TELMISARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA SANDOZ 80 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/25 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Ficere comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclotiazidă 12,5 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/ 25 mg drajeuri
Ficere comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Conţine lactoză 306,8 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/ 25 mg drajeuri
Conţine lactoză 306,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Drajeuri biconvexe, ovale, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu “80” pe o faţă şi cu “12,5” pe
cealaltă faţă (15,4 mm x 8,0 mm).
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/ 25 mg drajeuri
Drajeuri biconvexe, ovale, de culoare galbenă, marcate cu “80” pe o faţă şi cu “25” pe cealaltă faţă
(15,4 mm x 8,0 mm).
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz combinație în doză fixă
(80mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz combinație în doză fixă
(80mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5
mg hidroclorotiazidă) sau la adulţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă
administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei
individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă
este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
• Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12.5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg.
• Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţi a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5
mg sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate
separat.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi
80 mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza zilnică administrată de
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată pe zi. Nu este
indicată administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz drajeuri se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără
alimente.
Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea sau manipularea medicamentului
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz trebuie păstrat în blisterul sigilat din cauza proprietăţilor
higroscopice ale drajeurilor. Drajeurile trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
• Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un
medicament derivat din sulfonamidă).
• Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
• Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
• Utilizarea concomitentă de Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz cu medicamente care conțin
aliskiren este contraindicată în cazul pacienților cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60
ml/min/1,73 m
2) (vezi punctele 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe
tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării
lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz pacienţilor cu colestază, afecţiuni
biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat
în principal pe cale biliară. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului
să fie redus.
În plus, Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-
electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
4
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte
administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa
referitoare la administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată, prin urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să
apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie
de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special
după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz.
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Există dovezi care arată că administrarea concomitentă de inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor
angiotensinei II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi diminuarea
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi punctele 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut
necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu
monitorizarea atentă şi frecventă a funcției renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și antagoniștii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu
o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente,
care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau,
rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).
Aldosteronism primar
Pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii suferind de
stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
5
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin
urmare, la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este
cazul poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat
latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte.
La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca
în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv
hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului
hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere musculară sau
crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale,
precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este
mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care
primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent
cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a
produsului Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
produsului Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere
clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa
cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu precauţie împreună cu
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz ar reduce sau ar preveni
hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită
tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
6
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă Lapp de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II
telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei negre,
decât la cei de aparţin altei rase, posibil din cauza prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la
acest grup populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul
utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea
lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea
pct. 4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă
oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea
suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la
săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce
la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai
scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în
considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru
apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu:
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De
asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz), s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere
de litiu şi Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei
plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.
7
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi):
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potasemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei
asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-
telmisartan, se recomandă monitorizarea potasemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor
de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea perioadică a potasemiei şi ECG în cazul administrării
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate
de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente
care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care
predispune la apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină,
sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice:
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Când se administrează concomitent telmisartan cu digoxină, s-a observat creșterea valorii mediane a
concentrației plasmatice maxime (49%) a digoxinei și a concentrației minime (20%). La iniţierea,
ajustarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, trebuie monitorizate nivelurile de digoxină în
scopul de menţinere a nivelului din intervalul terapeutic.
Alte medicamente antihipertensive:
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele clinice au arătat că blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin
administrarea concomitentă de inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială,
hiperkaliemie și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) comparativ cu
administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi punctele 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină):
8
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformin:
Metforminul trebuie administrat cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini- colestiramină şi colestipol:
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La
unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, combinaţia
trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare
periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei
renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat
creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor
observaţii este necunoscută.
Amine presoare (de ex. noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia
plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu:
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei din cauza excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergicele (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor
tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
9
Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele
lor mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau
antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a
riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această
clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie
trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul
administrării lor în timpul sarcinii.
În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei
II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al
lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă
renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie). (Vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al
doilea de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă
observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida
traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi
poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau
preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un
efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
10
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Telmisartan
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz
în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz şi sunt de
preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui
sugar nou-născut sau prematur.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari
poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz nu este
recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici
valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în
vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului
antihipertensiv cum este Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apare angioedeme grave (≥1/10000 şi
până la <1/1000).
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidă 80
mg/12,5 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în
monoterapie, în studii randomizate controlate, în care 1471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan
plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile
adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.
Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi
nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
11
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt
prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
telmisartan/hidroclorotiazidă, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component
administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infectări Rare Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos
sistemic1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hipokaliemie
Rare Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Rare Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Sincopă, parestezie
Rare Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare Rare Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Rare Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi
edem pulmonar)
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin frecvente Diaree, uscăciune a gurii, flatulenţă
Rare Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,
vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală / tulburări hepatice2
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală),
eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin frecvente Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Rare Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul
extremităţii
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Durere în piept
Rare Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric
Rare Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi
creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei
12
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
sanguine a enzimelor hepatice 1 Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2 Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii
adverse potenţiale şi în cazul telmisartan/hidroclorotiazidă, chiar dacă nu au fost observate în studiile
clinice cu acest medicament.
Telmisartan:
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi
cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Următoarele reacţii adverse
menționate mai jos a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare.
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de
tract urinar, inclusiv cistită
Rare Sepsis, inclusiv cu final letal3
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Anemie
Rare Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Rare Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Bradicardie
Tulburări ale sistemului
nervos Rare Somnolenţă
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse
Foarte rare Boală pulmonară interstiţială3
Tulburări gastro-
intestinale Rare Tulburări gastrice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Eczemă, erupţie cutanată provocată de
medicament, erupţie cutanată toxică
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Rare Artroză, durere la nivelul tendoanelor
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală
acută)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Astenie
13
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
Investigaţii diagnostice Rare Scăderea concentraţiei de hemoglobină 3 Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru
electrolitic (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în
monoterapie includ:
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacții adverse
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă
necunoscută Sialoadenită
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia
măduvei osoase, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine Cu frecvenţă
necunoscută Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Cu frecvenţă
necunoscută Anorexie, pierderea apetitului alimentar,
dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie,
hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice Cu frecvenţă
necunoscută Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului
nervos Cu frecvenţă
necunoscută Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare Cu frecvenţă
necunoscută Xantopsie, miopie acută, glaucom cu unghi
închis
Tulburări vasculare Cu frecvenţă
necunoscută Vasculită necrotizantă
Tulburări gastro-
intestinale Cu frecvenţă
necunoscută Pancreatită, tulburări gastrice
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă
necunoscută Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom asemănător lupusului, reacţii de
fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă
necunoscută Slăbiciune
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Cu frecvenţă
necunoscută Nefrită interstiţială, insuficienţă renală,
glicozurie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Cu frecvenţă
necunoscută Pirexie
Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale
14
necunoscută trigliceridelor
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
1Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste
reacţii adverse.
2Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare
sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
3Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în
asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
d. Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stablit gradul în care
este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.
Simptome:
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament:
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare
şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul
gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile
plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune
arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice
pentru refacerea volumului circulant.
15
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretic.
Cod ATC: C09DA07
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei
II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv
aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.
Telmisartan/hidroclorotiazidă administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale
tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1.
Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu
prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin
caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de
suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către
telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul
nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de
conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin
urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea
tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă
măsurabil până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv
persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei
următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi
prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei
următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi
concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg
telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea
diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este
comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa
cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,
hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii
arteriale, produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu
combinaţia 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă
modificări ale valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80
16
mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg
(TAS/TAD).
Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8
săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru
eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2
mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea
combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de
câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.
Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct
cele două tratamente antihipertensive.
Prevenirea cardiovasculară
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
a comparat efectele telmisartan, ramipril și asocierea dintre telmisartan și ramipril asupra
evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienți cu vârsta de 55 ani sau peste cu antecedente de boli
arteriale coronariene, accident vascular cerebral, AIT, boală arterială periferică sau diabet zaharat de
tip 2 asociat cu afectare de organ dovedită (retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro și
microalbuminurie) care este o populație cu risc pentru evenimente cardiovasculare.
Pacienții au fost aleși din 1-3 grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg
(n=8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg (n=8502) si apoi sunt urmăriți timp
de 4,5 ani.
Telmisartan a dovedit un efect similar cu ramipril în reducerea obiectivului primar compus pentru
deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal,
spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența obiectivului primar a fost similară pentru
grupurile care au utilizat telmisartan (16,7%) și ramipril (16,5%). Procentul de risc pentru telmisartan
comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 IC 0,93-1,10, p (non-inferioritate)= 0,0019 la o margine de
1,13). Decesul din orice cauză a fost de 11,6% la pacienții care au fost tratați cu telmisartan
comparativ cu 11,8% pacienții care au fost tratați cu ramipril.
S-a dovedit că telmisartan are aceeași eficiență ca ramipril în cazul obiectivului secundar specificat
anterior pentru deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal și accident vascular non-
letal [0,99 (97,5% IC 0,90 -1,08, p (non-inferioritate)=0,00004], obiectivul primar în studiul de
referință HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) care a investigat efectul ramipril
vs placebo.
În cazul pacienților cu intoleranță IEC au fost aleși din TRANSCEND cu criterii de includere ca în
ONTARGET la telmisartan 80 mg (n=2954) sau placebo (n=2972), ambele categorii au prezentat
monitorizare standard. Durata medie a timpului de monitorizare a fost de 4-8 luni. Nu s-a observat o
diferență semnificativă între obiectivul primar (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-
letal, accident vascular non-letal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) (15,7% la
telmisartan și 17,0% la grupul placebo cu un procent de risc de 0,92 (95% IC 0,81-1,05, p=0,22). Au
existat dovezi pentru beneficiile telmisartan comparativ cu placebo în cadrul obiectivului secundar
compus specificat anterior pentru deces de cauză cardio-vasculară, infarct miocardic non-letal,
accident vascular non-letal [0,87 (95% IC 0,76-1,00, p=0,048)]. Nu au existat dovezi cu privire la
beneficul asupra decesului de cauză cardio-vasculară (rata de hazard 1,03, 95% IC 0,85-1,24).
17
S-au observat mai puțin frecvent tuse și edem angioneurotic la pacienții aflați în tratament cu
telmisartan comparativ cu ramipril, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mult mai
frecvent cu telmisartan.
Asocierea telmisartan cu ramipril nu a adăugat beneficii suplimentare comparativ cu medicamentele în
monoterapie. Mortalitatea de cauze cardio-vasculare și de orice alte cauze a fost mai mare în cazul
asocierii. Suplimentar, a existat o incidență mai mare pentru hiperkalemie, insuficiență renală,
hipotensiune arterială și sincopă în cazul asocierii. Prin urmare utilizarea asociată dintre telmisartan și
ramipril nu se recomandă pentru acestă categorie de pacienți.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a
fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %
comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor
de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora
li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3.76)]. Această creştere
a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o
descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
Două studii extinse randomizate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D(The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) au examinat utilizarea combinată a unui IEC și a unui blocant de receptor de angiotensină
II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat cu pacienți cu antecedente de afectare cardio-vasculară sau
cerebro-vasculară sau diabet zaharat de tip 2 asociate cu afectare de organ. Pentru informații mai
detailate vedeți pct. Prevenirea cardio-vasculară.
VA NEPHRON-D este un studiu cu pacienți cu diabet tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
arătat beneficii semnificative asupra evoluției renale și/sau cardio-vasculare și a mortalității, în timp ce
s-a observat un risc crescut pentru hiperkalemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială
comparativ cu tratamentul în monoterapie. Pe baza proprietăților farmacodinamice aceste rezultate
sunt relevante pentru alți IEC și blocanți de receptori de angiotensină II.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
ALTITUDE (studiul cu aliskiren în diabetul zaharat tip 2 utilizând afectarea cardiovasculară și renală
ca punct de verificare) a fost un studiu desemnat pentru a testa beneficiile adăugării aliskiren la o
terapie standard cu inhibitor ECA sau blocant al receptorilor de angiotensină 2 la pacienții cu diabet
zaharat tip 2 și afectare renală cronică, afectare cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat mai devreme datorită riscului crescut pentru evenimente adverse. Decesul de
cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente la grupul care a utilizat
aliskiren comparativ cu grupul care a utilizat placebo și evenimentele adverse și evenimentele adverse
grave de interes (hiperkalemia, hipotensiunea arterială și disfuncția renală) au fost mai frecvent
raportate în grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel care a utilizat placebo.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la
nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea
diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei
plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi
bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul
18
tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină-angiotensinăaldosteron.
În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa
4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după
administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a
fost de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând
reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %,
pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore după de la
administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în
condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o
scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineară în
cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri disproporţionale ale concentraţiei
plasmatice (Cmax şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate,
telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, concentraţiile
maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei
renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie:
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi
de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ
500 l, indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din
punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost
identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat
14C, glucuronidul reprezintă 11 % din
radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea
telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare:
19
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C,
cea mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al
telmisartanului după administrare orală este >1.500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină.
Aproximativ 60 % din doza orală se elimină ca substanţă nemodificată într-un interval de 48 ore.
Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.
Sex:
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a
frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o
tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest
fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală:
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min,
media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Telmisartan nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La
pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică:
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu
cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare
celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie
observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost:
reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii
renale (creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice,
hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice
20
pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea
animalelor în grup. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste
modificări se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală
mai scăzută, şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă
relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă
au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele
experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a
dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg /12,5 mg drajeuri
Nucleu:
Hidroxid de sodiu
Meglumină
Povidonă K25
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Crospovidonă (tip A)
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Polietilen glicol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid citric monohidrat
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg /25 mg drajeuri
Nucleu:
Hidroxid de sodiu
Meglumină
Povidonă K25
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Crospovidonă (tip A)
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Film:
Copolimer macrogol alcool polivinilic
Acid citric monohidart
Oxid galben de fer (E172)
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste
30°C. A se păstra în blisterul original pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/Al conţinând 28 drajeuri
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe special la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu. Mureş,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5779/2013/01 – ambalaj cu 28 drajeuri
5780/2013/01 – ambalaj cu 28 drajeuri
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/25 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Ficere comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclotiazidă 12,5 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/ 25 mg drajeuri
Ficere comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Conţine lactoză 306,8 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/ 25 mg drajeuri
Conţine lactoză 306,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg drajeuri
Drajeuri biconvexe, ovale, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu “80” pe o faţă şi cu “12,5” pe
cealaltă faţă (15,4 mm x 8,0 mm).
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/ 25 mg drajeuri
Drajeuri biconvexe, ovale, de culoare galbenă, marcate cu “80” pe o faţă şi cu “25” pe cealaltă faţă
(15,4 mm x 8,0 mm).
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz combinație în doză fixă
(80mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz combinație în doză fixă
(80mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5
mg hidroclorotiazidă) sau la adulţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă
administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei
individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă
este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
• Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12.5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg.
• Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţi a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg/12,5
mg sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate
separat.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi
80 mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza zilnică administrată de
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată pe zi. Nu este
indicată administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz drajeuri se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără
alimente.
Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea sau manipularea medicamentului
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz trebuie păstrat în blisterul sigilat din cauza proprietăţilor
higroscopice ale drajeurilor. Drajeurile trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
• Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un
medicament derivat din sulfonamidă).
• Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
• Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
• Utilizarea concomitentă de Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz cu medicamente care conțin
aliskiren este contraindicată în cazul pacienților cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60
ml/min/1,73 m
2) (vezi punctele 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe
tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării
lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz pacienţilor cu colestază, afecţiuni
biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat
în principal pe cale biliară. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului
să fie redus.
În plus, Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-
electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
4
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte
administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa
referitoare la administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată, prin urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să
apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie
de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special
după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz.
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Există dovezi care arată că administrarea concomitentă de inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor
angiotensinei II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi diminuarea
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi punctele 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut
necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu
monitorizarea atentă şi frecventă a funcției renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și antagoniștii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu
o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente,
care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau,
rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).
Aldosteronism primar
Pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii suferind de
stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
5
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin
urmare, la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este
cazul poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat
latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte.
La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca
în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv
hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului
hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere musculară sau
crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale,
precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este
mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care
primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent
cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a
produsului Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
produsului Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere
clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa
cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu precauţie împreună cu
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz ar reduce sau ar preveni
hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită
tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
6
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă Lapp de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II
telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei negre,
decât la cei de aparţin altei rase, posibil din cauza prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la
acest grup populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul
utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea
lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea
pct. 4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă
oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea
suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la
săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce
la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai
scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în
considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru
apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu:
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De
asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz), s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere
de litiu şi Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei
plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.
7
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi):
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potasemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei
asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-
telmisartan, se recomandă monitorizarea potasemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor
de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea perioadică a potasemiei şi ECG în cazul administrării
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate
de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente
care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care
predispune la apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină,
sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice:
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Când se administrează concomitent telmisartan cu digoxină, s-a observat creșterea valorii mediane a
concentrației plasmatice maxime (49%) a digoxinei și a concentrației minime (20%). La iniţierea,
ajustarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, trebuie monitorizate nivelurile de digoxină în
scopul de menţinere a nivelului din intervalul terapeutic.
Alte medicamente antihipertensive:
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele clinice au arătat că blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin
administrarea concomitentă de inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială,
hiperkaliemie și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) comparativ cu
administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi punctele 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină):
8
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformin:
Metforminul trebuie administrat cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini- colestiramină şi colestipol:
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La
unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, combinaţia
trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare
periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei
renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat
creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor
observaţii este necunoscută.
Amine presoare (de ex. noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia
plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu:
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei din cauza excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergicele (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor
tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
9
Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele
lor mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau
antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a
riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această
clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie
trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul
administrării lor în timpul sarcinii.
În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei
II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al
lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă
renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie). (Vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al
doilea de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă
observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida
traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi
poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau
preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un
efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
10
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Telmisartan
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz
în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz şi sunt de
preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui
sugar nou-născut sau prematur.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari
poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz nu este
recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici
valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în
vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului
antihipertensiv cum este Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apare angioedeme grave (≥1/10000 şi
până la <1/1000).
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidă 80
mg/12,5 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în
monoterapie, în studii randomizate controlate, în care 1471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan
plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile
adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.
Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi
nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
11
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt
prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
telmisartan/hidroclorotiazidă, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component
administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infectări Rare Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos
sistemic1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hipokaliemie
Rare Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Rare Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Sincopă, parestezie
Rare Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare Rare Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Rare Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi
edem pulmonar)
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin frecvente Diaree, uscăciune a gurii, flatulenţă
Rare Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,
vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală / tulburări hepatice2
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală),
eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin frecvente Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Rare Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul
extremităţii
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Durere în piept
Rare Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric
Rare Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi
creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei
12
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
sanguine a enzimelor hepatice 1 Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2 Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii
adverse potenţiale şi în cazul telmisartan/hidroclorotiazidă, chiar dacă nu au fost observate în studiile
clinice cu acest medicament.
Telmisartan:
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi
cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Următoarele reacţii adverse
menționate mai jos a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare.
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de
tract urinar, inclusiv cistită
Rare Sepsis, inclusiv cu final letal3
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Anemie
Rare Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Rare Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Bradicardie
Tulburări ale sistemului
nervos Rare Somnolenţă
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse
Foarte rare Boală pulmonară interstiţială3
Tulburări gastro-
intestinale Rare Tulburări gastrice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Eczemă, erupţie cutanată provocată de
medicament, erupţie cutanată toxică
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Rare Artroză, durere la nivelul tendoanelor
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală
acută)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Astenie
13
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacţii adverse
Investigaţii diagnostice Rare Scăderea concentraţiei de hemoglobină 3 Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru
electrolitic (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în
monoterapie includ:
Aparate, Sisteme şi
Organe Frecvenţa Reacții adverse
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă
necunoscută Sialoadenită
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia
măduvei osoase, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine Cu frecvenţă
necunoscută Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Cu frecvenţă
necunoscută Anorexie, pierderea apetitului alimentar,
dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie,
hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice Cu frecvenţă
necunoscută Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului
nervos Cu frecvenţă
necunoscută Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare Cu frecvenţă
necunoscută Xantopsie, miopie acută, glaucom cu unghi
închis
Tulburări vasculare Cu frecvenţă
necunoscută Vasculită necrotizantă
Tulburări gastro-
intestinale Cu frecvenţă
necunoscută Pancreatită, tulburări gastrice
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă
necunoscută Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom asemănător lupusului, reacţii de
fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă
necunoscută Slăbiciune
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Cu frecvenţă
necunoscută Nefrită interstiţială, insuficienţă renală,
glicozurie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Cu frecvenţă
necunoscută Pirexie
Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale
14
necunoscută trigliceridelor
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
1Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste
reacţii adverse.
2Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare
sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
3Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în
asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
d. Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stablit gradul în care
este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.
Simptome:
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament:
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare
şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul
gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile
plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune
arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice
pentru refacerea volumului circulant.
15
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretic.
Cod ATC: C09DA07
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei
II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv
aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.
Telmisartan/hidroclorotiazidă administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale
tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1.
Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu
prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin
caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de
suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către
telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul
nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de
conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin
urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea
tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă
măsurabil până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv
persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei
următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi
prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei
următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi
concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg
telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea
diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este
comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa
cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,
hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii
arteriale, produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu
combinaţia 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă
modificări ale valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80
16
mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg
(TAS/TAD).
Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8
săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru
eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2
mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea
combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de
câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.
Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct
cele două tratamente antihipertensive.
Prevenirea cardiovasculară
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
a comparat efectele telmisartan, ramipril și asocierea dintre telmisartan și ramipril asupra
evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienți cu vârsta de 55 ani sau peste cu antecedente de boli
arteriale coronariene, accident vascular cerebral, AIT, boală arterială periferică sau diabet zaharat de
tip 2 asociat cu afectare de organ dovedită (retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro și
microalbuminurie) care este o populație cu risc pentru evenimente cardiovasculare.
Pacienții au fost aleși din 1-3 grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg
(n=8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg (n=8502) si apoi sunt urmăriți timp
de 4,5 ani.
Telmisartan a dovedit un efect similar cu ramipril în reducerea obiectivului primar compus pentru
deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal,
spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența obiectivului primar a fost similară pentru
grupurile care au utilizat telmisartan (16,7%) și ramipril (16,5%). Procentul de risc pentru telmisartan
comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 IC 0,93-1,10, p (non-inferioritate)= 0,0019 la o margine de
1,13). Decesul din orice cauză a fost de 11,6% la pacienții care au fost tratați cu telmisartan
comparativ cu 11,8% pacienții care au fost tratați cu ramipril.
S-a dovedit că telmisartan are aceeași eficiență ca ramipril în cazul obiectivului secundar specificat
anterior pentru deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal și accident vascular non-
letal [0,99 (97,5% IC 0,90 -1,08, p (non-inferioritate)=0,00004], obiectivul primar în studiul de
referință HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) care a investigat efectul ramipril
vs placebo.
În cazul pacienților cu intoleranță IEC au fost aleși din TRANSCEND cu criterii de includere ca în
ONTARGET la telmisartan 80 mg (n=2954) sau placebo (n=2972), ambele categorii au prezentat
monitorizare standard. Durata medie a timpului de monitorizare a fost de 4-8 luni. Nu s-a observat o
diferență semnificativă între obiectivul primar (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-
letal, accident vascular non-letal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) (15,7% la
telmisartan și 17,0% la grupul placebo cu un procent de risc de 0,92 (95% IC 0,81-1,05, p=0,22). Au
existat dovezi pentru beneficiile telmisartan comparativ cu placebo în cadrul obiectivului secundar
compus specificat anterior pentru deces de cauză cardio-vasculară, infarct miocardic non-letal,
accident vascular non-letal [0,87 (95% IC 0,76-1,00, p=0,048)]. Nu au existat dovezi cu privire la
beneficul asupra decesului de cauză cardio-vasculară (rata de hazard 1,03, 95% IC 0,85-1,24).
17
S-au observat mai puțin frecvent tuse și edem angioneurotic la pacienții aflați în tratament cu
telmisartan comparativ cu ramipril, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mult mai
frecvent cu telmisartan.
Asocierea telmisartan cu ramipril nu a adăugat beneficii suplimentare comparativ cu medicamentele în
monoterapie. Mortalitatea de cauze cardio-vasculare și de orice alte cauze a fost mai mare în cazul
asocierii. Suplimentar, a existat o incidență mai mare pentru hiperkalemie, insuficiență renală,
hipotensiune arterială și sincopă în cazul asocierii. Prin urmare utilizarea asociată dintre telmisartan și
ramipril nu se recomandă pentru acestă categorie de pacienți.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a
fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %
comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor
de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora
li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3.76)]. Această creştere
a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o
descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
Două studii extinse randomizate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D(The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) au examinat utilizarea combinată a unui IEC și a unui blocant de receptor de angiotensină
II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat cu pacienți cu antecedente de afectare cardio-vasculară sau
cerebro-vasculară sau diabet zaharat de tip 2 asociate cu afectare de organ. Pentru informații mai
detailate vedeți pct. Prevenirea cardio-vasculară.
VA NEPHRON-D este un studiu cu pacienți cu diabet tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
arătat beneficii semnificative asupra evoluției renale și/sau cardio-vasculare și a mortalității, în timp ce
s-a observat un risc crescut pentru hiperkalemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială
comparativ cu tratamentul în monoterapie. Pe baza proprietăților farmacodinamice aceste rezultate
sunt relevante pentru alți IEC și blocanți de receptori de angiotensină II.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
ALTITUDE (studiul cu aliskiren în diabetul zaharat tip 2 utilizând afectarea cardiovasculară și renală
ca punct de verificare) a fost un studiu desemnat pentru a testa beneficiile adăugării aliskiren la o
terapie standard cu inhibitor ECA sau blocant al receptorilor de angiotensină 2 la pacienții cu diabet
zaharat tip 2 și afectare renală cronică, afectare cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat mai devreme datorită riscului crescut pentru evenimente adverse. Decesul de
cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente la grupul care a utilizat
aliskiren comparativ cu grupul care a utilizat placebo și evenimentele adverse și evenimentele adverse
grave de interes (hiperkalemia, hipotensiunea arterială și disfuncția renală) au fost mai frecvent
raportate în grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel care a utilizat placebo.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la
nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea
diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei
plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi
bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul
18
tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină-angiotensinăaldosteron.
În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa
4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după
administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a
fost de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând
reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %,
pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore după de la
administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în
condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o
scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineară în
cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri disproporţionale ale concentraţiei
plasmatice (Cmax şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate,
telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz, concentraţiile
maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei
renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie:
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi
de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ
500 l, indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din
punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost
identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat
14C, glucuronidul reprezintă 11 % din
radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea
telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare:
19
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C,
cea mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al
telmisartanului după administrare orală este >1.500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină.
Aproximativ 60 % din doza orală se elimină ca substanţă nemodificată într-un interval de 48 ore.
Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.
Sex:
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a
frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o
tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest
fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală:
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min,
media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Telmisartan nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La
pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică:
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu
cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare
celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie
observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost:
reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii
renale (creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice,
hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice
20
pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea
animalelor în grup. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste
modificări se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală
mai scăzută, şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă
relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă
au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele
experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a
dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg /12,5 mg drajeuri
Nucleu:
Hidroxid de sodiu
Meglumină
Povidonă K25
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Crospovidonă (tip A)
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Polietilen glicol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid citric monohidrat
Telmisartan/hidroclorotiazidă Sandoz 80 mg /25 mg drajeuri
Nucleu:
Hidroxid de sodiu
Meglumină
Povidonă K25
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Crospovidonă (tip A)
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Film:
Copolimer macrogol alcool polivinilic
Acid citric monohidart
Oxid galben de fer (E172)
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste
30°C. A se păstra în blisterul original pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/Al conţinând 28 drajeuri
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe special la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu. Mureş,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5779/2013/01 – ambalaj cu 28 drajeuri
5780/2013/01 – ambalaj cu 28 drajeuri
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
