoasă. Pacienţii trebuie instruiţi să se
adreseze imediat medicului curant dacă apare stomatita (ulcere de gravitate uşoară până la moderată)
şi/sau diareea (scaune apoase sau mișcări intestinale caracteristice diareii) de două ori pe zi.
Este necesară atenţie deosebită în tratamentul pacienţilor vârstnici sau debili, deoarece aceste categorii
de pacienţi sunt expuse unui risc crescut de toxicitate severă.
Femeile cu potenţial fertil şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie pe durata
tratamentului şi până la 6 luni după tratament.
Pacienţii trataţi cu fenitoină concomitent cu fluorouracil trebuie testaţi cu regularitate, din cauza
posibilităţii de creştere a concentraţiei plasmatice a fenitoinei.
Sodiu:
Fluorouracil soluţie injectabilă conţine 7,78 mmol (178,2 mg) sodiu pe doza zilnică maximă (600
mg/m
2). Acest aspect trebuie luat în considerare de pacienţii care urmează un regim alimentar
hiposodat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-a raportat despre diverse medicamente că modulează biochimic eficacitatea antitumorală sau
toxicitatea fluorouracilului. Printre cele mai frecvente se numără metotrexat, metronidazol,
leucovorină, interferon alfa şi alopurinol.
Atât eficacitatea, cât şi toxicitatea 5-fluorouracilului pot fi crescute atunci când 5-fluorouracilul este
utilizat în asociere cu acidul folinic. Este posibil ca efectele secundare să fie mai pronunţate şi poate
apărea diareea severă. Au fost observate cazuri de diaree care pune în pericol viaţa atunci când 600
6
mg/m² de fluorouracil (cu administrare intravenoasă în bolus o dată pe săptămână) au fost administrate
în asociere cu acid folinic.
În asociere cu alte substanţe mielosupresive, este necesară ajustarea dozelor. Radioterapia
concomitentă sau anterioară poate impune reducerea dozelor. Este posibil ca toxicitatea antraciclinelor
să fie crescută.
Trebuie evitată asocierea fluorouracilului cu clozapina, din cauza riscului crescut de agranulocitoză.
A fost raportată incidenţa crescută a infarctului cerebral la pacienţii cu cancer orofaringian trataţi cu 5-
fluorouracil şi cisplatină.
Au fost raportate valori crescute ale timpului de protrombină şi ale raportului internaţional normalizat
la câţiva pacienţi stabilizaţi cu terapie cu warfarină în urma instituirii schemei de tratament cu
fluorouracil.
Enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) joacă un rol important în metabolizarea
fluorouracilului. Analogii nucleozidici, de exemplu brivudina şi sorivudina, pot determina o creştere a
concentraţiei plasmatice a 5-FU sau a altor fluoropirimidine, însoţită de reacţii toxicologice. Prin
urmare, se impune un interval de cel puţin 4 săptămâni între administrarea fluorouracilului şi
administrarea de brivudină, sorivudină şi analogi.
Dacă este cazul, determinarea activităţii enzimei DPD este indicată înainte de tratamentul cu 5-
fluoropirimidine.
Cimetidina, metronidazolul şi interferonul pot creşte concentraţia plasmatică a 5-fluorouracilului,
crescând prin urmare toxicitatea 5-fluorouracilului.
La pacienţii cărora li se administrează concomitent fenitoină şi 5-fluorouracil, s-a raportat o creştere a
concentraţiei plasmatice a fenitoinei care a determinat simptome de toxicitate a fenitoinei.
Fluorouracilul potenţează acţiunea altor citostatice şi a radioterapiei (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă, metotrexat şi 5-fluorouracil, adăugarea diureticelor tiazidice a
determinat o scădere mai pronunţată a numărului de granulocite în comparaţie cu valorile pacienţilor
cărora nu li s-au administrat tiazide.
Hepatotoxicitatea (creşterea fosfatazelor alcaline, a transaminazelor sau a bilirubinei) a fost observată
frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat 5-fluorouracil în asociere cu levamisol.
La pacienţii cu cancer mamar, s-a raportat că asocierea terapeutică a ciclofosfamidei, metotrexatului,
5-fluorouracilului şi tamoxifenului creşte riscul de evenimente tromboembolice.
Mucozita gravă, posibil de natură să pună în pericol viaţa, poate apărea în urma administrării
concomitente de vinorelbină şi 5-fluorouracil/acid folinic.
Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor imunocompromişi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile însărcinate; cu toate acestea, au fost raportate
defecte fetale şi avorturi spontane.
Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande să evite sarcina şi să utilizeze o metodă de
contracepţie eficientă pe durata tratamentului cu fluorouracil şi până la 6 luni după încheierea acestuia
(vezi pct. 4.4). Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă pe
7
durata tratamentului, pacientei trebuie să i se ofere informaţii complete despre potenţialul risc asupra
fătului, şi se recomandă consiliere genetică.
Fertilitatea:
Bărbaţilor trataţi cu fluorouracil se recomandă să nu conceapă copii pe durata tratamentului şi până la
6 luni după încetarea acestuia (vezi pct. 4.4). Consilierea cu privire la conservarea spermei trebuie
solicitată înainte de tratament, din cauza posibilităţii de producere a infertilităţii ireversibile provocate
de terapia cu fluorouracil.
Alăptarea:
Deoarece nu se ştie dacă fluorouracilul se excretă în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă dacă
mama urmează tratament cu fluorouracil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi utilaje.
Fluorouracilul poate induce reacţii adverse cum sunt greaţa şi vărsăturile. De asemenea, poate produce
efecte asupra sistemului nervos şi modificări vizuale care pot interfera cu conducerea vehiculelor sau
utilizarea maşinilor grele.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele sunt definite conform următoarei convenţii:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
Foarte rare (< 1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente
Mielosupresie (instalare: 7-10 zile, cea mai mică valoare: 9-14 zile, recuperare: 21-28 zile),
neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie şi pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Foarte frecvente
Bronhospasm, imunosupresie cu risc crescut de infecţie.
Rare
Reacţii alergice generalizate, anafilaxis, şoc anafilactic
Tulburări endocrine:
Rare:
Creşterea valorilor T4 (tiroxina totală), creşterea valorilor T3 (triiodotironina totală).
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente
Hiperuricemie.
Tulburări psihice:
Rare:
Confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos:
8
Mai puţin frecvente
Nistagmus, cefalee, ameţeală, simptome ale bolii Parkinson, semne piramidale, euforie, somnolenţă
Foarte rare
Simptome de leucoencefalopatie, inclusiv ataxie, sindrom cerebelos acut, dizartrie, confuzie,
dezorientare, miastenie, afazie, convulsii sau comă la pacienţii cărora li se administrează doze mari de
5-fluorouracil şi la pacienţii cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază, insuficienţă renală.
Cu frecvenţă necunoscută: poate apărea neuropatia periferică.
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente
Hiperlacrimaţie, vedere înceţoşată, tulburări ale mişcărilor oculare, nevrită optică, diplopie, scăderea
acuităţii vizuale, fotofobie, conjunctivită, blefarită, ectropion, dacriostenoză
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente
Anormalităţi ischemice ale electrocardiogramei.
Frecvente
Durere toracică asemănătoare anginei pectorale.
Mai puţin frecvente
Aritmie, infarct miocardic, ischemie miocardică, miocardită, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie
dilatativă, şoc cardiac.
Foarte rare
Stop cardiac, moarte subită cardiacă
Reacţiile adverse cardiotoxice se produc cu preponderenţă în timpul primului ciclu de tratament sau în
decurs de câteva ore după acesta. Există un risc crescut de cardiotoxicitate la pacienţii cu antecedente
de boală coronariană sau cardiomiopatie.
Tulburări vasculare:
Rare
Ischemie cerebrală, intestinală şi periferică, sindrom Raynaud, tromboembolism,
tromboflebită/modificări venoase detectate prin metode imagistice
Mai puţin frecvente
Hipotensiune arterială
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente
Reacţiile adverse gastrointestinale sunt foarte frecvente şi cu potenţial letal. Mucozită (stomatită,
esofagită, faringită, proctită), anorexie, diaree apoasă, greaţă, vărsături.
Mai puţin frecvente
Deshidratare, sepsis, ulceraţii şi hemoragii gastrointestinale, descuamarea mucoaselor
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente
Distrugerea celulelor hepatice
Foarte rare
Necroză hepatică (cazuri de deces), scleroză biliară, colecistită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente
Alopecie.
Sindrom de eritrodizestezie palmo-plantară (sindromul mână-picior) a fost observat în cazul
perfuziilor continue prelungite şi în doze mari.
Sindromul debutează cu dizestezia palmelor şi tălpilor, care evoluează la durere şi sensibilitate. Apar
edeme şi eriteme simetrice ale mâinilor şi picioarelor.
Mai puţin frecvente
Dermatită, alterări ale pielii (de exemplu, xerodermie, eroziuni fisurate, eritem, erupţie pruritică
maculopapulară), exantem, urticarie, fotosensibilitate, hiperpigmentaţia pielii, hiperpigmentaţie
9
inegală sau depigmentare în apropierea venelor. Modificări ale unghiilor (de exemplu, pigmentaţie
difuză superficială în albastru, hiperpigmentaţie, distrofie ungulară, durerea şi îngroşarea patului
unghial, paronichie) şi onicoliză.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente
Tulburări de spermatogeneză şi ovulaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente
Vindecare întârziată a plăgilor, epistaxis, fatigabilitate, slăbiciune generalizată, oboseală, lipsă de
energie
Cu frecvenţă necunoscută
Febră
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele şi semnele de supradozaj sunt similare calitativ cu reacţiile adverse, însă frecvent sunt mai
pronunţate; în special, este posibilă producerea următoarelor reacţii adverse:
Greaţă, vărsături, diaree, ulceraţii şi hemoragii gastrointestinale, depresia măduvei osoase (inclusiv
trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză).
Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi măsuri de susţinere (vezi pct.
4.4).
Nu există antidot specific.
Pacienţii care au fost expuşi unei supradoze de fluorouracil trebuie monitorizaţi hematologic timp de
cel puţin patru săptămâni. În caz de apariţie a anormalităţilor, trebuie instituită terapia
corespunzătoare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice
Codul ATC: L01BC02.
Fluorouracilul este un analog al uracilului, o componentă a acidului ribonucleic. Se consideră că
medicamentul funcţionează ca un antimetabolit. După conversia intracelulară în dezoxinucleotida
activă, interferează cu sinteza ADN-ului prin blocarea conversiei acidului dezoxiuridilic în acid
timidilic de către enzima celulară timidilat sintetază. De asemenea, fluorouracilul poate interfera cu
sinteza ARN-ului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, fluorouracilul este distribuit în apa din organism şi dispare din sânge
în decurs de 3 ore. Este absorbit preferenţial de ţesuturile şi tumorile cu diviziune activă după
10
conversia în nucleotida corespunzătoare. Fluorouracilul pătrunde uşor în lichidul cefalorahidian şi în
ţesutul cerebral.
După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 16
minute şi este dependent de doză. În urma administrării intravenoase a unei doze unice de fluorouracil,
aproximativ 15% din doză se excretă în urină fără modificări în decurs de 6 ore; peste 90% din
această proporţie se excretă în prima oră. Restul este metabolizat preponderent în ficat la metaboliţii
inactivi, prin mecanismele uzuale ale organismului de metabolizare a uracilului. Insuficiența hepatică
poate determina metabolizarea mai lentă a fluorouracilului şi poate necesita ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au fost incluse, deoarece profilul de toxicitate al fluorouracilului a fost stabilit
după o îndelungată utilizare clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Fluorouracil este incompatibil cu acid folinic, carboplatină, cisplatină, citarabină, diazepam,
doxorubicină, droperidol, filgrastim, azotat de galiu, metotrexat, metoclopramidă, morfină,
ondansetron, nutriţie parenterală, vinorelbină, alte antracicline.
Soluţiile formulate sunt alcaline şi se recomandă evitarea amestecului cu medicamente sau preparate
acide.
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flaconului nedeschis:
2 ani.
Perioada de valabilitate a flaconului după deschidere:
A se utiliza imediat după deschidere
Perioada de valabilitate după diluare
În uz: stabilitatea fizico-chimică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C cu soluţie de
glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile la concentraţia de 0,98
mg/ml de fluorouracil.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul şi condiţiile de depozitare a preparatului diluat înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se refrigera sau congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
11
Pentru condiţiile de depozitare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
Dacă se formează un precipitat în urma expunerii la temperaturi scăzute, rediluaţi prin încălzire la
60°C şi agitarea puternică a recipientului. Lăsaţi să se răcească la temperatura corpului înainte de
utilizare.
Medicamentul trebuie eliminat dacă soluţia este de culoare brună sau galben închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 5 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I de
5 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 10 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 10 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 20 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 20 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 50 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 50 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 100 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 100 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Mărimile de ambalaj:
Cutie cu 1 flacon a 5 ml
Cutie cu 1 flacon a 10 ml
Cutie cu 1 flacon a 20 ml
Cutie cu 1 flacon a 50 ml
Cutie cu 1 flacon a 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminare
Fluorouracil soluţie injectabilă are un pH de 8,9 iar medicamentul prezintă stabilitate maximă la valori
ale pH-ului cuprinse între 8,6 şi 9,4.
Fluorouracilul este iritant; trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele.
Recomandări pentru manipularea medicamentelor citotoxice
Fluorouracil trebuie administrat numai de către sau sub supravegherea unui medic calificat, cu
experienţă în utilizarea chimioterapiei în tratamentul cancerului.
Administrare
Pentru instrucţiuni de administrare, vezi pct. 4.2.
Preparare (recomandări):
Contaminare
În cazul contactului cu pielea sau ochii, zona afectată trebui spălată din abundenţă cu apă sau soluţie
salină normală. Un unguent cu hidrocortizon 1% se poate utiliza pentru tratarea senzaţiei trecătoare de
usturime a pielii. Trebuie solicitat consult medical dacă sunt afectaţi ochii sau dacă preparatul este
inhalat sau ingerat.
12
În caz de vărsare accidentală, manipulantul trebuie să se echipeze cu mănuşă, mască facială, protecţie
oculară, şorţ şi mop de unică folosinţă şi să şteargă substanţa vărsată cu un material absorbant păstrat
la îndemână în acest scop. Apoi zona trebuie curăţată şi toate materialele contaminate trebuie puse în
saci pentru deşeuri citotoxice, care vor fi sigilaţi în vederea incinerării.
Primul ajutor
Contact cu ochii: lavaj imediat cu apă şi solicitaţi consult medical.
Contact cu pielea: spălaţi bine cu apă şi săpun şi îndepărtaţi îmbrăcămintea contaminată.
Inhalare, ingestie: solicitaţi consult medical.
Eliminare
Seringile, recipientele, materialele absorbante, soluţia şi orice alte materiale contaminate trebuie puse
într-un sac de plastic gros sau alt recipient impermeabil, etichetate drept deşeuri citotoxice şi incinerate
la minimum 700°C.
Inactivarea chimică se poate realiza cu soluţie de hipoclorit de sodiu 5% timp de 24 de ore.
a) Medicamentele chimioterapeutice trebuie preparate pentru administrare numai de către profesionişti
instruiţi pentru utilizarea sigură a preparatului.
b) Operaţiunile cum sunt reconstituirea pulberii şi transferul în seringi trebuie realizate exclusiv în
zona special desemnată.
c) Personalul care realizează aceste proceduri trebuie să fie echipat corespunzător cu îmbrăcăminte
specială, două perechi de mănuşi dintre care una din latex şi una din PVC (mănuşile din latex fiind
purtate sub cele din PVC), ca precauţie împotriva diferenţelor de permeabilitate la diversele
antineoplazice, şi protecţie oculară. Trebuie să se utilizeze întotdeauna seringi şi dispozitive Luerlock,
atât în pregătirea cât şi în administrarea medicamentelor citotoxice.
(d) Femeilor gravide care fac parte din personalul sanitar li se recomandă să nu manipuleze agenţi
chimioterapeutici.
(e) Consultaţi ghidurile locale înainte de a începe.
Instrucţiuni de utilizare
Diluanţi
Stabilitatea fizico-chimică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C cu soluţie de glucoză 5%
sau clorură de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile la concentraţia de 0,98 mg/ml de
fluorouracil.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul şi condiţiile de depozitare a preparatului diluat înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.
Medicamentul trebuie eliminat dacă soluţia este de culoare brună sau galben închis.
Restul de soluţie trebuie eliminat după utilizare; a nu se utiliza preparate multidoză.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5783/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluorouracil Accord 50 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluţie conţine fluorouracil 50 mg (sub formă de sare sodică formată in situ).
Fiecare flacon a 5 ml conţine fluorouracil 250 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine fluorouracil 500 mg.
Fiecare flacon a 20 ml conţine fluorouracil 1000 mg.
Fiecare flacon a 50 ml conţine fluorouracil 2500 mg.
Fiecare flacon a 100 ml conţine fluorouracil 5000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu 8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, cu pH cuprins între 8,6 şi 9,4.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluorouracilul este indicat în tratamentul următoarelor tumori maligne şi contexte patologice:
- în tratamentul cancerului colorectal metastatic
- ca tratament adjuvant în cancerul rectal şi de colon
- în tratamentul cancerului gastric avansat,
- în tratamentul cancerului pancreatic avansat,
- în tratamentul cancerului esofagian avansat,
- în tratamentul cancerului mamar avansat sau metastatic,
- ca tratament adjuvant la pacienţii cu cancer mamar primar invaziv operabil,
- în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase avansat local, inoperabil, al capului şi
gâtului, la pacienţii netrataţi anterior
- în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase recurent local sau metastatic al capului şi
gâtului
2
4.2 Doze şi mod de administrare
5-Fluorouracil trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă vastă
în tratamentul cu citotoxice.
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi frecvent şi cu atenţie pe durata tratamentului. Riscurile şi
beneficiile pentru fiecare pacient în parte trebuie evaluate cu atenţie înainte de fiecare tratament.
5-Fluorouracil poate fi administrat prin injecţie intravenoasă, în bolus, prin perfuzie sau perfuzie
continuă timp de cel mult câteva zile.
„Acestea sunt recomandări cu caracter general. Vă rugăm să consultaţi un ghid local sau internaţional
pentru o recomandare mai actuală.”
Administrare intravenoasă:
Doza de 5-fluorouracil şi programarea tratamentului depind de schema de tratament aleasă, de
indicaţie, de starea generală şi tratamentele anterioare ale pacientului. Schemele de tratament prezintă
variaţii în ce priveşte asocierea 5-fluorouracilului cu alte medicamente citotoxice sau doza de acid
folinic utilizată concomitent.
Numărul de cicluri utilizate trebuie să fie stabilit de medicul curant în funcţie de protocoalele şi
ghidurile de tratament locale, ţinând cont de succesul tratamentului şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Tratamentul iniţial trebuie administrat în spital.
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii aflaţi în oricare din următoarele situaţii:
1. Caşexie
2. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 30 de zile
3. Funcţie redusă a măduvei osoase
4. Afectarea funcţiei hepatice sau renale
Adulţii şi pacienţii vârstnici cărora li se administrează 5-fluorouracil trebuie să fie monitorizaţi înainte
de fiecare doză, pentru toxicitate hematologică (numărul de trombocite, leucocite şi granulocite),
gastrointestinală (stomatită, diaree, hemoragie a tractului gastrointestinal), şi neurologică, şi, dacă este
necesar, doza de 5-fluorouracil poate fi redusă sau întreruptă.
Necesitatea de a ajusta dozele sau de a întrerupe administrarea medicamentului depinde de producerea
efectelor adverse. Cazurile de toxicitate hematologică, de exemplu scăderea numărului de leucocite (≤
3500/mm3) şi/sau a numărului de trombocite (≤ 100000/mm3) pot necesita întreruperea tratamentului.
Reluarea tratamentului trebuie decisă de medicul curant în funcţie de situaţia clinică.
Cancer colorectal:
5-Fluorouracilul este utilizat în tratamentul cancerelor rectale şi de colon în cadrul mai multor scheme
de tratament. De preferinţă, 5-fluorouracilul este utilizat în asociere cu acidul folinic. De asemenea,
schemele de tratament utilizate frecvent asociază 5-fluorouracil şi acid folinic cu alţi agenţi
chimioterapeutici, cum sunt irinotecan (FOLFIRI şi FLIRI), oxaliplatină (FOLFOX) sau irinotecan şi
oxaliplatină (FOLFIRINOX).
Intervalul de dozare utilizat în mod obişnuit pentru 5-fluorouracil variază între 200 şi 600mg/m
2
suprafaţă corporală. De asemenea, doza variază în funcţie de administrarea în bolus intravenos sau
prin perfuzie intravenoasă continuă.
3
De asemenea, programarea dozelor diferă în funcţie de schema chimioterapeutică, iar doza de 5-
fluorouracil poate fi repetată săptămânal, o dată la două săptămâni sau lunar.
Numărul de cicluri variază în funcţie de schemele terapeutice utilizate şi, de asemenea, depinde de
decizia clinică bazată pe succesul şi tolerabilitatea tratamentului.
Cancer mamar:
5-Fluorouracilul este utilizat frecvent în schemele chimioterapeutice în asociere cu ciclofosfamidă şi
metotrexat (CMF), sau epirubicină, ciclofosfamidă (FEC) sau metotrexat şi leucovorină (MFL).
Intervalul de dozare obişnuit este de 500- 600 mg/m
2 suprafaţă corporală, doza fiind administrată în
bolus intravenos şi repetată odată la 3-4 săptămâni, în funcţie de necesităţi. Ca tratament adjuvant al
cancerului mamar primar invaziv, durata tratamentului continuă de obicei timp de 6 cicluri.
Cancer gastric şi la nivelul joncțiunii gastroesofagiene:
În prezent se recomandă chimioterapia perioperativă cu schema ECF (epirubicină, cisplatină, 5-
fluorouracil). Doza de 5-fluorouracil recomandată este de 200 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi,
administrată prin perfuzie intravenoasă continuă timp de 3 săptămâni. Se recomandă 6 cicluri, însă
acest aspect depinde de succesul tratamentului şi tolerabilitatea medicamentului în cazul fiecărui
pacient.
Cancer esofagian:
5-Fluorouracilul este utilizat de obicei în asociere cu cisplatină, sau cu cisplatină şi epirubicină, sau cu
epirubicină şi oxaliplatină. Doza variază între 200- 1000 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată
prin perfuzie intravenoasă continuă timp de câteva zile şi repetată ciclic în funcţie de schema de
tratament.
În cazul cancerelor care implică partea inferioară a esofagului, se recomandă de obicei chimioterapia
perioperativă cu schema ECF (epirubicină, cisplatină, 5-fluorouracil). Doza recomandată de 5-
fluorouracil este de 200 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată prin perfuzie intravenoasă
continuă timp de 3 săptămâni şi repetată ciclic.
Referitor la administrarea de 5-fluorouracil/cisplatină în asociere cu radioterapie, vă rugăm să
consultaţi literatura de specialitate.
Cancer pancreatic:
De preferinţă, 5-fluorouracilul este utilizat în asociere cu acid folinic sau gemcitabină. Doza variază
între 200-500 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată în bolus intravenos sau prin perfuzie
intravenoasă, în funcţie de schema de tratament, şi repetată ciclic.
Cancerul capului şi al gâtului:
De preferinţă, 5-fluorouracilul este utilizat în asociere cu cisplatină sau carboplatină. Doza variază
între 600-1200 mg/m
2 suprafaţă corporală pe zi, administrată prin perfuzie intravenoasă continuă timp
de câteva zile şi repetată ciclic în funcţie de schema de tratament.
Referitor la administrarea de 5-fluorouracil/cisplatină sau carboplatină în asociere cu radioterapie, vă
rugăm să consultaţi literatura de specialitate.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficiență renală sau hepatică
Se recomandă precauţie şi este posibil să fie necesară reducerea dozei la pacienţii cu insuficiență
renală sau hepatică.
Copii şi adolescenţi
Fluorouracilul nu este recomandat pentru utilizarea la copii, din cauza datelor insuficiente cu privire la
siguranţă şi eficacitate.
4
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fluorouracil sau la oricare dintre excipienţi.
Fluorouracil este contraindicat în următoarele situaţii
Infecţii grave (de exemplu, herpes zoster, varicelă).
Pacienţi în stare gravă de debilitate mintală.
Supresia măduvei osoase în urma radioterapiei sau a tratamentului cu alte medicamente
antineoplazice.
Managementul bolii non-maligne.
Insuficienţă hepatică severă
5-Fluorouracil (5-FU) nu trebuie administrat în asociere cu brivudină, sorivudină şi analogi.
Brivudina, sorivudina şi analogii sunt inhibitori potenţi ai enzimei dihidropirimidin dehidrogenază
(DPD), care metabolizează 5-FU (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Fluorouracil (5-FU) nu trebuie administrat pacienților homozigoți pentru dihidropirimidin
dehidrogenază (DPD).
Fluorouracilul este strict contraindicat la femeile gravide sau care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca fluorouracilul să fie administrat numai de către sau sub supravegherea unui medic
calificat, care cunoaşte utilizarea antimetaboliţilor potenţi şi dispune de dotările necesare pentru
monitorizarea regulată a efectelor clinice, biochimice şi hematologice pe durata administrării şi
ulterior acesteia.
Toţi pacienţii trebuie spitalizaţi pentru tratamentul iniţial.
Tratamentul adecvat cu fluorouracil este urmat de obicei de leucopenie, cel mai scăzut număr de
leucocite fiind observat de obicei între a 7-a şi a 14-a zi a primului ciclu, însă cu întârzieri ocazionale
de până la 20 de zile. De obicei, numărul de leucocite revine la normal până în ziua 30. Se recomandă
monitorizarea zilnică a numărului de trombocite şi de leucocite, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă
numărul de trombocite scade sub 100,000 pe mm
3 sau numărul de leucocite scade sub 3,500 pe mm3.
Dacă numărul total este sub 2000 pe mm3, şi în special dacă se produce granulocitopenia, se
recomandă ca pacientul să fie izolat în spital, ca măsură de protecţie, şi tratat cu măsurile
corespunzătoare pentru prevenţia infecţiei sistemice.
De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de ulceraţie bucală sau dacă există dovezi
ale efectelor adverse gastrointestinale cum sunt stomatita, diareea, hemoragia tractului gastrointestinal
sau hemoragie în orice alt loc. Raportul dintre doza eficace şi doza toxică este mic, şi este improbabilă
producerea unui răspuns terapeutic fără un anumit grad de toxicitate. Prin urmare, se recomandă
atenţie în selectarea pacienţilor şi ajustarea dozelor. Tratamentul trebuie întrerupt în caz de toxicitate
severă.
Fluorouracilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu funcţie renală sau hepatică redusă sau cu
icter. Cazuri izolate de angină pectorală, anormalităţi ale electrocardiogramei şi, rar, infarct miocardic
au fost raportate în urma administrării de fluorouracil. Prin urmare, se recomandă atenţie în tratarea
pacienţilor care prezintă durere toracică pe durata ciclurilor de tratament şi a pacienţilor cu
antecedente de boală cardiacă.
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) joacă un rol important în metabolizarea fluorouracilului. Au
existat raportări ale toxicităţii crescute a fluorouracilului la pacienţii cu activitate redusă/deficienţă de
5
DPD. Dacă este cazul, se recomandă determinarea activităţii enzimatice a DPD înainte de tratamentul
cu 5-fluoropirimidine.
Analogii nucleozidici, de exemplu brivudina şi sorivudina, care afectează activitatea DPD, pot cauza
concentraţii plasmatice crescute şi toxicitate crescută a fluoropirimidinelor (vezi pct. 4.5). Prin urmare,
trebuie menţinut un interval de cel puţin 4 săptămâni între administrarea de fluorouracil şi brivudină,
sorivudină sau analogi. În cazul administrării accidentale de analogi nucleozidici la pacienţii trataţi cu
fluorouracil, trebuie luate măsuri eficace de reducere a toxicităţii fluorouracilului. Se recomandă
spitalizarea imediată. Trebuie instituite orice măsuri de prevenţie a infecţiilor sistemice şi
deshidratării.
Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată la pacienţii trataţi cu 5-fluorouracil, din cauza
potenţialului de infecţii grave sau letale. Trebuie evitat contactul cu persoane care au fost vaccinate
recent cu vaccin antipoliomielitic.
Nu se recomandă expunerea prelungită la soare, din cauza riscului de fotosensibilitate.
A se utiliza cu precauţie la pacienţii cărora li se efectuează doze mari de radiaţii în regiunea pelvină.
Asocierea 5-fluorouracilului cu acidul folinic
Profilul de toxicitate al 5-fluorouracilului poate fi potenţat sau modificat de acidul folinic. Cele mai
frecvente manifestări sunt leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea care poate avea efectul de
limitare a dozei. Atunci când 5-fluorouracilul şi acidul folinic sunt utilizate în asociere, doza de
fluorouracil trebuie redusă mai mult în caz de toxicitate decât atunci când fluorouracilul este utilizat în
monoterapie. Toxicităţile observate la pacienţii trataţi cu combinaţia de medicamente sunt similare
calitativ cu cele observate la pacienţii trataţi cu 5-fluorouracil în monoterapie.
Toxicităţile gastrointestinale sunt observate mai frecvent şi pot fi mai severe, putând chiar să pună în
pericol viaţa (în special stomatită şi diaree). În cazuri severe, tratamentul cu 5-fluorouracil şi acid
folinic trebuie întrerupt, şi trebuie iniţiată terapia intravenoasă. Pacienţii trebuie instruiţi să se
adreseze imediat medicului curant dacă apare stomatita (ulcere de gravitate uşoară până la moderată)
şi/sau diareea (scaune apoase sau mișcări intestinale caracteristice diareii) de două ori pe zi.
Este necesară atenţie deosebită în tratamentul pacienţilor vârstnici sau debili, deoarece aceste categorii
de pacienţi sunt expuse unui risc crescut de toxicitate severă.
Femeile cu potenţial fertil şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie pe durata
tratamentului şi până la 6 luni după tratament.
Pacienţii trataţi cu fenitoină concomitent cu fluorouracil trebuie testaţi cu regularitate, din cauza
posibilităţii de creştere a concentraţiei plasmatice a fenitoinei.
Sodiu:
Fluorouracil soluţie injectabilă conţine 7,78 mmol (178,2 mg) sodiu pe doza zilnică maximă (600
mg/m
2). Acest aspect trebuie luat în considerare de pacienţii care urmează un regim alimentar
hiposodat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-a raportat despre diverse medicamente că modulează biochimic eficacitatea antitumorală sau
toxicitatea fluorouracilului. Printre cele mai frecvente se numără metotrexat, metronidazol,
leucovorină, interferon alfa şi alopurinol.
Atât eficacitatea, cât şi toxicitatea 5-fluorouracilului pot fi crescute atunci când 5-fluorouracilul este
utilizat în asociere cu acidul folinic. Este posibil ca efectele secundare să fie mai pronunţate şi poate
apărea diareea severă. Au fost observate cazuri de diaree care pune în pericol viaţa atunci când 600
6
mg/m² de fluorouracil (cu administrare intravenoasă în bolus o dată pe săptămână) au fost administrate
în asociere cu acid folinic.
În asociere cu alte substanţe mielosupresive, este necesară ajustarea dozelor. Radioterapia
concomitentă sau anterioară poate impune reducerea dozelor. Este posibil ca toxicitatea antraciclinelor
să fie crescută.
Trebuie evitată asocierea fluorouracilului cu clozapina, din cauza riscului crescut de agranulocitoză.
A fost raportată incidenţa crescută a infarctului cerebral la pacienţii cu cancer orofaringian trataţi cu 5-
fluorouracil şi cisplatină.
Au fost raportate valori crescute ale timpului de protrombină şi ale raportului internaţional normalizat
la câţiva pacienţi stabilizaţi cu terapie cu warfarină în urma instituirii schemei de tratament cu
fluorouracil.
Enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) joacă un rol important în metabolizarea
fluorouracilului. Analogii nucleozidici, de exemplu brivudina şi sorivudina, pot determina o creştere a
concentraţiei plasmatice a 5-FU sau a altor fluoropirimidine, însoţită de reacţii toxicologice. Prin
urmare, se impune un interval de cel puţin 4 săptămâni între administrarea fluorouracilului şi
administrarea de brivudină, sorivudină şi analogi.
Dacă este cazul, determinarea activităţii enzimei DPD este indicată înainte de tratamentul cu 5-
fluoropirimidine.
Cimetidina, metronidazolul şi interferonul pot creşte concentraţia plasmatică a 5-fluorouracilului,
crescând prin urmare toxicitatea 5-fluorouracilului.
La pacienţii cărora li se administrează concomitent fenitoină şi 5-fluorouracil, s-a raportat o creştere a
concentraţiei plasmatice a fenitoinei care a determinat simptome de toxicitate a fenitoinei.
Fluorouracilul potenţează acţiunea altor citostatice şi a radioterapiei (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă, metotrexat şi 5-fluorouracil, adăugarea diureticelor tiazidice a
determinat o scădere mai pronunţată a numărului de granulocite în comparaţie cu valorile pacienţilor
cărora nu li s-au administrat tiazide.
Hepatotoxicitatea (creşterea fosfatazelor alcaline, a transaminazelor sau a bilirubinei) a fost observată
frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat 5-fluorouracil în asociere cu levamisol.
La pacienţii cu cancer mamar, s-a raportat că asocierea terapeutică a ciclofosfamidei, metotrexatului,
5-fluorouracilului şi tamoxifenului creşte riscul de evenimente tromboembolice.
Mucozita gravă, posibil de natură să pună în pericol viaţa, poate apărea în urma administrării
concomitente de vinorelbină şi 5-fluorouracil/acid folinic.
Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor imunocompromişi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile însărcinate; cu toate acestea, au fost raportate
defecte fetale şi avorturi spontane.
Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande să evite sarcina şi să utilizeze o metodă de
contracepţie eficientă pe durata tratamentului cu fluorouracil şi până la 6 luni după încheierea acestuia
(vezi pct. 4.4). Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă pe
7
durata tratamentului, pacientei trebuie să i se ofere informaţii complete despre potenţialul risc asupra
fătului, şi se recomandă consiliere genetică.
Fertilitatea:
Bărbaţilor trataţi cu fluorouracil se recomandă să nu conceapă copii pe durata tratamentului şi până la
6 luni după încetarea acestuia (vezi pct. 4.4). Consilierea cu privire la conservarea spermei trebuie
solicitată înainte de tratament, din cauza posibilităţii de producere a infertilităţii ireversibile provocate
de terapia cu fluorouracil.
Alăptarea:
Deoarece nu se ştie dacă fluorouracilul se excretă în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă dacă
mama urmează tratament cu fluorouracil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi utilaje.
Fluorouracilul poate induce reacţii adverse cum sunt greaţa şi vărsăturile. De asemenea, poate produce
efecte asupra sistemului nervos şi modificări vizuale care pot interfera cu conducerea vehiculelor sau
utilizarea maşinilor grele.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele sunt definite conform următoarei convenţii:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
Foarte rare (< 1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente
Mielosupresie (instalare: 7-10 zile, cea mai mică valoare: 9-14 zile, recuperare: 21-28 zile),
neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie şi pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Foarte frecvente
Bronhospasm, imunosupresie cu risc crescut de infecţie.
Rare
Reacţii alergice generalizate, anafilaxis, şoc anafilactic
Tulburări endocrine:
Rare:
Creşterea valorilor T4 (tiroxina totală), creşterea valorilor T3 (triiodotironina totală).
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente
Hiperuricemie.
Tulburări psihice:
Rare:
Confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos:
8
Mai puţin frecvente
Nistagmus, cefalee, ameţeală, simptome ale bolii Parkinson, semne piramidale, euforie, somnolenţă
Foarte rare
Simptome de leucoencefalopatie, inclusiv ataxie, sindrom cerebelos acut, dizartrie, confuzie,
dezorientare, miastenie, afazie, convulsii sau comă la pacienţii cărora li se administrează doze mari de
5-fluorouracil şi la pacienţii cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază, insuficienţă renală.
Cu frecvenţă necunoscută: poate apărea neuropatia periferică.
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente
Hiperlacrimaţie, vedere înceţoşată, tulburări ale mişcărilor oculare, nevrită optică, diplopie, scăderea
acuităţii vizuale, fotofobie, conjunctivită, blefarită, ectropion, dacriostenoză
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente
Anormalităţi ischemice ale electrocardiogramei.
Frecvente
Durere toracică asemănătoare anginei pectorale.
Mai puţin frecvente
Aritmie, infarct miocardic, ischemie miocardică, miocardită, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie
dilatativă, şoc cardiac.
Foarte rare
Stop cardiac, moarte subită cardiacă
Reacţiile adverse cardiotoxice se produc cu preponderenţă în timpul primului ciclu de tratament sau în
decurs de câteva ore după acesta. Există un risc crescut de cardiotoxicitate la pacienţii cu antecedente
de boală coronariană sau cardiomiopatie.
Tulburări vasculare:
Rare
Ischemie cerebrală, intestinală şi periferică, sindrom Raynaud, tromboembolism,
tromboflebită/modificări venoase detectate prin metode imagistice
Mai puţin frecvente
Hipotensiune arterială
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente
Reacţiile adverse gastrointestinale sunt foarte frecvente şi cu potenţial letal. Mucozită (stomatită,
esofagită, faringită, proctită), anorexie, diaree apoasă, greaţă, vărsături.
Mai puţin frecvente
Deshidratare, sepsis, ulceraţii şi hemoragii gastrointestinale, descuamarea mucoaselor
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente
Distrugerea celulelor hepatice
Foarte rare
Necroză hepatică (cazuri de deces), scleroză biliară, colecistită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente
Alopecie.
Sindrom de eritrodizestezie palmo-plantară (sindromul mână-picior) a fost observat în cazul
perfuziilor continue prelungite şi în doze mari.
Sindromul debutează cu dizestezia palmelor şi tălpilor, care evoluează la durere şi sensibilitate. Apar
edeme şi eriteme simetrice ale mâinilor şi picioarelor.
Mai puţin frecvente
Dermatită, alterări ale pielii (de exemplu, xerodermie, eroziuni fisurate, eritem, erupţie pruritică
maculopapulară), exantem, urticarie, fotosensibilitate, hiperpigmentaţia pielii, hiperpigmentaţie
9
inegală sau depigmentare în apropierea venelor. Modificări ale unghiilor (de exemplu, pigmentaţie
difuză superficială în albastru, hiperpigmentaţie, distrofie ungulară, durerea şi îngroşarea patului
unghial, paronichie) şi onicoliză.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente
Tulburări de spermatogeneză şi ovulaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente
Vindecare întârziată a plăgilor, epistaxis, fatigabilitate, slăbiciune generalizată, oboseală, lipsă de
energie
Cu frecvenţă necunoscută
Febră
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele şi semnele de supradozaj sunt similare calitativ cu reacţiile adverse, însă frecvent sunt mai
pronunţate; în special, este posibilă producerea următoarelor reacţii adverse:
Greaţă, vărsături, diaree, ulceraţii şi hemoragii gastrointestinale, depresia măduvei osoase (inclusiv
trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză).
Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi măsuri de susţinere (vezi pct.
4.4).
Nu există antidot specific.
Pacienţii care au fost expuşi unei supradoze de fluorouracil trebuie monitorizaţi hematologic timp de
cel puţin patru săptămâni. În caz de apariţie a anormalităţilor, trebuie instituită terapia
corespunzătoare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice
Codul ATC: L01BC02.
Fluorouracilul este un analog al uracilului, o componentă a acidului ribonucleic. Se consideră că
medicamentul funcţionează ca un antimetabolit. După conversia intracelulară în dezoxinucleotida
activă, interferează cu sinteza ADN-ului prin blocarea conversiei acidului dezoxiuridilic în acid
timidilic de către enzima celulară timidilat sintetază. De asemenea, fluorouracilul poate interfera cu
sinteza ARN-ului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, fluorouracilul este distribuit în apa din organism şi dispare din sânge
în decurs de 3 ore. Este absorbit preferenţial de ţesuturile şi tumorile cu diviziune activă după
10
conversia în nucleotida corespunzătoare. Fluorouracilul pătrunde uşor în lichidul cefalorahidian şi în
ţesutul cerebral.
După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 16
minute şi este dependent de doză. În urma administrării intravenoase a unei doze unice de fluorouracil,
aproximativ 15% din doză se excretă în urină fără modificări în decurs de 6 ore; peste 90% din
această proporţie se excretă în prima oră. Restul este metabolizat preponderent în ficat la metaboliţii
inactivi, prin mecanismele uzuale ale organismului de metabolizare a uracilului. Insuficiența hepatică
poate determina metabolizarea mai lentă a fluorouracilului şi poate necesita ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au fost incluse, deoarece profilul de toxicitate al fluorouracilului a fost stabilit
după o îndelungată utilizare clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Fluorouracil este incompatibil cu acid folinic, carboplatină, cisplatină, citarabină, diazepam,
doxorubicină, droperidol, filgrastim, azotat de galiu, metotrexat, metoclopramidă, morfină,
ondansetron, nutriţie parenterală, vinorelbină, alte antracicline.
Soluţiile formulate sunt alcaline şi se recomandă evitarea amestecului cu medicamente sau preparate
acide.
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flaconului nedeschis:
2 ani.
Perioada de valabilitate a flaconului după deschidere:
A se utiliza imediat după deschidere
Perioada de valabilitate după diluare
În uz: stabilitatea fizico-chimică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C cu soluţie de
glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile la concentraţia de 0,98
mg/ml de fluorouracil.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul şi condiţiile de depozitare a preparatului diluat înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se refrigera sau congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
11
Pentru condiţiile de depozitare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
Dacă se formează un precipitat în urma expunerii la temperaturi scăzute, rediluaţi prin încălzire la
60°C şi agitarea puternică a recipientului. Lăsaţi să se răcească la temperatura corpului înainte de
utilizare.
Medicamentul trebuie eliminat dacă soluţia este de culoare brună sau galben închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 5 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I de
5 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 10 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 10 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 20 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 20 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 50 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 50 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Fluorouracil soluţie injectabilă 50 mg/ml, 100 ml este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I
de 100 ml cu dop de cauciuc de culoare gri și sigiliu de aluminiu flip off, conform Farmacopeei
Europene.
Mărimile de ambalaj:
Cutie cu 1 flacon a 5 ml
Cutie cu 1 flacon a 10 ml
Cutie cu 1 flacon a 20 ml
Cutie cu 1 flacon a 50 ml
Cutie cu 1 flacon a 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminare
Fluorouracil soluţie injectabilă are un pH de 8,9 iar medicamentul prezintă stabilitate maximă la valori
ale pH-ului cuprinse între 8,6 şi 9,4.
Fluorouracilul este iritant; trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele.
Recomandări pentru manipularea medicamentelor citotoxice
Fluorouracil trebuie administrat numai de către sau sub supravegherea unui medic calificat, cu
experienţă în utilizarea chimioterapiei în tratamentul cancerului.
Administrare
Pentru instrucţiuni de administrare, vezi pct. 4.2.
Preparare (recomandări):
Contaminare
În cazul contactului cu pielea sau ochii, zona afectată trebui spălată din abundenţă cu apă sau soluţie
salină normală. Un unguent cu hidrocortizon 1% se poate utiliza pentru tratarea senzaţiei trecătoare de
usturime a pielii. Trebuie solicitat consult medical dacă sunt afectaţi ochii sau dacă preparatul este
inhalat sau ingerat.
12
În caz de vărsare accidentală, manipulantul trebuie să se echipeze cu mănuşă, mască facială, protecţie
oculară, şorţ şi mop de unică folosinţă şi să şteargă substanţa vărsată cu un material absorbant păstrat
la îndemână în acest scop. Apoi zona trebuie curăţată şi toate materialele contaminate trebuie puse în
saci pentru deşeuri citotoxice, care vor fi sigilaţi în vederea incinerării.
Primul ajutor
Contact cu ochii: lavaj imediat cu apă şi solicitaţi consult medical.
Contact cu pielea: spălaţi bine cu apă şi săpun şi îndepărtaţi îmbrăcămintea contaminată.
Inhalare, ingestie: solicitaţi consult medical.
Eliminare
Seringile, recipientele, materialele absorbante, soluţia şi orice alte materiale contaminate trebuie puse
într-un sac de plastic gros sau alt recipient impermeabil, etichetate drept deşeuri citotoxice şi incinerate
la minimum 700°C.
Inactivarea chimică se poate realiza cu soluţie de hipoclorit de sodiu 5% timp de 24 de ore.
a) Medicamentele chimioterapeutice trebuie preparate pentru administrare numai de către profesionişti
instruiţi pentru utilizarea sigură a preparatului.
b) Operaţiunile cum sunt reconstituirea pulberii şi transferul în seringi trebuie realizate exclusiv în
zona special desemnată.
c) Personalul care realizează aceste proceduri trebuie să fie echipat corespunzător cu îmbrăcăminte
specială, două perechi de mănuşi dintre care una din latex şi una din PVC (mănuşile din latex fiind
purtate sub cele din PVC), ca precauţie împotriva diferenţelor de permeabilitate la diversele
antineoplazice, şi protecţie oculară. Trebuie să se utilizeze întotdeauna seringi şi dispozitive Luerlock,
atât în pregătirea cât şi în administrarea medicamentelor citotoxice.
(d) Femeilor gravide care fac parte din personalul sanitar li se recomandă să nu manipuleze agenţi
chimioterapeutici.
(e) Consultaţi ghidurile locale înainte de a începe.
Instrucţiuni de utilizare
Diluanţi
Stabilitatea fizico-chimică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C cu soluţie de glucoză 5%
sau clorură de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile la concentraţia de 0,98 mg/ml de
fluorouracil.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul şi condiţiile de depozitare a preparatului diluat înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.
Medicamentul trebuie eliminat dacă soluţia este de culoare brună sau galben închis.
Restul de soluţie trebuie eliminat după utilizare; a nu se utiliza preparate multidoză.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5783/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
